Los antagonistas de la vitamina K (AK) disminuyen el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (ACVi) en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV). Su indicación está limitada por su rango terapéutico estrecho, interacciones, requerimiento de monitorización y riesgo de hemorragias. Recientemente, se desarrollaron nuevos anticoagulantes orales (NAO) con farmacocinética y farmacodinamia más predecibles. El objetivo de este trabajo fue evaluar la relación costo-eficacia del tratamiento de los NAO en nuestro medio.
Material y métodosSe evaluaron 3 estudios de no inferioridad de NAO (dabigatrán 150mg, rivaroxabán 20mg y apixabán 10mg) y se calculó la fracción preservada (Fp) de cada uno como medida de eficacia comparativa entre los NAO y la warfarina respecto al placebo (proceso de imputación al placebo), el número necesario a tratar estandarizado a 2 años de seguimiento (NNTe) y el costo derivado del NNTe (CDNNTe: NNTe por valor en pesos del tratamiento según precios actualizados obtenidos de www.alfabeta.net) para un paciente con FANV para prevención primaria y secundaria de ACV.
ResultadosLa Fp según intención de tratamiento fue de 1,42 (IC del 95%, 1,17-1,68) para el dabigatrán, 1,18 (IC del 95%, 0,98- 1,38) para el rivaroxabán y 1,23 (IC del 95%, 1,04-1,42) para el apixabán respecto a la warfarina. El NNTe de la warfarina fue de 16,15 (IC del 95%, 11,9-22,95), 22 (IC del 95%, 21,7-22,2) para el dabigatrán, 17,1 (IC del 95%, 17,39-17,95) para el rivaroxabán y 21,24 (IC del 95%, 20,88-21,51) para el apixabán. El CDNNTe fue $ 28.980 (IC del 95%, 21.354-41.182) para el acenocumarol 2mg, $ 413.149 (IC del 95%, 407.516-416.905) para el dabigatrán y $ 323.006 (IC del 95%, 317.133-327.411) para el rivaroxabán. El apixabán no se incluyó debido a que aún no está el mercado.
ConclusionesEn este modelo de análisis de costo-eficacia, los NAO mantienen eficacia similar a los AK, con costos superiores. No obstante otras ventajas, como la no necesidad de monitorización y cinética predecible, intervienen en la decisión del tipo de anticoagulante a utilizar.
The vitamin K antagonists (VKA) reduce the risk of ischemic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation (NFAV). Indication of the VKA, is limited by its narrow therapeutic range, interactions, monitoring requirements and risk of haemorrhagic events. Recently developed new oral anticoagulants (NOA) with more predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics. The aim of this study was to evaluate the cost-effectiveness of NOA in Argentina.
Material and methodsWe evaluated three non-inferiority studies (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) and calculated the preserved fraction (Pf) of each as comparative efficacy measure between NOA and warfarin over placebo, the standardized number needed to treat at 2 years of follow up (sNNT) and derivative cost from sNNT (sNNTDC:sNNT x treatment value obtained from www.alfabeta.net updated prices) for a patient with NVAF for primary and secondary prevention of stroke.
ResultsThe Pf by intention to treat was 1.42(95%CI:1.17-1.68) for dabigatran, 1.18(95%CI0.98-1.38) for rivaroxaban and 1,23(95%CI:1.04-1.42) for apixaban compared to warfarin. The sNNT of warfarin was 16.15(95%CI:11.9-22.95), 22(95%CI:21.7-22.2) for dabigatran, 17.1(95%CI:17.39-17.95) for rivaroxaban and 21.24(95%CI:20.88-21.51) for apixaban. The sNNTDC was $ 28,980 (95%CI: 21,354-41,182) for acenocoumarol, $ 413,149(95%IC: 407,516-416,905) for dabigatran and $ 323,006(95%IC: 317,133-327,411) for rivaroxaban. The apixaban was not included because it is not yet commercially.
ConclusionsIn this model of cost-effectiveness analysis the NOA maintain similar efficacy to VKA with higher costs. However other advantages such as no need for monitoring and predictable kinetics involved in the decision on the type of anticoagulant used.
La fibrilación auricular aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular isquémico (ACVi) y es la causa del 15% de los ACVi en la población general y del 30% en las personas mayores de 80 años1. Los antagonistas de la vitamina K (AK), como el acenocumarol y la warfarina, disminuyen el riesgo de ACVi en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV)2; sin embargo, su indicación está limitada por su rango terapéutico estrecho, sus interacciones con la dieta y con otros fármacos, los requerimientos de monitorización del tiempo de protrombina (medido por la razón internacional normalizada [RIN]) y por el riesgo de hemorragias3. Debido a estas razones, los AK frecuentemente no son prescriptos en casos indicados y además poseen una elevada tasa de discontinuación4,5. Incluso, hay numerosos casos de pacientes que a pesar de estar recibiendo correctamente los AK, persisten con niveles inadecuados de anticoagulación6.
En la búsqueda de alternativas mejor toleradas y más seguras que los AK, se desarrollaron nuevos anticoagulantes orales (NAO) con farmacocinética y farmacodinamia más predecibles, que inhiben factores específicos de la coagulación7. En los últimos años, se publicaron diferentes estudios de no inferioridad, en los cuales se compararon warfarina con NAO, como el dabigatrán etexilato (inhibidor directo de la trombina)8, el rivaroxabán y el apixabán (inhibidores directos del factor Xa)9,10 en pacientes con FANV. El objetivo de nuestro trabajo fue evaluar la relación costo-eficacia del tratamiento de los NAO y del acenocumarol en nuestro medio, como prevención primaria y secundaria de pacientes con FANV.
Material y métodoEstudios originalesLos datos originales de los estudios de no inferioridad evaluados provienen de los siguientes estudios pivotales: 1) The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY)11, en el cual, se incluyó a 18.113 pacientes con FANV con una edad media de 71 años (63,6% hombres). El diseño del estudio fue aleatorizado y se compararon 2 dosis fijas de dabigatrán (110mg y 150mg, ambas 2 veces por día), la asignación de la dosis administrada fue a ciegas, con indicación abierta de warfarina, en pacientes con FANV y riesgo de ACV. El desenlace primario evaluado fue ACV y embolia sistémica. La tasa del desenlace primario fue 1,69% por año en el grupo warfarina comparada con 1,53% por año en el grupo que recibió dabigatrán 110mg (riesgo relativo con dabigatrán 0,91; intervalo de confianza (IC) del 95% 0,74–1,11; p<0,001 para no inferioridad) y el 1,11% por año en el grupo que recibió dabigatrán 150mg (riesgo relativo 0,66; IC del 95%, 0,53-0,82; p<0,001 para superioridad). La tasa de hemorragias graves fue menor en el grupo dabigatrán 110mg (2,71% contra 3,36% por año con warfarina, p=0,003) y fue similar a la warfarina en el grupo dabigatrán 150mg (3,11% contra 3,36% por año con warfarina, p=0,31). 2) The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial (ROCKET AF)12; fue un estudio aleatorizado, doble ciego, que incluyó a 14.264 pacientes con FANV, con una edad media de 73 años (60,3% hombres), que recibieron rivaroxabán 20mg por día o 15mg por día, aquellos pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 49ml por minuto, contra dosis ajustada de warfarina (RIN 2-3). El desenlace primario evaluado fue también embolia sistémica y ACV. La tasa del desenlace primario fue del 2,2% por año en el grupo warfarina comparada con el 1,7% por año en el grupo que recibió rivaroxabán (hazard ratio 0,79; IC del 95%, 0,66-0,96; p<0,001 para no inferioridad) y en el análisis por intención de tratamiento, la tasa del desenlace primario fue del 2,4% por año y del 2,1% por año en los grupos warfarina y rivaroxabán respectivamente (hazard ratio 0,88; IC del 95%, 0,74-1,03; p<0,001 para no inferioridad y p=0,12 para superioridad). La tasa de sangrados mayores o menores clínicamente relevantes fue similar en ambos grupos (rivaroxabán 14,9% por año contra warfarina 14,5% por año); sin embargo, el riesgo de hemorragia intracraneana fue menor en el grupo rivaroxabán (0,5% contra 0,7%; hazard ratio 0,67; IC del 95%, 0,47-0,93; p<0,02). 3) Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE)13, que incluyó a 18.201 pacientes con FANV, con una edad media de 70 años (hombres 64,7%), asignados de manera aleatoria y a doble ciego, a recibir 5mg de apixabán 2 veces al día o warfarina. Un subgrupo de pacientes recibió 2,5mg de apixabán 2 veces al día, con 2o más de los siguientes criterios: edad mayor a 80 años, peso corporal menor de 60kg o una creatininemia mayor o igual a 1,5mg por decilitro. La tasa del desenlace primario (embolia sistémica o ACV), fue de 1,27% por año en el grupo apixabán y 1,60% por año en el grupo warfarina (hazard ratio 0,79, IC 95% 0,66 - 0,95; p<0,001 para no inferioridad). La tasa de hemorragias graves fue de 2,13% por año en el grupo apixabán contra el 3,09% por año en el grupo warfarina (hazard ratio 0,69, IC del 95%, 0,60-0,80; p<0,001). La tasa de ACV hemorrágico fue de 0,24% por año en el grupo apixabán y 0,47% por año en el grupo warfarina (hazard ratio 0,51; IC del 95%, 0,35-0,75; p<0,001) (tabla 1).
Estudios originales
| Fármaco | Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: A meta-analysisWarfarina contra placebo | The randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY)Dabigatrán contra warfarina | The rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial (ROCKET AF)Rivaroxabán contra warfarina | Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in Atrial fibrillation (ARISTOTLE)Apixabán contra warfarina |
| Número de pacientes | 2.900 | 18.113 | 14.264 | 18.201 |
| Edad media (años) | 71 | 73 | 70 | |
| Tiempo medio de seguimiento (años) | 1,7 | 2 | 1,62 | 1,8 |
| Análisis | IT | PP e IT | IT | |
| Desenlace primario | ACV | ACV y ES | ACV y ES | ACV y ES |
| Medida de efecto | RRA=3,1%/año | RR=0,66 (0,53-0,82) | HR=0,79 (0,66-0,96) | HR=0,79 (0,66-0,95) |
ACV: accidente cerebrovascular; ES: embolia sistémica; HR: hazard ratio; IT: análisis por intención de tratamiento; PP: análisis por protocolo; RR: riesgo relativo; RRA: reducción riesgo absoluto.
Para el desarrollo del modelo, se evaluaron y seleccionaron 3 estudios de no inferioridad de NAO y warfarina en pacientes con FANV publicados entre los años 2009 y 20118-10. Los 3 estudios mencionados utilizaron el estudio metaanalítico de warfarina contra placebo publicado en el año 1999 por Hart et al.3 para el análisis de no inferioridad.
Se utilizó el cálculo de la fracción preservada como medida de eficacia comparativa entre los NAO y la warfarina respecto al placebo (mediante el proceso de imputación al placebo de Hasselblad y Kong)14 (tabla 2).
Costos actualizados a mayo 2013 de www.alfabeta.net
| Fármaco | Dosis (mg) | Cantidad | Precio ($) | $/comp | $/mes | |
| Acenocumarol | 1 | 30 | 28,08 | $ 0,94 | $ 56,16 | a |
| 4 | 20 | 43,69 | $ 2,18 | $ 67,77 | a (1) | |
| Dabigatrán | 110 | 10 | 274,12 | $ 27,41 | ||
| 110 | 30 | 391,24 | $ 13,04 | |||
| 150 | 30 | 391,24 | $ 13,04 | $ 782,48 | (1) | |
| 75 | 30 | 455,36 | $ 15,18 | |||
| Rivaroxabán | 10 | 10 | 548,18 | $ 54,82 | ||
| 10 | 30 | 1.644,53 | $ 54,82 | |||
| 15 | 14 | 354,64 | $ 25,33 | |||
| 15 | 28 | 709,27 | $ 25,33 | |||
| 20 | 14 | 354,64 | $ 25,33 | $ 759,94 | (1) | |
| 20 | 28 | 709,27 | $ 25,33 | |||
| Apixabán | 2.5 | N/D | N/D | N/D | N/D | |
| 5 | N/D | N/D | N/D | N/D |
N/D: no hay datos en Argentina; (1): cálculo según dosis estándar.
El número necesario a tratar estandarizado se realizó a igual tiempo de seguimiento en 2 años (NNTe). El costo derivado del NNTe (CDNNTe) se calculó por el valor en pesos ($) del tratamiento según los precios obtenidos de www.alfabeta.net (actualizados a junio del 2013) y según la dosis estándar del acenocumarol (debido a que es el AK utilizado más frecuentemente en la Argentina) y de cada uno de los NAO: acenocumarol 2mg por día, dabigatrán 150mg 2 veces por día, rivaroxabán 20mg por día y apixabán 5mg 2 veces por día (tabla 3), para prevención primaria y secundaria de un paciente con FANV (CDNNTe: NNTe×$ NAO).
Número necesario a tratar estandarizado a 2 años de seguimiento y el costo derivado del NNTe
| Fármaco | NNT (IC del 95%) | NNTe (IC del 95%) | CDNNTe (IC del 95%) |
| Warfarina vs. placebo | 19 (14-27) | 16,15 | $ 28.980 (21.354-41.182) |
| Dabigatrán vs. warfarina | 94 | 94 | |
| Dabigatrán vs. placebo | 22 (21,7-22,2) | 22 (21,7-22,2) | $ 413.149 (407.516-416.905) |
| Rivaroxabán vs. warfarina | 191 | 153,75 | |
| Rivaroxabán vs. placebo | 22 (21,6-22,3) | 17,71 (17,39-17,95) | $ 323.006 (317.133-327.411) |
| Apixabán vs. warfarina | 175 | 157.5 | |
| Apixabán vs. placebo | 23,6 (23,2-23,9) | 21,24 (20,88-21,51) | N/D |
CDNNTe: costo derivado del número necesario a tratar estandarizado a 2 años; IC: intervalo de confianza; N/D: no hay datos en Argentina; NNT: número necesario a tratar; NNTe: número necesario a tratar estandarizado a 2 años.
En el tratamiento con acenocumarol se incluyó el costo de un control mensual del tiempo de protrombina (RIN), según los valores de los reactivos del laboratorio en el Hospital Privado de Comunidad de Mar del Plata.
ResultadosLa fracción preservada (Fp) según el análisis de intención de tratamiento para el dabigatrán 150mg fue de 1,42 (IC del 95%, 1,17-1,68), de 1,18 (IC del 95%, 0,98-1,38) para el rivaroxabán 20mg y de 1,23 (IC del 95%, 1,04-1,42) para el apixabán 10mg respecto a la warfarina (tabla 2). El NNTe a 2 años de la warfarina fue de 16,15 (IC del 95%, 11,9-22,95), de 22 (IC del 95%, 21,7-22,2) para el dabigatrán 150mg, de 17,1 (IC del 95%, 17,39-17,95) para el rivaroxabán 20mg y de 21,24 (IC del 95%, 20,88-21,51) para el apixabán 10mg.
El CDNNTe a 2 años fue de $ 28.980 (IC del 95%, 21.354-41.182) para el acenocumarol 2mg, $ 413.149 (IC del 95%, 407.516-416.905) para el dabigatrán 150mg y de $ 323.006 (IC del 95%, 317.133-327.411) para el rivaroxabán 20mg (tabla 4). El apixabán aún no se encuentra a la venta en la Argentina, por lo que no fue incluido en el análisis de costos derivados del NNTe.
DiscusiónDesde hace décadas, los AK son ampliamente utilizados para la prevención de ACVi relacionados a FANV pero el uso de estos fármacos presenta diferentes limitaciones en la práctica diaria. En los últimos tiempos, se publicaron numerosos estudios, en la búsqueda de un anticoagulante por vía oral de igual eficacia pero con un perfil más seguro y una forma de administración y seguimiento más sencilla.
El dabigatrán etexilato es una profármaco oral que es convertido mediante esterasas séricas al metabolito activo dabigatrán, un potente inhibidor competitivo directo de la trombina y presenta un baja biodisponibilidad (alrededor del 6%), que justifica las dosis altas necesarias para mantener las concentraciones plasmáticas terapéuticas15. La absorción intestinal del dabigatrán etexilato se modifica con el pH gástrico, el pico plasmático se alcanza luego de 2 a 3 h de la administración por vía oral, la vida media es de 12 a 17 h y el 80% del fármaco se elimina por excreción urinaria16. El rivaroxabán presenta una unión competitiva y reversible al factor Xa, tiene una biodisponibilidad del 60 al 80%, alcanza el pico plasmático luego de 3 h de su administración por vía oral, su absorción no se modifica con el pH y su vida media es de 5 a 9 h. Un tercio se elimina sin metabolizar por excreción renal, mientras que los 2 tercios restantes, son metabolizados a nivel hepático mediante el citocromo P45017-20. El apixabán también es un inhibidor reversible del factor Xa y tiene una biodisponibilidad del 50%, alcanza el pico plasmático luego de 3 h de su administración por vía oral y tiene una vida media de 9 a 14 h. Presenta metabolismo hepático a través del citocromo P450 y se elimina el 25% por vía renal y el resto mediante excreción intestinal21.
Nuestro análisis de costo-eficacia con estos NAO presenta ciertas limitaciones. En primer lugar, en el estudio del costo estandarizado del acenocumarol solo se consideró el costo directo de este fármaco (costo de venta) y el costo de un estudio de RIN mensual, a pesar de que ciertos pacientes requieren más de un control al mes. No se incluyeron otros costos indirectos de un adecuado control y seguimiento, como por ejemplo, el costo de la consulta médica, así como tampoco, las consecuencias de los controles periódicos sobre la calidad de vida de los pacientes y los costos personales del paciente (ausentismo laboral, traslados, etc.). Segundo, debido a que el apixabán aún no se comercializa en la Argentina, no pudimos evaluar la relación costo-eficacia para este fármaco. En tercer lugar, en los estudios de no inferioridad y en nuestro análisis, se evaluaron como desenlaces primarios, la reducción del riesgo de embolias sistémicas y de ACV (tanto de origen isquémico como los hemorrágicos), de esta manera, se mezcla en el análisis de costo-eficacia, una medida de eficacia (disminución del riesgo de embolia) y una de seguridad de los diferentes anticoagulantes como un mismo desenlace.
En conclusión, en este modelo de análisis de costo-eficacia, los NOA mantienen una eficacia similar a los AK con costos superiores. No obstante, otras ventajas como la no necesidad de monitorización, cinética predecible y preferencias del paciente intervienen en la decisión del tipo de anticoagulante a utilizar y requerirían de un estudio de costo-efectividad.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
