La ataxia de Friedrich es la forma más frecuente de ataxia hereditaria, con una prevalencia de 4,7 casos cada 100.000 habitantes y transmisión autosómica recesiva.
El defecto genético altera el procesamiento del ARN mensajero de la frataxina, proteína implicada en el transporte del hierro mitocondrial, cuya disfunción provoca una acumulación de hierro en las mitocondrias y relativa reducción en el citosol. Las células del cerebro, de la médula espinal y de los músculos son las más afectadas.
Presentamos un caso tratado con deferiprona e idebenona, que demostró mejoría sintomática del déficit motor y la miocardiopatía hipertrófica en respuesta al tratamiento mencionado.
The most common cause of inherited ataxia is the autosomic recessive Friedrich's ataxia, with a prevalence of 4.7 cases/100,000 inhabitants. The genetic defect changes the processing of mRNA of frataxine, a protein involved in the transport of mitochondrial iron. A dysfunction in this protein results in accumulation of iron in the mitochondria and a relative reduction of cytosol. The cells in the brain, spinal cord marrow and muscle are the most affected ones. Presentation of a case: After being treated with Deferiprone and Idebenone, the patient showed a symptomatic improvement of motor deficit and hypertrophic cardiomyopathy.
La ataxia de Friedrich (AF) es la forma más frecuente de ataxia hereditaria, con una prevalencia de 4,7 casos cada 100.000 habitantes y transmisión autosómica recesiva1. El gen afectado (X25) se localiza en el cromosoma 9p.
La mutación génica consiste en una expansión intrónica del triplete GAA.
Normalmente el número de repeticiones de GAA oscila entre 8 y 22, mientras que en la AF ascienden de 200 a 1.700.
El grado de mutación dinámica se correlaciona directamente con la gravedad de la enfermedad e inversamente con la edad de inicio.
El producto del gen es la frataxina, proteína implicada en el transporte de hierro mitocondrial. Su disfunción provoca un desequilibrio en la distribución de hierro, con la consecuente acumulación en las mitocondrias y relativa reducción en el citosol. Las células del cerebro, de la médula espinal y de los músculos son las más afectadas, con pérdida de axones sensitivos y desmielinización de cordones posteriores, pedúnculos cerebelosos y tractos piramidales y espinocerebelosos. A nivel cardiaco provoca hipertrofia ventricular y fibrosis intersticial, ocasionalmente necrosis de fibras e infiltrados inflamatorios.
El comienzo del cuadro ocurre habitualmente antes de los 20 años, con inseguridad en la marcha, desarrollando después la siguiente semiología neurológica, cardiaca, endocrinológica y musculoesquelética:
- 1.
Neurológica: ataxia cerebelosa estática y apendicular progresiva y disartria escandida, debilidad piramidal que predomina en los miembros inferiores con reflejos osteotendinosos abolidos y respuestas plantares extensoras, hipoestesia profunda de predominio en los miembros inferiores (Romberg positivo). Ausencia de espasticidad, demencia o signos extrapiramidales.
- 2.
Cardiaca: disnea de esfuerzo y palpitaciones, hipertrofia ventricular y arritmias.
- 3.
Endocrinológica: el 10% de los pacientes presentan diabetes, un 25% de los cuales se controlan con hipoglucemiantes orales.
- 4.
Musculoesquelética: presenta cifoescoliosis (85%) y pie cavo.
No hay tratamiento específico para la AF ni para ninguna otra ataxia hereditaria1. Dado que en la AF hay una acumulación patológica de hierro se ha ensayado sin éxito el empleo de la deferroxamina. Este quelante disminuye el depósito de hierro extracelular y citosólico, pero no el mitocondrial, que es donde se encuentra el depósito anómalo en la AF.
Deferiprona en cambio, otro quelante del hierro, puede atravesar la barrera hematoencefálica y tiene capacidad de acceder a los depósitos de hierro de los compartimientos intracelulares y extraerlos hacia los transportadores biológicos, como la transferrina en el plasma2,3. En cuanto a idebenona, de efecto antioxidante, se consideró que podría resultar beneficiosa para contrarrestar el aumento de los radicales libres derivado de la acumulación férrica4–6.
Caso clínicoSe describe el caso clínico de una paciente de sexo femenino que a los 8 años de edad comienza con marcha inestable, fatiga y ataxia apendicular.
En el examen físico se constataba hiporreflexia en los miembros inferiores y Babinski bilateral. En los estudios complementarios se observó ausencia de potenciales sensitivos en los 4 miembros y Resonancia Magnética (RM) encefálica con atrofia cerebelosa. Se confirmó el diagnóstico genético de repetición trinucleotídica GAA 900 repeticiones compatible con AF.
El ecodoppler demostró miocardiopatía hipertrófica moderada no obstructiva a los 10 años de edad.
A los 14 años de edad se constató un deterioro progresivo de la sintomatología motriz neurológica y cardiológica: el ecodoppler cardiaco mostró una fracción de eyección del 77%. Comenzó el tratamiento con idebenona 5mg/kg/día. Un año después de iniciado el tratamiento se repitió el eco doppler cardiaco, verificando una mejoría: una fracción de eyección del 86%. Como agregaba poliuria, polidipsia y pérdida de 6kg de peso, con una glucemia en ayunas de 190mg/dl, se inició insulinoterapia.
A los 16 años continuaba el deterioro de los síntomas motores, por lo que se movilizó con andador. A los 19 años requirió una silla de ruedas y a los 22 (con 14 años de evolución de la enfermedad) se instauró tratamiento con deferiprona 20mg/kg/día, previo control hematológico (por riesgo de agranulocitosis como efecto colateral). Continuó el tratamiento con idebenona 5mg/kg/día, insulina NPH 20 U/día y fisioterapia.
Dos meses después del inicio del tratamiento con deferiprona, y debido a reiterados episodios de hipoglucemia, se redujo la dosis de insulina a 18 U/día, logrando un óptimo control de la glucemia.
Se observa mejoría de la postura y estabilidad, puede ponerse de pie, pasar de la cama a la silla de ruedas y mejora la fluidez verbal. Actualmente, a un año del inicio del tratamiento quelante, puede caminar con apoyo y ha mejorado la percepción sensitiva y térmica en los pies.
El último control de ecocardiograma mantiene las mismas características del anterior, realizado 7 años atrás, con una fracción de eyección del 86%.
ComentariosNo hay en la actualidad un tratamiento específico para ninguna de las ataxias hereditarias. Dado que en la AF hay una acumulación patológica de hierro se ha ensayado como paliativo el empleo de un quelante del hierro, deferiprona, que puede atravesar la barrera hematoencefálica y tiene capacidad de acceder a los depósitos de hierro de los compartimientos intracelulares y extraerlos hacia los transportadores biológicos plasmáticos, así como también se emplean antioxidantes como idebenona, considerando que podría resultar beneficiosa para contrarrestar el aumento de los radicales libres derivado de la acumulación férrica.
En el caso de nuestra paciente presentó mejoría de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo constatada por ecocardiograma un año después de iniciado el tratamiento con idebenona. Deferiprona ha demostrado también utilidad en el tratamiento, mejorando las destrezas motoras y la percepción sensitiva perdidas en el transcurso de la enfermedad. Hará falta el seguimiento de más casos clínicos en estudios multicéntricos para poder confirmar si esta mejoría observada reviste significación estadística.
