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DOCUMENTO DE CONSENSO
Recomendaciones diagnóstico-terapéuticas del grupo de trabajo de expertos de FACME ad-hoc sobre el manejo de la trombosis venosa cerebral relacionada con la vacunación frente a COVID-19
Diagnostic and treatment recommendations from the FACME ad-hoc expert working group on the management of cerebral venous sinus thrombosis associated with COVID-19 vaccination
Grupo de trabajo multidisciplinar de FACME sobre el manejo de la trombosis venosa cerebral relacionada con la vacunación frente a COVID-19 ◊,*
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Los beneficios demostrados en los ensayos cl&#237;nicos realizados hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;13</span></a> y los datos procedentes de la situaci&#243;n epidemiol&#243;gica actual invitan al optimismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 7 de marzo de 2021 se notificaron en Austria los 2 primeros casos de trombosis venosas con presentaci&#243;n cl&#237;nica at&#237;pica en pacientes que hab&#237;an recibido la vacuna de AstraZeneca &#40;Vaxzevria&#41;&#46; El 14 de marzo de 2021 se comunic&#243; el primer caso en Espa&#241;a&#46; Tras revisar la evidencia disponible en dicho momento&#44; el Comit&#233; para la Evaluaci&#243;n de Riesgos en Farmacovigilancia europeo concluy&#243; el 29 de marzo de 2021 que el n&#250;mero de eventos tromboemb&#243;licos reportados en personas expuestas a la vacunaci&#243;n era inferior al esperado en la poblaci&#243;n general&#44; si bien Vaxzevria podr&#237;a asociarse a casos de trombosis at&#237;picas&#44; como coagulaci&#243;n intravascular diseminada o trombosis de senos venosos cerebrales&#44; con un hecho distintivo&#58; su presentaci&#243;n junto a trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Una segunda evaluaci&#243;n del Comit&#233; para la Evaluaci&#243;n de Riesgos en Farmacovigilancia&#44; cuyas conclusiones fueron publicadas con fecha de 14 de abril&#44; concluy&#243; que dicha asociaci&#243;n causal parec&#237;a probada&#44; pero dada la escasa evidencia&#44; no se pudieron identificar factores de riesgo en los casos notificados ni hubo recomendaciones pr&#225;cticas de manejo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El beneficio poblacional de la vacunaci&#243;n est&#225; fuera de toda duda&#46; No obstante&#44; es de vital importancia que los profesionales sanitarios est&#233;n preparados para la detecci&#243;n y el manejo adecuados de efectos adversos poco frecuentes pero graves como es la trombosis venosa cerebral con trombocitopenia&#46; El objetivo del presente documento es aportar recomendaciones pr&#225;cticas sobre el diagn&#243;stico y manejo de pacientes con trombosis venosa cerebral con trombocitopenia tras la vacunaci&#243;n con vacunas recombinantes de adenovirus &#40;Vaxzevria&#44; de AstraZeneca&#44; y Janssen&#41;&#44; pese a que la asociaci&#243;n parece por el momento superior con la primera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Dado lo cambiante de la situaci&#243;n y la aparici&#243;n constante de nueva informaci&#243;n&#44; es importante consultar los <span class="elsevierStyleItalic">documentos de recomendaciones pr&#225;cticas</span>&#44; cuya actualizaci&#243;n ser&#225; m&#225;s regular que el presente documento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Desarrollo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Definici&#243;n de caso sospechoso</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del patr&#243;n homog&#233;neo de presentaci&#243;n en las 3 primeras semanas tras la vacunaci&#243;n&#44; las caracter&#237;sticas que han motivado la consideraci&#243;n de estos fen&#243;menos como relacionados con la vacunaci&#243;n son&#58; 1&#41; una frecuencia observada 4&#44;94 &#40;intervalo de confianza al 95&#37; 2&#44;63-8&#44;45&#41; veces superior a la frecuencia esperada para dicha poblaci&#243;n y periodo de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#59; 2&#41; la gravedad superior a los casos no relacionados con la vacunaci&#243;n&#44; alcanzando hasta un 36&#44;4&#37; de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19&#44;20</span></a>&#59; 3&#41; la asociaci&#243;n con trombocitopenia en un porcentaje significativo de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;17&#44;19</span></a>&#59; 4&#41; la plausibilidad biol&#243;gica al considerarse un fen&#243;meno de origen inmunol&#243;gico y la existencia de mecanismos fisiopatog&#233;nicos que pueden explicar parte del fen&#243;meno&#44; y 5&#41; la ausencia de hip&#243;tesis alternativas que puedan justificar la aparici&#243;n de los cuadros&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Hip&#243;tesis fisiopatog&#233;nica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n con trombocitopenia y la gravedad de los eventos guarda cierta similitud con el s&#237;ndrome de trombocitopenia inducida por heparina &#40;HIT por sus siglas en ingl&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#44; con la salvedad de que los pacientes no hab&#237;an sido expuestos a esta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Se desconoce qu&#233; factor ser&#237;a el desencadenante de este cuadro en los pacientes que han recibido la vacuna&#46; Se ha descrito trombocitopenia tras la administraci&#243;n de vacunas vectorizadas por adenovirus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a> y autoinmunidad en primates y roedores tras la administraci&#243;n de vacunas basadas en adenovirus&#44; si bien tras administraci&#243;n intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;25&#8211;27</span></a>&#46; Se ha descrito la presencia de anticuerpos frente al factor plaquetario 4 &#40;anti-PF4&#41; en personas con eventos tromb&#243;ticos tras la vacunaci&#243;n con Vaxzevria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Trombosis asociada a trombocitopenia</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han empleado diversos t&#233;rminos&#44; como&#58; trombocitopenia inmune protromb&#243;tica inducida por la vacunaci&#243;n&#44; trombocitopenia tromb&#243;tica inducida por la vacuna &#40;VITT por sus siglas en ingl&#233;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;30</span></a>&#44; trombocitopenia inducida por heparina at&#237;pica o s&#237;ndrome de trombosis con trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; No obstante&#44; en algunos de los casos reportados no se describ&#237;a la presencia de trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Esto podr&#237;a deberse a&#58; 1&#41; que no se hubiera detectado o informado la trombocitopenia&#44; pese a estar presente &#40;por ejemplo&#44; no haber realizado ninguna anal&#237;tica&#41;&#59; 2&#41; que el paciente hubiera presentado un descenso en los niveles de plaquetas respecto de su cifra basal&#44; pero sin llegar a disminuir por debajo de las 150&#46;000 plaquetas&#47;&#956;L&#44; y 3&#41; que se trate de un fen&#243;meno diferente&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Definici&#243;n operativa</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista pr&#225;ctico&#44; se recomienda considerar un evento tromboemb&#243;lico venoso en cualquier localizaci&#243;n&#44; que ocurra en un plazo de entre 3 y 21 d&#237;as tras la administraci&#243;n de una vacuna de vectores no replicantes de adenovirus &#40;Vaxzevria o Janssen&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante un caso sospechoso se debe realizar un hemograma&#46; La trombocitopenia queda definida por una cifra por debajo de 150&#46;000 plaquetas&#47;&#956;L o un descenso del 50&#37; respecto de la cifra previa&#44; siempre y cuando esta se conozca y sea razonablemente reciente &#40;3 meses previos&#41;&#46; En caso de trombocitopenia&#44; es recomendable realizar un frotis sangu&#237;neo para excluir una pseudotrombocitopenia por agregaci&#243;n plaquetaria&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de trombocitopenia confirmada&#44; se debe realizar determinaci&#243;n de anticuerpos anti-PF4&#44; cuya presencia se ha descrito en pacientes afectos de VITT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;32&#44;33</span></a>&#44; e implicar&#237;a el diagn&#243;stico de VITT y como tal deber&#237;a manejarse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;34</span></a>&#46; La sensibilidad de la determinaci&#243;n de anticuerpos mediante t&#233;cnica de ELISA es superior a la de las pruebas de cribado m&#225;s com&#250;nmente empleadas en el HIT &#40;inmunopart&#237;culas en gel&#44; quimioluminiscencia&#41;&#44; si bien puede no estar disponible en todos los centros&#46; Se recomienda congelar una muestra de suero del paciente o de plasma para poder realizar estudios funcionales de activaci&#243;n plaquetaria <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span> en alg&#250;n laboratorio de referencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito tambi&#233;n una elevaci&#243;n marcada de d&#237;mero-D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;34</span></a>&#46; En este contexto&#44; una cifra por encima de 4 veces el l&#237;mite superior de la normalidad debe alertar sobre una posible VITT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En caso de negatividad de los anticuerpos anti-PF4 &#40;sobre todo si no se dispone de la t&#233;cnica ELISA&#41; y normalidad del d&#237;mero-D&#44; en ausencia de otras causas que justifiquen la trombocitopenia&#44; parece prudente el manejo de la complicaci&#243;n tromb&#243;tica como en los pacientes con VITT&#46; En caso de que las cifras plaquetarias sean normales&#44; todav&#237;a no existe informaci&#243;n suficiente como para saber si se trata de un VITT o no&#59; por ello&#44; deber&#225; hacerse vigilancia estrecha de la cifra de plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Presentaci&#243;n cl&#237;nica de la trombosis venosa cerebral</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema venoso intracraneal drena la sangre del enc&#233;falo y contribuye a la reabsorci&#243;n del l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo a trav&#233;s de las granulaciones aracnoideas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La interrupci&#243;n de su flujo puede provocar diversos s&#237;ntomas&#44; siendo la presentaci&#243;n cl&#237;nica variable en funci&#243;n de la localizaci&#243;n de la trombosis y de la eficacia de v&#237;as de drenaje alternativas&#46; Existe cierta concordancia entre los s&#237;ntomas cl&#237;nicos y su correlato a nivel intracraneal&#44; siendo los fen&#243;menos que explican los s&#237;ntomas la presencia de hipertensi&#243;n intracraneal&#44; los infartos venosos y la presencia de hemorragias subyacentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> resume los s&#237;ntomas y eventos fisiopatog&#233;nicos implicados en la trombosis de senos venosos cerebrales&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los datos de alarma&#44; debe descartarse una trombosis de senos venosos cerebrales ante la presencia de alguno de ellos en el contexto cl&#237;nico adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El s&#237;ntoma m&#225;s frecuente de la trombosis de senos es la cefalea&#44; ocurriendo en hasta un 88&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">38&#8211;40</span></a>&#46; La cefalea es uno de los s&#237;ntomas m&#225;s frecuentemente reportados tras la vacunaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;13</span></a>&#44; con una frecuencia de hasta el 67&#37; de las personas vacunadas&#44; no obstante&#44; su aparici&#243;n suele ser inmediata&#46; El valor predictivo de los datos de alarma en esta entidad no est&#225; establecido&#44; por lo que&#44; en caso de ausencia de todos ellos&#44; si existe alg&#250;n dato at&#237;pico o preocupante a juicio del m&#233;dico responsable&#44; tambi&#233;n deber&#225; evaluarse esta posibilidad&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume los principales datos de alarma de la trombosis de senos venosos cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">38&#8211;40</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Aspectos diagn&#243;sticos</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Diagn&#243;stico de la trombocitopenia tromb&#243;tica inducida por la vacuna</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la determinaci&#243;n de anticuerpos anti-PF4&#44; cuya extracci&#243;n deber&#225; realizarse antes de administrar inmunoglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;30&#44;32&#8211;35</span></a>&#46; Su positividad resulta indicativa de una VITT&#44; aunque su negatividad&#44; sobre todo si no se dispone de la t&#233;cnica ELISA&#44; no la descarta&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Diagn&#243;stico de la trombosis venosa cerebral</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluaci&#243;n radiol&#243;gica de la trombosis venosa cerebral puede variar seg&#250;n la presentaci&#243;n del paciente y la disponibilidad de las t&#233;cnicas radiol&#243;gicas &#40;tomograf&#237;a computarizada &#91;TC&#93;&#44; resonancia magn&#233;tica &#91;RM&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la presentaci&#243;n aguda&#44; la TC sin contraste es con frecuencia la prueba que se realiza de forma inicial&#46; Sin embargo&#44; esta prueba es poco sensible&#44; ya que &#250;nicamente muestra alteraciones indicativas e indirectas de trombosis venosa cerebral en el 30&#37; de los pacientes&#46; As&#237;&#44; si existe sospecha de trombosis venosa cerebral&#44; la TC sin contraste debe complementarse con una TC con contraste y con reconstrucci&#243;n tridimensional venosa &#40;venograf&#237;a por TC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;46</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con presentaci&#243;n subaguda&#44; la RM es la prueba de primera elecci&#243;n siempre que est&#233; disponible de forma inmediata y el paciente no presente contraindicaciones a su obtenci&#243;n&#46; El protocolo t&#233;cnico adecuado incluye secuencias sin y con contraste complementadas con una RM venogr&#225;fica&#46; La RM es adem&#225;s &#250;til para valorar las posibles complicaciones de la trombosis venosa cerebral&#44; como el infarto venoso&#44; la hemorragia y el edema&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dadas la alta sensibilidad y especificidad diagn&#243;stica de las pruebas no invasivas en el diagn&#243;stico de la trombosis venosa cerebral&#44; la venograf&#237;a directa a trav&#233;s de cat&#233;ter rara vez se requiere y debe reservarse para los casos en que se considere necesario tratamiento intravascular&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a su baja sensibilidad&#44; en la TC cerebral simple pueden observarse ciertos signos indicativos de trombosis venosa cerebral&#46; Su presencia obliga a considerar este diagn&#243;stico de no haberse hecho antes&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> resume los principales signos radiol&#243;gicos de la trombosis venosa cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;49</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Tratamiento de la trombosis venosa cerebral en personas vacunadas</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Aspectos generales sobre el manejo de eventos tromb&#243;ticos en personas vacunadas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Toda persona con un evento tromb&#243;tico en relaci&#243;n temporal con la vacunaci&#243;n con vacunas de vectores no replicantes de adenovirus debe ser hospitalizada&#44; aunque su situaci&#243;n cl&#237;nica sea estable y paucisintom&#225;tica&#44; ya que se ha descrito una mayor gravedad que en las formas convencionales y casos de r&#225;pido empeoramiento cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El manejo debe ser multidisciplinar y debe aunar a la especialidad responsable de dicho tipo de trombosis en el centro y a un hemat&#243;logo con experiencia en HIT&#46; El tratamiento consta de 2 pilares&#58; el fen&#243;meno disinmune y la trombosis cerebral&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Tratamiento de la trombocitopenia tromb&#243;tica inducida por la vacuna</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de que se realice un diagn&#243;stico de VITT o exista una duda razonable sobre dicha posibilidad&#44; la administraci&#243;n de plaquetas queda contraindicada salvo que haya un sangrado activo cl&#237;nicamente relevante o sea necesario practicar alg&#250;n procedimiento invasivo con alto riesgo de sangrado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;34</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se recomienda el bloqueo de la activaci&#243;n y agregaci&#243;n plaquetaria por los anticuerpos anti-PF4 con inmunoglobulina humana inespec&#237;fica intravenosa&#44; pudiendo emplearse la pauta de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#47;d&#237;a durante 2 d&#237;as o bien de 0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#47;d&#237;a durante 5 d&#237;as&#44; sin que sea necesaria la determinaci&#243;n previa del nivel s&#233;rico de inmunoglobulinas en el paciente&#46; Se ha descrito su empleo en varios casos hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30&#44;32&#44;33&#44;50</span></a>&#46; Alternativamente&#44; se puede emplear plasmaf&#233;resis con reposici&#243;n con alb&#250;mina en caso de contraindicaci&#243;n para las inmunoglobulinas&#46; Pese a que la trombosis es un riesgo conocido tras la administraci&#243;n de inmunoglobulinas&#44; la frecuencia es baja y el beneficio parece superar el riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Tratamiento de la trombosis venosa cerebral</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia actual sobre el manejo de la trombosis venosa cerebral de cualquier causa es mejorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En el contexto que nos ocupa&#44; el tratamiento se decidir&#225; en funci&#243;n de si existe sospecha de posible VITT o no&#46; En caso de haberla&#44; atendiendo a los criterios operativos definidos m&#225;s arriba&#44; no se recomienda la administraci&#243;n de heparina&#44; no solo como tratamiento&#44; sino en procedimientos como heparinizaci&#243;n de v&#237;as centrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Tratamiento anticoagulante de la trombosis venosa cerebral en ausencia de sospecha de trombocitopenia tromb&#243;tica inducida por la vacuna</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales gu&#237;as son las europeas de 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; las americanas de 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> y las europeas de 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Los f&#225;rmacos con una mayor evidencia son la heparina de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41; y la heparina no fraccionada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">57&#8211;63</span></a>&#46; La HBPM demostr&#243; en un estudio una menor tasa de mortalidad&#44; una mayor tasa de recuperaci&#243;n completa y una menor tasa de sangrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Otro estudio mostr&#243; una menor tasa de mortalidad o dependencia en pacientes tratados con HBPM frente a heparina no fraccionada&#44; as&#237; como una menor tasa de aparici&#243;n de nuevas hemorragias cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Un tercer estudio de menor tama&#241;o muestral no encontr&#243; diferencias entre ambos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica publicada en 2017 concluy&#243; que hab&#237;a una tendencia a una menor mortalidad y mejor pron&#243;stico funcional en pacientes tratados con HBPM&#44; sin diferencias en la tasa de hemorragia extracraneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Tratamiento anticoagulante de la trombosis venosa cerebral en caso de sospecha de trombocitopenia tromb&#243;tica inducida por la vacuna</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HBPM y la heparina no fraccionada no est&#225;n recomendadas en el momento actual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;34</span></a>&#44; siendo necesario utilizar un f&#225;rmaco anticoagulante alternativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Todas las opciones terap&#233;uticas alternativas disponen de escasa evidencia en el tratamiento de la trombosis de senos venosos cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Argatroban parece una alternativa en el tratamiento de la HIT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#44; pero carece de evidencia s&#243;lida en el tratamiento de la trombosis venosa cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; pese a que los estudios realizados en ictus isqu&#233;mico apuntan a un adecuado nivel de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">68&#8211;71</span></a>&#44; habi&#233;ndose reportado casos en los que ha sido empleado en el tratamiento de la VITT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;50</span></a>&#46; Bivalirudina tiene una evidencia como tratamiento de la trombosis de senos venosos cerebrales casi inexistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#44; si bien una revisi&#243;n sistem&#225;tica publicada en 2017 concluy&#243; que los an&#225;logos de la hirudina &#40;lepirudina y bivalirudina&#41; ten&#237;an una tasa de complicaciones tromb&#243;ticas y hemorr&#225;gicas similares a argatroban<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; habiendo sido tambi&#233;n empleada en casos de VITT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Su administraci&#243;n debe realizarse bajo monitorizaci&#243;n estrecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Fondaparinux<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> es otro agente propuesto para el tratamiento de la HIT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#44; si bien su evidencia en el tratamiento de la trombosis de senos venosos cerebrales se limita a un &#250;nico caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las formas menos graves se puede considerar el empleo de anticoagulantes de acci&#243;n directa&#46; Rivaroxab&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">78&#8211;84</span></a> y apixab&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span></a> son los f&#225;rmacos con una mayor evidencia&#44; pero es de baja calidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">86&#8211;89</span></a>&#46; Su recomendaci&#243;n tambi&#233;n se justifica por no precisar de tratamiento concomitante con heparina al inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia limitada para recomendar la realizaci&#243;n de tratamiento endovascular o quir&#250;rgico de manera sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">90&#8211;93</span></a>&#46; En centros con experiencia puede considerarse en caso de mala respuesta al tratamiento farmacol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57&#44;94</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> describe los principales f&#225;rmacos recomendados&#44; la posolog&#237;a y la duraci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Considerando que la VITT es una trombosis venosa provocada&#44; la duraci&#243;n recomendada del tratamiento anticoagulante ser&#237;a de 3 meses&#44; individualiz&#225;ndose en cada paciente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> resume el manejo diagn&#243;stico-terap&#233;utico en pacientes con trombosis de senos venosos cerebrales en pacientes vacunados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Notificaci&#243;n de casos</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los casos sospechosos de VITT tras la administraci&#243;n de cualquier vacuna frente a la COVID-19 deben notificarse al Sistema Espa&#241;ol de Farmacovigilancia a la mayor brevedad &#40;<a href="http://www.notificaram.es/">www&#46;notificaram&#46;es</a>&#41;&#44; incluyendo toda la informaci&#243;n que sea posible&#44; especialmente datos demogr&#225;ficos &#40;edad&#44; sexo&#44; antecedentes personales de inter&#233;s&#44; factores de riesgo de trombosis&#44; antecedente de infecci&#243;n por COVID-19 y su gravedad&#41;&#44; datos relacionados con la vacunaci&#243;n &#40;fecha de vacunaci&#243;n&#44; tipo de vacuna y lote&#41; y datos cl&#237;nicos &#40;fecha de inicio de los s&#237;ntomas y descripci&#243;n detallada del caso&#41;&#46; Es importante precisar la fecha de diagn&#243;stico de la complicaci&#243;n tromb&#243;tica&#44; as&#237; como la localizaci&#243;n&#44; el m&#233;todo diagn&#243;stico empleado y la existencia o no de hemorragia asociada &#40;localizaci&#243;n y deseablemente volumen&#41;&#46; Desde el punto de vista anal&#237;tico es preciso reportar las cifras de plaquetas y d&#237;mero-D tanto al diagn&#243;stico como en la evoluci&#243;n&#44; as&#237; como el resultado de la determinaci&#243;n de anticuerpos anti-PF4 y la t&#233;cnica empleada&#46; Si el caso fuera dudoso&#44; los resultados del estudio etiol&#243;gico convencional tambi&#233;n ser&#225;n de utilidad&#46; En relaci&#243;n con el tratamiento&#44; se deber&#225; describir qu&#233; f&#225;rmacos fueron empleados&#44; incluyendo dosis&#44; tratamientos concomitantes y grado de eficacia&#44; junto con el pron&#243;stico a corto y medio plazo&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conclusiones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de casos observados de trombosis venosa cerebral en personas vacunadas con vacunas de vectores no replicantes de adenovirus excede el n&#250;mero de casos esperado&#46; Se ha establecido una relaci&#243;n de causalidad con eventos tromb&#243;ticos asociados a trombocitopenia&#46; Las vacunas de vectores no replicantes de adenovirus pueden ocasionar muy raramente cuadros de trombosis con trombocitopenia en localizaciones menos frecuentes&#44; como los senos venosos cerebrales&#46; Estos casos se caracterizan por trombocitopenia o descenso de al menos el 50&#37; en relaci&#243;n con cifras plaquetarias previas&#44; presencia de niveles elevados de d&#237;mero-D y presencia de anticuerpos anti-PF4&#46; En este contexto&#44; se recomienda tratamiento con inmunoglobulinas y anticoagulantes de uso menos frecuente en la trombosis venosa cerebral&#44; como argatroban&#44; bivalirudina&#44; fondaparinux&#44; rivaroxab&#225;n o apixab&#225;n&#46; Los pacientes sin los factores anteriormente mencionados pueden manejarse como una trombosis de senos venosos cerebrales convencional&#44; si bien ser&#225; de especial importancia un estrecho seguimiento cl&#237;nico y anal&#237;tico&#46; Se necesita con urgencia mayor evidencia para el manejo de esta complicaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Autor&#237;a</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores han hecho contribuciones sustanciales a la concepci&#243;n del manuscrito&#44; el borrador del art&#237;culo y su revisi&#243;n de contenido intelectual&#44; y la aprobaci&#243;n definitiva de la versi&#243;n que se presenta&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses relativo al presente documento&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#205;tem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Datos de alarma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Datos de alarma de la cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inicio s&#250;bitoAparici&#243;n de manera diferida respecto del momento en que se recibe la vacunaci&#243;n &#40;aparici&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras la vacunaci&#243;n&#41;Empeoramiento al tumbarse y mejor&#237;a al ponerse en pieResistencia a tratamiento sintom&#225;ticoLocalizaci&#243;n unilateral estrictaEmpeoramiento con maniobras que impliquen ValsalvaEmpeoramiento progresivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntomas asociados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crisis comicialesV&#243;mitos de repetici&#243;nAlteraci&#243;n del comportamientoEpisodios confusionalesS&#237;ntomas visuales persistentesAlteraci&#243;n de la marchaP&#233;rdida de fuerza o sensibilidadBajo nivel de conciencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Par&#225;metros anal&#237;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trombocitopenia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150&#46;000&#47;&#956;L o &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; de la cifra basal&#41;Elevaci&#243;n de d&#237;mero-D &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 veces el l&#237;mite superior de la normalidad&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Signos exploratorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edema de papilaFocalidad neurol&#243;gica en la exploraci&#243;nBajo nivel de concienciaAparici&#243;n de petequias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Signo radiol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">TC craneal simple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Aumento de atenuaci&#243;n &#40;hiperdensidad&#41; a nivel de seno venoso o vena cortical &#40;signo del tri&#225;ngulo denso cuando afecta el seno longitudinal superior&#41;&#44; especialmente si&#58;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Asim&#233;trico respecto del contralateral &#40;en trombosis de senos laterales o de venas corticales&#41;<span class="elsevierStyleItalic">Disminuci&#243;n de atenuaci&#243;n &#40;hipodensidad&#41; parenquimatosa indicativa de infarto venoso&#44; especialmente si&#58;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No correspondiente a territorio arterial<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bilateral<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Con componente de hemorragia subaracnoidea o intraparenquimatosa<span class="elsevierStyleItalic">Signos de edema cerebral&#58;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Disminuci&#243;n de tama&#241;o ventricular<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Colapso de surcos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tortuosidad de nervio &#243;ptico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aplanamiento de la esclera posterior<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Protrusi&#243;n de la papila en globo ocular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Venograf&#237;a por TC</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Defecto de repleci&#243;n en el interior de seno venoso o vena cortical afectos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">RM cerebral</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Isohiperintensidad en secuencias potenciadas en T1 e hipo&#47;hiperintensidad en secuencias potenciadas en T2 del seno venoso o vena cortical &#40;fase aguda&#47;subaguda&#41;Edema cerebralHiperintensidad en secuencias potenciadas en T2-FLAIR y en difusi&#243;n del seno o vena cortical afectos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Angio-RM venosa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia de flujo en seno venoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precauciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Argatroban&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;5-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;min v&#237;a intravenosa en perfusi&#243;n continua&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monitorizaci&#243;n TTPA &#40;intervalo terap&#233;utico 1&#44;5-3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No m&#225;s de 14 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bivalirudina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bolo de 0&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de peso corporal seguido inmediatamente de una perfusi&#243;n intravenosa a una velocidad de 1&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Monitorizaci&#243;n TTPA &#40;intervalo terap&#233;utico 1&#44;5-3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hasta 3 meses o hasta paso a anticoagulante oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fondaparinux&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; en funci&#243;n del peso corporal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">En caso de trombocitopenia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#46;000&#47;&#956;L valorar reducir al 50&#37; la dosis correspondiente por peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hasta 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rivaroxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg v&#237;a oral cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Se puede considerar en pacientes con trombosis <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> menos grave&#44; sin sangrado activo y que mantienen una cifra de plaquetas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#46;000&#47;&#956;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">A partir del d&#237;a 22&#44; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a en una sola dosis hasta completar 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Apixab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg v&#237;a oral cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Se puede considerar en pacientes con trombosis <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> menos grave&#44; sin sangrado activo y que mantienen una cifra de plaquetas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#46;000&#47;&#956;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">A partir del d&#237;a 8&#44; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h hasta completar 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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