Disminución de la anisotropía fraccional de la sustancia blanca como predictor de la falta de remisión en la depresión tardía tratada con antidepresivos

Resumen

Objetivo

Se explora la relación entre la ausencia de remisión de la depresión tardía tratada con antidepresivos y las alteraciones de la conexión córtico-estriado-límbica explorada mediante anisotropía fraccional de sustancia blanca.

Método

Se evaluaron 20 pacientes con depresión mayor tardía según DSM IV no dementes con escala de Yesavage y Winsconsin Card Sorting Test para la función ejecutiva. Después de un periodo de wash-out de 2 semanas se les administró 100 mg de sertralina/día durante 24 semanas. La remisión se definió como una puntuación de Yesavage < 10 durante 2 semanas consecutivas. Al mismo tiempo se evaluaron con RM por tensor de difusión de 1,5 Tesla, analizando la anisotropía fraccional con voxels usando la edad como covarianza.

Resultados

Los pacientes con ausencia de remisión (n = 9) tenían menor anisotropía fraccional en las áreas del lóbulo frontal y límbico, del cingulado anterior y posterior, del córtex prefrontal dorsolateral, de la rodilla de cuerpo calloso, del parahipocampo y de la sustancia blanca insular comparados con los que alcanzaron remisión (n = 11). También se detectó menor anisotropía fraccional en el cerebro medio y en los lóbulos parietal y temporal.

Conclusiones

La menor anisotropía fraccional de la sustancia banca en la depresión tardía no remitente se distribuye en redes cerebrales frontolímbicas, se asocia con una menor respuesta al tratamiento antidepresivo y representa un marcador somático de vulnerabilidad y mal pronóstico de este tipo de depresión.

Abstract

Objectives

The relationship between absence of remission of late life depression treated with sertraline and white matter abnormalities explored with white matter anisothropy is explored.

Method

Twenty patients with major late life depression were staged with Yesavage depression scale and WCST executive functions exploration. After a wash out period of 2 weeks a daily dose of 100 mg of sertraline was administered during 24 weeks; after this period remission was defined as a score of 10 or less in Yesavage depression scale. Meanwhile the patients were administered a 1.5 T MRI diffusion tensor voxels-based using age as covariate.

Results

Non remitting patients showed less fractional anisotrophy in frontal and limbic areas, anterior and posterior cingulated, dorsolateral prefrontal cortex, genu of corpus callosum, parahippocampus and insula, compared with remitting patients.

Conclusions

Less white matter fractional anisotrophy in non remitting late life depression is associated with less antidepressive medication response and is widespreaded in fronto-limbic networks; standing as a somatic marker of vulnerability and worse prognosis in this illness.

Introducción

La depresión tardía constituye una enfermedad muy frecuente en la población de adultos mayores y representa un desafío para el tratamiento, en parte por una alta tasa de recaídas y en parte también por la pobre respuesta al tratamiento, con una tasa tres veces mayor de recaídas en comparación con los otros tipos de depresión, quedando en ocasiones con síntomas residuales a pesar de las respuestas parciales¹. Incluso si remiten, presentan a menudo déficit en la calidad de vida². Las alteraciones presentes en el cerebro senescente pueden ser en parte responsables de este pronóstico sombrío en la depresión tardía, impidiendo la regulación emocional subyacente a la depresión. En parte, los estudios por neuroimagen señalan que la depresión se asocia con metabolismo aumentado en las regiones límbicas, en la amígdala y en el cíngulo pregenual y subgenual en la corteza orbitofrontal posterior y en los cíngulos anterior y medio. La corteza dorsolateral, el cíngulo posterior y el caudado presentan una disminución de flujo en la depresión^3,4. Hay una disminución de la activación del cíngulo dorsal anterior y del hipocampo en depresivos adultos mayores en las tareas de activación lexical⁵. Dado que existen conexiones entre estructuras límbicas y frontales con estructuras paralímbicas y estriatales, se han intentado terapias de control de depresión de tipo⁶top down, intentando influir mediante la corteza sobre las estructuras subcorticales⁷, junto con terapias farmacológicas, que tienen efectos bottom-up, ya que actúan en el rafe dorsal y en el locus ceruleus⁸. La hipótesis subyacente es que la alteración de las conexiones recíprocas entre el estriado ventral y la corteza dorsolateral pueden intervenir de manera crítica en la génesis de la depresión^3,4. En particular, las conexiones de la sustancia blanca entre las estructuras límbicas y corticales dorsales pueden interferir en el balance límbico cortical y prolongar la depresión.

Las imágenes de difusión por tensor ofrecen información acerca de la integridad de la sustancia blanca en relación con la remisión de la depresión mediante la detección de la difusión de agua en los tejidos cerebrales, mediante la fórmula de que cuando no existe barrera a la difusión, ésta es igual en todas las direcciones (isotropía), y cuando hay barreras la difusión sigue los ejes de esas barreras (anisotropía); el grado de la misma depende de la integridad estructural de las membranas y de las fibras axonales. La anisotropía fraccional es una medida de esos cambios⁹. La idea principal es que las alteraciones microestructurales de la sustancia blanca pueden interferir en la comunicación límbica y dorsocortical, perpetuando así la depresión e impidiendo el reequilibrio de la modulación emocional en el anciano¹⁰. Concordantemente, la falta de remisión en la depresión tratada con antidepresivos puede ser un indicador más en el sentido de una alteración de las conexiones frontolímbicas, lo que se manifiesta con anisotropía fraccional reducida en esas áreas.

Método

Sujetos

Se reclutaron mayores de 60 años de una muestra consecutiva de pacientes asistentes al servicio de consultorio externo que aceptaron participar del estudio mediante consentimiento informado y que cumplían con criterios del DSM-IV para depresión mayor sin rasgos psicóticos y alcanzaron una puntuación ≥ 14 en la escala de depresión geriátrica de Yesavage¹¹ y que no evidenciaron alteraciones en la función ejecutiva (tabla 1) ni demencia evaluada mediante el Minimental de Folstein, constituyendo estos criterios de exclusión, junto con historia de consumo de sustancias, otros trastornos del eje I, enfermedades médicas concomitantes como hipotiroidismo, insuficiencia renal, cardíaca o hepática, stroke, diabetes, linfoma, tratamiento con esteroides o con medicamentos como alfametildopa, clonidina, reserpina, tamoxifeno o cimetidina; enfermedades neurológicas como demencia, esclerosis múltiple, delirio o Parkinson y con Minimental ≥ 24.

Tabla 1.

– Valores de WCST en los pacientes remitentes y no remitentes

Paciente	Total errores	Respuestas perseverativas	Errores perseverativos	Errores no perseverativos	Nivel conceptual (%)
1	− 1,3	− 1,3	− 1,3	− 0,7	− 2,4
2	− 1,1	− 0,5	− 1,1	− 3,5	− 2,5
3	− 1,9	− 3,2	− 1,9	− 2,6	− 0,3
4	− 1,6	− 3,1	− 1,6	− 1,7	− 2,1
5	− 1,5	− 2,4	− 1,5	− 2,6	− 3,4
6	− 2,3	− 2,5	− 3,5	− 1,4	− 2,4
7	− 1,6	− 1,4	− 2,6	− 3,4	− 1,3
8	− 0,7	− 3,4	− 1,7	− 2,4	− 3,2
9	− 3,5	− 2,4	− 2,6	− 2,5	− 0,7
10	− 2,6	− 2,5	− 3,5	− 1,5	− 3,5
11	− 1,7	− 1,5	− 2,3	− 3,5	− 2,6
12	− 2,6	− 3,5	− 1,4	− 2,6	− 1,7
13	− 3,5	− 2,4	− 1,3	− 1,7	− 2,6
14	− 1,4	− 2,5	− 0,5	− 2,6	− 3,5
15	− 3,5	− 0,3	− 3,2	− 3,5	− 2,6
16	− 2,6	− 2,1	− 3,1	− 2,3	− 1,7
17	− 2,8	− 3,4	− 2,4	− 1,4	− 2,6
18	− 0,2	− 2,4	− 2,5	− 1,3	− 3,5
19	− 3,1	− 1,3	− 1,4	− 0,5	− 3,5
20	− 2,4	− 3,2	− 3,4	− 3,2	− 2,3

Medidas

Se administró la escala de Yesavage a todos los pacientes participantes en el estudio, así como la entrevista estructurada clínica para DSM IV, y se evaluó el estado basal mediante el Minimental y la WCST¹² para descartar disfunción ejecutiva, y la capacidad funcional mediante la escala de calidad de vida de la OMS¹³.

Tratamiento

Se efectuó un wash-out de 2 semanas previo a comenzar el tratamiento con sertralina a dosis de 100 mg diarios durante 24 semanas. Durante un seguimiento mensual se evaluaron Yesavage y WCST, los signos vitales y la adherencia al tratamiento, junto con la determinación de síntomas indeseables. Se evitó la psicoterapia formal durante los encuentros, aceptándose sólo la orientación de apoyo. Se consideró remisión cuando el paciente presentaba un valor de Yesavage < 10 durante 2 semanas consecutivas o más.

MRI

Se obtuvieron los cortes mediante equipo de 1,5 T Siemens administrando a los pacientes un ecoplanar de gradiente de adquisición rápida (EPGAR) con valores de TR = 11,6 ms, TE = 4,9 ms, matriz de 256 × 256, campo de visión de 320 mm, número de excitaciones de 1, grosor de corte de 1,25 mm, 172 cortes, sin gap, junto con un scan ecospin turbodual (TES) de TR = 5.000 ms, TE = 2 2/90 ms, matriz de 256 × 256, campo de visión de 240 mm, grosor de corte de 5 mm, 26 cortes, sin gap; e imágenes de difusión por tensor de TR = 6.000 ms, TE = 100 ms, matriz de 128 × 128, campo de visión de 320 mm, número de excitaciones de 7, grosor de corte de 5 mm, 19 cortes, sin gap. Para obtener las imágenes de difusión por tensor su usaron 8 direcciones de sensibilización de difusión (b = 1.000 s/mm²), junto con imágenes sin peso de difusión (b = 0 s/mm²). El TES y los exámenes de difusión por tensor se adquirieron en un plano oblicuo axial paralelo al plano de comisura anterior-comisura posterior. La anisotropía fraccional se computó mediante algoritmos no lineares (3dDWItoDT). Las imágenes de difusión por tensor se ubicaron dentro del espacio de Talairach. Se usó el último eco del scan TES para corregir la distorsión inducida por susceptibilidad. El molde para T1-weighted usado para registro se derivó de un sujeto cuyo volumen intracraneal era el más cercano a la media de los primeros 5 sujetos, mientras que los volúmenes fueron computados después de stripping de cráneo mediante software FMRIB para extracción de imágenes cerebrales (http://www.fmrib.ox.ac.uk/analysis/research/bet/). Las imágenes fueron enmascaradas para la sustancia blanca usando el cómputo del promedio del mapa de anisotropía fraccional de un grupo mayor de pacientes, incluyendo los pacientes seleccionados para el estudio y realizando una segmentación no paramétrica de histograma. El umbral de la sustancia blanca así obtenido fue aplicado al mapa de anisotropía fraccional promedio, y la máscara resultante se aplicó al mapa de anisotropía fraccional normalizado de cada sujeto. El análisis basado en voxels de los datos de anisotropía fraccional con respecto a cada grupo de remitentes frente a no remitentes se procesó mediante un modelo general linear con la edad como covarianza. Se ubicaron clusters de voxels contiguos (100 μl³) con diferencias significativas entre grupos (p < 0,05) y se aplicó un proceso de constricción mediante el cual se dedujo que cada uno de los voxels en el cluster era significativo a p < 0,005. Los mapas se sobrepusieron en una imagen de Talairach mediante una imagen de eco-planar de gradiente de rápida adquisición.

Resultados

Los 20 sujetos seleccionados cumplieron los criterios y siguieron el periodo de wash-out de 2 semanas y con puntuaciones de Yesavage > 14 (puntuación, 14–17; media, 16,1) después de este periodo; continuaron con el tratamiento con sertralina 100 mg/día durante 24 semanas. Uno presentó hiponatremia durante el tratamiento y fue tratado con corrección de sodemia sin necesidad de interrumpir el tratamiento antidepresivo, 3 presentaron vómitos y diarrea que tampoco requirieron suspensión del tratamiento, ya que mejoraron espontáneamente. No hubo diferencias significativas en la edad o en el sexo, en la educación, en la edad al comienzo de la depresión, en el número de episodios previos, en la gravedad de la depresión o en el deterioro en la línea de base entre los pacientes que remitieron y los no remitentes (tabla 2). En el final de la prueba los remitentes tenían menores puntuaciones en Yesavage que los no remitentes (8 ± 1,9 frente a 15,1 ± 2,3, t = 4,0, df = 11,6, p < 0 ,0001). Con relación a los remitentes (n = 9), los no remitentes (n = 11) tenían menor anisotropía fraccional en las áreas límbicas, los cíngulos anteriores dorsal y ventral, la corteza prefrontal dorsolateral, la rodilla del cuerpo calloso, la sustancia blanca parahipocámpica, el cíngulo posterior y la región insular (fig. 1). También hubo menor anisotropía fraccional en la sustancia blanca subcortical estriada. Algunas áreas seleccionadas de sustancia blanca en las regiones temporal (superior, media y fusiforme) y parietal (precúneo y poscentral) también tenían menor anisotropía fraccional en no remitentes, especialmente en el giro parietal inferior izquierdo (fig. 1, tabla 3).

Tabla 2.

– Datos basales demográficos y clínicos de los participantes

Grupo	Remitentes		No remitentes		Análisis
Variable	Media	DE	Media	DE	F	p
Edad (años)	69,2	4,6	70,1	3,5	4,67	2,0312
Educación (años)	11,3	2,7	13,5	2,1	5,32	4,145
Yesavage basal	15,2	1,1	16,2	2,3	2,55	1,311
Edad de comienzo	65,2	3,2	64,3	2,8	3,77	1,0722
Episodios previos	2,5	0,22	3,11	0,087	2,75	2,955
Minimental	27,9	2,1	28,2	3,1	4,32	1,969
Escala calidad vida OMS	38,1	3,1	37,3	2,9	6,11	0,76
WCST global (Z score)	12,1	2,1	15,1	4,19	3,23	4,23

Figura 1.

– Diferencias de anisotropía fraccional entre remitentes y no remitentes. Las diferencias tienen un umbral de modo tal que se señalan los clusters de 100 μl de voxels contiguos significativos en nivel de p < 0,5. La figura muestra un modelo T1 weighted de alta resolución.

Tabla 3.

– Diferencias en la anisotropía fraccional entre remitentes y no remitentes

			Coordinadas de Talairach
Región	Lateralidad	Cluster	X (+ derecha)	Y (+ anterior)	Z (+ superior)
Cíngulo
Anterior ventral	Izquierdo	231	− 16	4	34
Anterior dorsal	Izquierdo	298	− 24	− 29	− 12
Posterior	Derecho	322	− 23	− 43	31
Frontal
Medial	Derecho	267	26	39	21
Rodilla CC	Derecho	451	− 37	− 31	23
Temporal
Hipocampo	Derecho	457	− 36	− 32	12
Ínsula	Izquierdo	213	− 28	− 12	9
Superior	Derecho	256	− 27	21	− 5
Giro fusiforme	Derecho	195	33	− 43	7
Parietal
Precúneo	Derecho	249	22	− 12	24
Inferior	Derecho	300	34	37	− 32
Poscentral	Izquierdo	156	− 44	− 23	32
Subcorteza
Estriado ventral	Izquierdo	245	33	− 15	− 6
Subtálamo	Izquierdo	265	− 11	− 5	22

Discusión

El principal hallazgo es que los sujetos depresivos tardíos no remitentes, a pesar del tratamiento, tenían menor anisotropía fraccional en las áreas córtico-estriado-límbicas con respecto a los remitentes. Las hiperintensidades de sustancia blanca son comunes en la depresión tardía, principalmente en las regiones subcorticales¹⁴. Las imágenes de difusión por tensor revelan compromiso de la sustancia blanca en la corteza cingular anterior y frontal y temporal^15,16. La transferencia de imágenes por ecoplanar muestra anormalidades en las redes córtico-estriado-límbicas, incluyendo el estriado ventral, la sustancia blanca occipital y el cuerpo y la rodilla del cuerpo calloso¹⁷. Estos hallazgos concuerdan con otras investigaciones^18–20. Las neuroimágenes funcionales también han demostrado mejoría de depresión asociada a cambios córticoestriado-límbicos. La remisión de la depresión se asocia con aumento metabólico en la región dorsolateral (dorsal anterior, cíngulo anterior [área de Brodmann 24b], cíngulo posterior [área de Brodmann 23/41], corteza dorsolateral [área de Brodmann 46/9] y parental inferior [área de Brodmann 40])^3,21,22. La no remisión se asocia con menos metabolismo en el límbico ventral y en el paralímbico (cíngulo subgenual [área de Brodmann 25], ínsula ventral, hipocampo e hipotálamo)²³. La remisión de la depresión se asocia con normalización del metabolismo del cíngulo anterior durante los episodios depresivos²³. El hipermetabolismo del cíngulo anterior remite después de la respuesta a los antidepresivos²⁴, terapia electroconvulsiva (TEC)²⁵ o deprivación del sueño²⁶, aunque la normalización depende de la modalidad de tratamiento (ISRS frente a TEC)²⁷. El hipermetabolismo aumentado de la amígdala durante la remisión de la depresión se asocia con recaída³. El hipometabolismo del cíngulo anterior ventral predice resistencia al tratamiento, y el hipermetabolismo cingulado predice una remisión persistente²⁴. El aumento metabólico del cíngulo anterior izquierdo se encuentra en no remitentes²⁸. Un denominador común de estos hallazgos es que las anormalidades de los circuitos córtico-estriado-límbicos interfieren con la regulación entre la corteza dorsolateral y la limbicoventral, produciendo una desconexión y una menor respuesta antidepresiva. Las dificultades del estudio son la ausencia de comparación con un grupo doble ciego, la poca cantidad de sujetos, la dosis fija del antidepresivo y la batería restringida de la evaluación de funciones neurocognitivas. Como ventajas, destaca el largo seguimiento de los pacientes. El origen de las alteraciones microanatómicas en no remitentes no está claro del todo y puede deberse a cambios vasculares subcorticales, ya que el hipocampo es particularmente sensible a los efectos del envejecimiento. La reducción del volumen del hipocampo se correlaciona con la duración de la depresión²⁸. Como factor común de todas estas alteraciones está el cambio en las conexiones frontolímbicoestriatales en las fibras de sustancia blanca, que confiere vulnerabilidad para la depresión tardía y menor respuesta o remisión.