En pacientes con patología neurológica en Unidades de Cuidados Intensivos, no es infrecuente la complicación de estatus epilépticos e infecciones intrahospitalarias, que requieren utilización simultánea de fármacos que presentan interacciones entre sí y dificultan el manejo del paciente. Aunque la interacción entre el ácido valproico y el meropenem fue descrita previamente, por falta de información o limitación en las opciones terapéuticas estos suelen ser utilizados simultáneamente. Presentamos dos pacientes con estatus epiléptico no convulsivo debido a niveles subterapéuticos de ácido valproico secundarios a la asociación con meropenem, y realizamos una revisión de los mecanismos de interacción entre ambos fármacos.
In patients with neurological disorders in intensive care units, it is not uncommon the association of status epilepticus and nosocomial infections that require the simultaneous use of drugs that have interactions with each other and hinder patient management. Although the interaction
between valproic acid and meropenem has been described previously, these drugs are often used simultaneously because lack of information or limitation in therapeutic options.
We describe two patients with non-convulsive status epilepticus by subtherapeutic levels of valproic acid secondary to the association with meropenem; and we review the mechanisms of interaction between both drugs.
El ácido valproico (AVP) y los carbapenemes son fármacos utilizados frecuentemente para el tratamiento de las crisis epilépticas y para el tratamiento de las infecciones respiratorias en Unidades de Cuidados Intensivos. Es sabido que la administración conjunta produce un descenso de los niveles plasmáticos de AVP, y en la literatura médica hay publicados numerosos casos y estudios de interacción entre los carbapenemes (especialmente el meropenem y el imipenem) con el AVP1–27.
Los primeros casos fueron publicados por Nagai et al. en el año 19971, quienes informaron sobre el descenso de los niveles plasmáticos de AVP en tres pacientes durante el tratamiento con panipenem/betamipron.
La eliminación del meropenem se realiza prácticamente por completo sin metabolizar a través de la orina después de 12horass de la administración endovenosa, tiene una vida media de una hora y el porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas es del 2%. Por su parte, el AVP se metaboliza casi exclusivamente por medio del metabolismo hepático. Existen diferentes vías metabólicas, el 70% del metabolismo se realiza a través de la glucoronidación, y el resto a través de oxidación e hidroxilación. Tras la excreción en la bilis del AVP-glucurónico (45-55%) los metabolitos presentan una amplia recirculación enterohepática, la unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 90% y la vida media varía entre 5 y 20horass. Los posibles mecanismos de interacción se estudiaron en modelos de ratas24; entre las diferentes hipótesis propuestas se describen mecanismos de inhibición de la hidrólisis por medio de la eliminación de la flora intestinal causada por el antibiótico, una acción directa sobre la enzima encargada de la hidrólisis del AVP-glucurónico y el incremento del aclaramiento renal del AVP por aumento de su fracción de excreción.
El objetivo de la publicación de estos casos clínicos fue informar y realizar una revisión breve de los mecanismos y de otros casos publicados de interacción entre ambos fármacos, para evitar el uso empírico de esta asociación en las Unidades de Cuidados Intensivos.
Caso 1Presentamos el caso de una paciente de 56 años que ingresó en el Servicio de Neurología por un primer episodio de epilepsia tónico-clónica generalizada, secundaria a múltiples lesiones de etiología desconocida observadas en la resonancia magnética nuclear (RMN). La paciente ingresó después de 48horas de hospitalización en otro centro, sedada, con asistencia respiratoria mecánica, medicada con fenitoína en dosis de 100mg/6horas y cobertura antibiótica empírica con imipenem, fluconazol y metronidazol, por sospecha de embolias sépticas.
A las 24horas del ingreso en terapia intensiva persistía con deterioro del sensorio, por lo que se realizó un electroencefalograma (EEG), en el cual se observó actividad paroxística semi-periódica continua (fig. 1 A y B). Se interpretó el cuadro neurológico como estatus epiléptico no convulsivo y se decidió realizar tratamiento con midazolam seguido de dosis de carga de AVP a 15mg/kg y continuar con una dosis de mantenimiento de 1mg/kg/h. La fenitoína se mantuvo en la misma dosis.
interacción entre meropenen, dosis de ácido valproico y correlación clínica-EEG (caso clínico 1). A y B. EEG de ingreso con presencia de actividad paroxística semi-periódica en regiones derechas, y después de la administración de midazolam EV. Posteriormente se realizó carga y mantenimiento con AVP EV. C. EEG con actividad delta rítmica en hemisferio izquierdo, al día 23, con deterioro neurológico y niveles de 24,7 ug/ml de VPA. D. EEG sin actividad periódica ni rítmica, posterior al uso de fenobarbital y levetiracetam.
AVP: ácido valproico; EEG: electroencefalograma; FB: fenobarbital; LEV: levetiracetam.
La primera dosis de AVP se realizó a las 72 horas y fue de 95,20 ug/ml (valor de referencia: 50-100 ug/ml) y el tratamiento antibiótico empírico se rotó a ceftriaxona, gentamicina, vancomicina y metronidazol.
En la RMN de cerebro se observaron múltiples imágenes inespecíficas, redondeadas, hiperintensas en las secuencias de T2 y FLAIR a nivel de la sustancia blanca subcortical bilaterales y en los pedúnculos cerebrales derechos, sin edema perilesional y con un realce periférico leve a nivel bifrontal luego de la administración de gadolinio endovenoso. La anatomía patológica de la biopsia estereotáxica de tejido nervioso confirmó el diagnóstico de lesiones desmielinizantes, por lo que se interpretó el cuadro de la paciente como una encefalomielitis diseminada aguda y se realizaron pulsos endovenosos de metilprednisolona seguidos de 5 ciclos de plasmaféresis.
Después de 21 de tratamiento antibiótico la paciente presentó registros febriles persistentes, y en la radiografía de tórax se observó progresión de un infiltrado en la base pulmonar derecha, por lo que se cambió de esquema antibiótico a meropenem y vancomicina.
Presentó nuevamente deterioro del sensorio y en la monitorización electroencefalográfica se registró actividad delta rítmica lateralizada a hemisferio izquierdo (fig. 1 C), y en una nueva dosis de AVP se observó un descenso de los niveles plasmáticos del mismo (24,7 ug/ml), por lo que se realizó una nueva carga de forma endovenosa. En las dosis de AVP realizadas a las 24 y a las 48horas siguientes se evidenció un descenso continuo de sus niveles plasmáticos a 15,4 y 9 ug/ml respectivamente (fig. 1), por lo que se suspendieron el AVP y la fenitoína, y se inició tratamiento con fenobarbital y levetiracetam. En un nuevo EEG se observó desaparición de la actividad delta rítmica lateralizada previamente descrita (fig. 1 C y D).
La paciente evolucionó clínicamente de manera desfavorable, con parámetros de sepsis, requerimiento de fármacos inotrópicos, vasopresores y hemodiálisis. Tras más de 2 meses de ingreso la paciente falleció debido a un fallo multiorgánico secundario a sepsis.
Caso 2El segundo caso que presentamos es el de una paciente de 37 años, con antecedentes de hipotiroidismo congénito, a quien se le realizó una resección de un astrocitoma pilocítico localizado en el piso del cuarto ventrículo. Como complicaciones tempranas de la cirugía la paciente presentó un hematoma subdural frontal derecho, secundario a la colocación de un drenaje ventricular externo, y presentó una fístula dural en la región quirúrgica.
A los 9 días de la cirugía tuvo una crisis epiléptica tónico-clónica generalizada que cedió con la administración de una ampolla de diazepam vía endovenosa. Luego se realizó una dosis de carga de fenitoína endovenosa (20mg/kg peso). En el EEG realizado posteriormente se evidenció la presencia de actividad periódica de punta onda generalizada, que cedió tras la administración de midazolam endovenoso. Debido a la persistencia de estatus epiléptico no convulsivo, se decidió iniciar tratamiento con AVP (dosis de carga 20mg/kg) con mejoría del EEG; se continuó con dosis de 1.000mg al día de AVP y 300mg al día de fenitoína.
Al día siguiente la paciente presentó varios registros febriles, por lo que se realizó una punción lumbar. En el examen directo del líquido cefalorraquídeo (LCR) se aislaron bacilos gram negativos y se inició de forma empírica cobertura antibiótica con ceftazidima y vancomicina. A las 24horas se rotó a meropenem y vancomicina por indicación del Servicio de Infectología. Luego de 48horas la paciente se encontraba somnolienta e hiporreactiva, se realizó tomografía sin evidencia de hidrocefalia u otra alteración estructural; en la primera dosis de AVP se constató niveles plasmáticos subterapéuticos (14 ug/ml) (fig. 2). Debido al aislamiento en cultivo de LCR de Enterobacter sensible a cefalosporinas de tercera generación, se suspendió esquema de meropenem asociado a vancomicina y se continuó el tratamiento solo con ceftazidime.
La paciente se mantuvo clínicamente estable, al igual que los controles posteriores de AVP en plasma en los días 15, 30, 31 y 40 (37,8; 67,7; 54,4 y 49 ug/ml, respectivamente) (fig. 2).
Dos semanas después de finalizado el tratamiento de 28 días con ceftazidima, inicia tratamiento nuevamente con meropenem por infección respiratoria asociada a la asistencia ventilatoria; posteriormente deterioró el sensorio y en la dosis del día 51 presentó una caída del 91,63% con respecto al último valor (fig. 2), por lo que se inició tratamiento con levetiracetam con mejoría del estado neurológico.
Durante los días siguientes la paciente tuvo una evolución clínicamente desfavorable con parámetros de sepsis, requerimiento de inotrópicos y falleció en la UCI dos meses después de la cirugía.
ComentariosDesde el primer reporte de casos de interacción entre el AVP y los antibióticos carbapenemes en el año 19971, diferentes publicaciones describieron descensos de los niveles del AVP que varían desde un 49 hasta un 100%, observados en un total de 204 pacientes (tabla 1).
Revisión de casos presentados en la literatura
| Carbapenem | Número de casos | Edad en años mediana (LI-LS) | Sexo M/F | Descenso promedio de AVP | Publicación |
| Panipenem | 3 | 10 (8-10) | 1/2 | 94% | 19971 |
| Meropenem | 2 | 61 | 0/2 | 74% | 19982 |
| Panipenem | 3 | 4 (3-22) | 1/2 | 66% | 19983 |
| Imipenem/panipenem | 3 | 28 (24-71) | 1/2 | 80% | 20034 |
| Meropenem | 3 | 7 (1-14) | 2/1 | 74% | 20045 |
| Meropenem | 2 | 53,5 | 2/0 | 59% | 20056 |
| Meropenem | 1 | 21 | 0/1 | 87% | 20057 |
| Meropenem | 1 | 9 | 0/1 | 84% | 20058 |
| Ertapenem | 1 | 80 | 0/1 | 49% | 20069 |
| Meropenem | 1 | 50 | 0/1 | 85% | 200610 |
| Meropenem/imipenem | 7 | 57 (28-80) | 6/1 | 80% | 200711 |
| Meropenem | 2 | 57 | 1/1 | 65% | 200712 |
| Meropenem | 39 | 59 (5-84) | 25/14 | 66% | 200713 |
| Meropenem | 1 | 25 | 0/1 | 100% | 200814 |
| Meropenem | 72 | 47,5 | s/d | 74% | 200915 |
| Meropenem | 1 | 85 | 1/0 | 77% | 200916 |
| Meropenem | 36 | 59 | 29/7 | s/d | 200917 |
| Meropenem | 26 | s/d | 14/12 | 77% | 201118 |
| Meropenem | 2 | 46,5 (37-56) | 0/2 | 91,06% | Presente trabajo |
| Total | 206 | 83/50 | 81% |
AVP: ácido valproico; F: femenino; LI: límite inferior; LS: límite superior; M: masculino; s/d: sin datos.
Los mecanismos de interacción entre al AVP y los carbapenemes se producirían a nivel intestinal, durante el metabolismo hepático, en la distribución en plasma y en la excreción renal (tabla 2).
Mecanismos propuestos de interacción farmacológica
| Mecanismo implicado | Autor |
| Intestino | |
| Disminución de la β-glucoronidasa debido al efecto bactericida del antibiótico | Kojima et al., 199819 |
| Inhibición del transportador del AVP en la membrana basolateral de las células intestinales | Torii et al., 200120,21 |
| Hígado | |
| Disminución del UDPGA | Yamamura et al., 200022 |
| Aumento de la síntesis e inhibición de la hidrólisis del AVP-glucurónico | Nakajima et al., 200423 |
| Activación directa de la UGT | Mori et al., 200724 |
| Sangre | |
| Acumulación del AVP en eritrocitos | Omoda et al., 200525 |
| Inhibición del eflujo desde los eritrocitos a través del transportador Mrp4 | Ogawa et al., 200626 |
| Riñón | |
| Aumento de la excreción del AVP-glucurónico. | Yokogawa et al., 200127 |
UDPGA: UDP-ácido glucorónico; UGT=glucoronosiltransferasa.
Adaptada y modificada de Mori et al24.
A nivel intestinal los posibles mecanismos de interacción son la inhibición del transportador del AVP en la membrana basolateral de las células intestinales por los antibióticos carbapenemes20,21; y la disminución de la β-glucoronidasa, producida por las bacterias intestinales debido al efecto bactericida del antibiótico19. Esto produce una reducción de la circulación enterohepática probablemente asociada a una disminución de la hidrólisis del AVP-glucorónido y un descenso de la concentración plasmática del AVP.
Por otra parte, se observó que en ratas hepatectomizadas no se producía un descenso de los niveles plasmáticos del AVP. Los mecanismos propuestos fueron una disminución del UDP-ácido glucorónico (cofactor de la glucoronosiltransferasa [UGT], enzima que interviene en la glucoronidación del AVP)22, la activación directa de la UGT24 y la inhibición de la β-glucuronidasa en el hígado, producida por los antibióticos carbapenemes, con disminución en los niveles del AVP generados a partir del AVP-glucurónico23.
En cuanto a la distribución en plasma los carbapenemes inhiben el transportador Mrp4 en la membrana de los eritrocitos, el cual interviene en el eflujo del AVP hacia el plasma25. Y por último, el aumento de la excreción renal del AVP como AVP-glucurónico depende del aumento en los niveles del AVP-glucurónico producido por la UGT27.
En conclusión, tanto el desarrollo de infecciones como la presencia de crisis y/o estatus epilépticos son dos condiciones frecuentes en pacientes con patología neurológica internados en Unidades de Cuidados Intensivos. Los mecanismos de interacción propuestos entre el AVP y los antibióticos carbapenemes son diferentes, pero es importante mencionar que el descenso de los niveles plasmáticos del AVP se produce rápidamente una vez iniciado el tratamiento con meropenem. En el primer caso, si bien observamos un notable descenso de los niveles plasmáticos del AVP al administrarse en conjunto con el meropenem, no observamos el mismo efecto al administrar en conjunto con imipenem. En los dos casos el descenso de los niveles de AVP se produjo entre 2 y 15 días posteriores al inicio del antibiótico, y se asoció a la presencia de estatus epiléptico no convulsivo. Por lo tanto, se debe tener en cuenta que esta asociación puede dificultar el manejo de pacientes neurológicos críticos en las Unidades de Cuidados Intensivos; se sugiere estar alerta para modificar los esquemas terapéuticos en caso de ser necesario y evitar, en lo posible, la asociación entre ambos fármacos.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
