La mutación E200K supone más del 70% de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) genética, con una expresión fenotípica diversa. La coincidencia con el polimorfismo homocigoto MM en el codón 129 se ha asociado a una evolución más agresiva.
Caso clínicoPresentamos una paciente con ECJ genética, con mutación E200K y heterocigosis M129V en el gen PRNP con curso letal en menos de tres meses.
ConclusionesEste trabajo remarca la heterogeneidad de la expresión de la mutación y la conveniencia de la inclusión del estudio del gen PRNP en el diagnóstico de pacientes con demencia rápidamente progresiva, incluso con historia familiar negativa.
The E200K mutation represents more than 70% of all familial CJD in Europe, with a different phenotypic expression patterns. The coincidence with the M129M polymorphism has been associated with a shorter clinical course.
Clinic casePatient with genetic CJD, caused by the E200K mutation, associated with heterozygous M129V of PRNP gene whit a rapidly progressive dementia, causing death in 3 months.
ConclusionsThese data supports the heterogeneity of the expression of the mutation and the desirability of including the study of the PRNP gene in the diagnosis of patients with rapidly progressive dementia, even in the absence of family history.
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una encefalopatía espongiforme de distribución mundial1,2. Se engloba en las denominadas «enfermedades raras» dada su baja incidencia, de 1 a 1,5/1.000.000 habitantes y año3. Se caracteriza por el desarrollo de una demencia rápidamente progresiva con mioclonías. Existen tres formas de presentación: esporádica, familiar y adquirida. La forma familiar o genética representa el 10% de los casos, sigue un patrón de herencia autosómico dominante y, habitualmente, se debe a diversas mutaciones en el gen PRNP que codifica la proteína priónica, localizado en el cromosoma 20 (20p12-ter)4. Se han descrito más de 40 mutaciones germinales en el gen PRNP, la mayoría mutaciones puntuales o inserciones, que muestran una frecuencia y distribución geográfica variable. En concreto las mutaciones E200K, la D178N, la P102L, la V210I y la inserción de 5-octopéptidos suponen más del 95% del total, siendo el resto excepcionales4. La mutación E200K se ha descrito prácticamente en toda Europa, Chile, Japón, y EE.UU. La coincidencia de algunas mutaciones con algunos polimorfismos (fundamentalmente en el codón 129) se ha asociado a un curso clínico variable, desde rápido y agresivo a más prolongado en otras ocasiones, simulando otras enfermedades neurodegenerativas con deterioro cognitivo, parkinsonismo y ataxia5. Esta complejidad genética explica que hasta un 40-60% de pacientes diagnosticados de ECJ genética no reconozcan antecedentes familiares claros6.
La mutación E200K está producida por la sustitución de ácido glutámico por lisina en el codón 200. Presenta una marcada expresividad con penetrancia incompleta en función de la edad, siendo del 1% a los 40 años y del 100% a los 807.
La primera descripción de la mutación E200K data del año 1989 en una familia polaca8. La serie más amplia corresponde a una población judía de origen libio9. A pesar de ser la mutación más frecuente en Europa (supone el 70% de todas las mutaciones de la ECJ genética), en España la primera referencia no aparece hasta el año 199910, estando registrados 20 casos desde entonces hasta el momento actual11.
Presentamos un caso de ECJ genética, demostrándose la mutación E200K en el seno de una familia española con dos generaciones posiblemente afectas.
Caso clínicoMujer de 57 años de edad, sin antecedentes personales de enfermedades médicas ni quirúrgicas de interés, que ingresó por un trastorno de conducta de tres semanas de evolución, asociado a déficit de memoria, desorientación, alteración de la marcha y trastorno del lenguaje. Los familiares referían síntomas depresivos en los dos últimos meses. En el momento del ingreso la exploración general fue normal. En la exploración neurológica destacaba la alteración del estado mental con cierta bradipsiquia, lenguaje disártrico, desorientación en las tres esferas, déficit de atención y de memoria. Se objetivan mioclonías espontáneas en orbiculares de los párpados y de los labios, y en las extremidades superiores de predominio distal, así como marcha atáxica, precisando apoyo unilateral e imposibilidad para realizar la marcha en tándem.
El hemograma, bioquímica, vitamina B12, ácido fólico y función tiroidea fueron normales. Las serologías a lúes, VIH y Borrelia burgdorferi, al igual que la determinación de anticuerpos antinucleares, ENA (antiRo, antiLa), anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) y anticuerpos antitiroideos fueron negativos. El líquido cefalorraquídeo mostró 5 células con bioquímica normal y con determinación de proteína 14-3-3 positiva. La RMN de cráneo, sin técnicas específicas de difusión ni FLAIR, no detectó alteraciones. Un primer electroencefalograma (EEG) mostró un ritmo de fondo subalfa a 7-8Hz, con aparición de ondas trifásicas en áreas frontales de carácter pseudorrítmico. En función de estos hallazgos se planteó inicialmente el diagnóstico de estado epiléptico no convulsivo, por lo que se prescribieron fármacos antiepilépticos sin observarse mejoría del estado mental. Diez días después el registro EEG mostró complejos paroxísticos bi-trifásicos periódicos sugerentes de ECJ. Durante los primeros días del ingreso la familia negó antecedentes familiares sugerentes de patología neurodegenerativa. Posteriormente, y de forma escalonada, informaron la muerte de un hermano de la paciente a los 57 años de una enfermedad cerebral rápidamente progresiva (año 1993), con el diagnóstico de «encefalitis aguda», según el certificado de defunción. Un tío segundo por línea paterna falleció en el año 1967 de una enfermedad que destruye «rápidamente el cerebro», según una carta de un hermano residente en EE.UU. Finalmente, una tía paterna falleció a la edad de 83 años, en el año 1999, con el diagnóstico de probable ECJ. Se desconoce la causa y la edad de fallecimiento de los progenitores. La paciente tenía una hermana sana.
La ECJ familiar se confirmó mediante estudio genético en sangre. La paciente portaba la mutación E200K en el gen PRNP. Se demostró heterocigosis M/V en el codón 129, con la mutación E200K en el mismo alelo que portaba la metionina. Falleció un mes después del ingreso. No se realizó estudio necrópsico por deseo de la familia.
Se realizó estudio genético a la hermana no afecta y a sus tres hijos, previa valoración psicológica y deseo expreso. Ninguno de ellos era portador de la mutación E200K. Se demostró en todos ellos un polimorfismo V/V en el codón 129.
ComentariosPresentamos una paciente con ECJ familiar o genética, asociada a la mutación E200K en el gen de la PRNP, que se manifestó con una demencia rápidamente progresiva con mioclonías y afectación cerebelosa, y que causó el fallecimiento a la paciente en menos de tres meses. La RMN no mostró hallazgos sugerentes de ECJ, aunque no se realizaron técnicas de FLAIR ni de difusión. El diagnóstico se confirmó con la demostración de la mutación. Por los antecedentes familiares recogidos, posiblemente la enfermedad se ha manifestado en dos generaciones (aunque el diagnóstico no fue confirmado mediante estudio genético en los familiares). Cabe destacar que la hermana y sus hijos no afectos no fueron portadores de la mutación.
La mutación E200K es una de las mutaciones causantes de la ECJ familiar más frecuentemente descritas en Europa, con familias en Polonia8, España11,12, Eslovaquia13, Hungría14, Italia15, Alemania y Austria16. También se han descrito familias en Chile17, Korea18 Japón, Túnez16 y recientemente en China19.
En la Unidad de Encefalopatías Espongiformes del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III, desde el año 2000 se han estudiado un total de 20 casos de ECJ familiar con mutación E200K. De los 8 pacientes en heterocigosis M129V solo nuestra paciente presentó una evolución clínica fulminante en tres meses. No se detectaron pacientes homocigotos VV. No se demuestran diferencias significativas entre la edad media de presentación en heterocigotos MV (63,6 [57,4-74,2]), frente a homocigotos MM (64 [50,3-84,3]. La duración media de la enfermedad en pacientes heterocigotos MV fue de 9,05 meses (3-19,8), frente a 3,3 de homocigotos MM (0,43-10,83), resultados similares a otros registros europeos11, con tendencia a una evolución clínica más agresiva en este subtipo clinicopatológico.
Habitualmente las características clínicas, el patrón EEG y la RMN de la mutación E200K no suelen diferir de la forma esporádica6, aunque se ha postulado una amplia variabilidad clínica en relación con los casos publicados con fenotipo de insomnio familiar fatal20, asociados a parálisis de la mirada supranuclear sin mioclonías ni patrón típico electroencefalográfico21, con afectación piramidal como inicio6, o como distonía focal22, con afectación del sistema nervioso periférico y la variante talámica, recientemente publicada en una familia japonesa23.
Por otra parte, aunque el efecto del polimorfismo 129 asociado a la mutación E200K en el fenotipo parece menos importante que en otras mutaciones como en la D178N24, sí parece condicionar un curso clínico más rápido en los homocigotos MM13,24,25. Nuestra paciente, a pesar de portar un polimorfismo heterocigoto M/V, inicialmente asociado a una evolución más lenta, presenta un curso clínico rápidamente progresivo, con una duración inferior a tres meses desde el inicio de los síntomas hasta la defunción. En este caso, la mutación aparece en el mismo alelo portador de la metionina en el codón 129, lo que hipotéticamente podría estar participando también en la modulación del fenotipo, según recientes trabajos25.
La ECJ familiar o genética representa aproximadamente un 10% de todos los casos de de esta enfermedad2,3. En el caso presentado el diagnóstico se plantea a lo largo del ingreso, dada la sintomatología clínica con una demencia rápidamente progresiva, y la investigación reiterativa sobre los antecedentes familiares, con afectación de dos generaciones (hermano, tía paterna y tío paterno de segundo grado), aunque solo en uno de ellos se había establecido el diagnóstico de probable ECJ, sin diagnóstico necrópsico de confirmación, y siendo exclusivamente de sospecha en los otros dos por las características clínicas.
Estos hallazgos refuerzan la necesidad de incluir en el protocolo diagnóstico de las enfermedades priónicas el estudio del gen PRNP, no solo para la búsqueda de mutaciones patogénicas, a veces inesperadas por la ausencia de antecedentes familiares reconocidos, sino para la correcta clasificación de los subtipos clinicopatológicos. Dada la baja prevalencia de esta enfermedad solo con el desarrollo y la accesibilidad de las técnicas genéticas será posible identificar nuevos fenotipos que proporcionen más información sobre el comportamiento de las enfermedades por priones en humanos.
FinanciaciónNo existe financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
