La histoplasmosis es una micosis endémica, frecuente en las Américas, causada por un hongo dimórfico, Histoplasma capsulatum. El compromiso pulmonar es la forma más frecuente de presentación clínica, pero la enfermedad diseminada aguda o subaguda con lesiones en piel y la mucosa bucal puede ocurrir en el contexto de pacientes con alteraciones de la respuesta inmune celular, es especial aquellos infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El compromiso del sistema nervioso central ocurre solo en 5 a 10% de los pacientes con enfermedad diseminada. La forma clínica más común es la meningoencefalitis basal subaguda o crónica. El diagnóstico debe sospecharse en todos los pacientes con meningitis linfocitaria crónica procedentes de áreas endémicas.
Histoplasmosis is a common endemic in the Americas, that is caused by the dimorphic fungi, Histoplasma capsulatum. Pulmonary involvement is the most frequent clinical presentation of the disease, but disseminated acute or subacute infection, with skin and oral mucosal lesions, can happen in association with impaired cellular immunity, particulary human immunodeficiency virus (HIV) infection. Central nervous system infection occurs in only 5% to 10% of patients with disseminated histoplasmosis. The most common clinical form is a subacute or chronic basal meningitis. The diagnosis should be considered in all patients with chronic lymphocytic meningitis in endemic regions.
La histoplasmosis es una de las micosis endémicas más frecuentes del continente americano y continúa representando un importante problema de salud pública en muchos países de América Central y del Sur1. La primera descripción de un caso de histoplasmosis en un ser humano data de 1905, durante la construcción del canal de Panamá. Samuel Darling observó la presencia de microorganismos intracelulares en los tejidos de este paciente, especialmente los pulmones, durante la autopsia2. Darling denominó a estos organismos capsulados, similares a plasmodios, que invadían el citoplasma de los histiocitos, con el nombre de Histoplasma capsulatum3. En 1912, H. capsulatum fue identificado correctamente como un hongo y en 1934 se demostró su dimorfismo4,5. Se describen dos especies patógenas para el ser humano: H. capsulatum var duboisii, endémica de África e H. capsulatumvarcapsulatum, endémica en las Américas6. Se presenta un paciente que desarrolló una meningoencefalitis (M/E) por H. capsulatum como manifestación infrecuente de la histoplasmosis diseminada.
Caso clínicoPaciente varón de 40 años, con antecedentes de diagnóstico de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) el año previo a su internación actual, en el contexto de histoplasmosis diseminada. En ese momento, el paciente presentaba lesiones cutáneas cuya escarificación con tinción de Giemsa permitió observar levaduras compatibles con H. capsulatum. La tomografía computarizada (TC) de tórax mostró un infiltrado micronodulillar de aspecto miliar compatible con compromiso pulmonar por la enfermedad fúngica. Al momento de la consulta se encontraba en tratamiento con itraconazol a la dosis de 400 mg/día, profilaxis primaria para neumocistosis con trimetoprima/sulfametoxazol (TMS) trisemanal y tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) con base en abacavir, lamivudina y dolutegravir a dosis habituales. Un mes antes había estado internado por un cuadro similar al que motivó su ingreso actual y siendo externado en esa oportunidad con diagnóstico de meningoencefalitis a cefalorraquídeo (LCR) claro de etiología desconocida. Del interrogatorio surgió que el paciente evidenciaba mala adherencia al tratamiento antirretroviral y las profilaxis indicadas.
Ingresa por cefalea, mareos, trastorno del equilibrio, somnolencia y desorientación temporal. El examen clínico reveló oftalmoplejía internuclear (OIN) con topografía en tronco encefálico a derecha, compromiso del fascículo longitudinal medial (FLM) y paresia braquio-crural izquierda moderada. Los parámetros de análisis clínicos de ingreso fueron: hematocrito: 32%, hemoglobina: 11,60 g/dL, recuento de leucocitos: 4.300/mm3, plaquetas: 274.000/mm3, glucemia 118 mg/dL, uremia 26 mg/dL, creatininemia 0,58 mg/dL, ionograma con hiponatremia, hepatograma dentro de parámetros normales. El recuento de linfocitos T CD4 + fue de 45 cél/μL y la carga viral plasmática para VIH 3.937 copias/mL, log10 3,6. La TC de tórax no mostró lesiones como sí se habían observado en la internación previa. La TC de cerebro fue normal. Se efectuó punción lumbar obteniéndose LCR claro, incoloro, con una presión de apertura de 25 cm de H2O, hipoglucorraquia (12 mg/dL), hiperproteinorraquia (2,21 g/L) y pleocitosis de 123 cél/mm3 con 98% de células mononucleares. En el examen directo con tinta china no se observaron levaduras capsuladas, en la tinción con Ziehl-Neelsen no se observaron bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR), la detección de Mycobacterium tuberculosis con GeneXpert® (Real Time PCR Kit-Biogene) fue negativa y en la coloración de Gram no se evidenciaron bacterias. La reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (qPCR) en LCR para herpes virus y virus JC fue no detectable en ambos casos. El antígeno galactomanano de Histoplasma capsulatum en LCR fue de 0,344 ng/mL y en orina resultó con un valor de 0,440 ng/mL. Las serologías para Toxoplasma gondii y Treponema pallidum resultaron negativas. No hubo recuperación de microorganismos en los hemocultivos para hongos, BAAR y bacterias. La ecografía de la glándula tiroides y el nivel de hormona estimulante de la glándula tiroides (TSH) en sangre fueron normales. El ecocardiograma con Doppler de los vasos del cuello no mostró alteraciones hemodinámicas significativas. Una ecografía abdominal evidenció litiasis vesicular múltiple y pequeño lito en riñón derecho, sin visceromegalias. Se efectuó resonancia magnética (RM) de cerebro que mostró algunas imágenes puntiformes, levemente hiperintensas en T2, sin refuerzo luego de la administración del contraste. Se interpretaron como cambios isquémicos focales crónicos, a predominio de la sustancia blanca subcortical bifrontal. También se observaron lesiones secuelares isquémicas en pedúnculo cerebral derecho. El fondo de ojo no mostró alteraciones.
Con diagnóstico de meningoencefalitis basal por H. capsulatum, se indica tratamiento con anfotericina B (AMB) en su formulación liposomal por dos meses y luego fluconazol a la dosis de 800 mg/día. Evolucionó con buena respuesta clínica y neurológica y se externa, luego de tres meses de internación, con TARGA con base en tenofovir, lamivudina, dolutegravir, fluconazol 800 mg/día y profilaxis con TMS.
DiscusiónLa histoplasmosis es una afección con una distribución geográfica muy amplia, que ha sido descrita en los cinco continentes, con áreas de alta y baja endemicidad8. Diversos autores informaron sobre la infección natural por H. capsulatum en mamíferos silvestres, entre los que se encuentran diversas especies de murciélagos9–11. La obtención del hongo a partir de varias especies de quirópteros resulta de interés desde el punto de vista epidemiológico, debido a la ubicuidad y adaptabilidad de estos animales a diferentes ambientes, características que le permiten vivir en grandes urbes y alojarse en las viviendas en estrecho contacto con humanos12. El hábitat de H. capsulatum son cavernas, cuevas, minas, túneles, criptas, alcantarillas y casas abandonadas, en la mayoría de los casos relacionados con áreas rurales. Sin embargo, existen antecedentes de aislamientos en espacios abiertos de zonas urbanas donde el patógeno fue recuperado de excretas de aves en parques públicos, y de guano de murciélagos en unidades habitacionales13. El murciélago actúa como dispersor y reservorio de H. capsulatum en la ciudad de Buenos Aires, lo que podría justificar de alguna manera el aumento de casos de histoplasmosis diseminada observado entre pacientes inmunodeprimidos en esta urbe7,14. Las personas con diversos grados de compromiso de la inmunidad celular tienen mayor riesgo de presentar formas graves de histoplasmosis diseminada. La causa más común de la forma diseminada progresiva de la enfermedad es la infección por el VIH en el que se incluye como una afección marcadora de sida15. En Sudamérica, incluyendo la Argentina, la histoplasmosis es una enfermedad subdiagnosticada, a pesar de ser endémica y con alta prevalencia en pacientes inmunocomprometidos con síndrome febril16. Este hecho se debe, en parte, a que muchos de los síntomas son inespecíficos y se asemejan a los de la tuberculosis diseminada y a los de otras enfermedades que plantearían diagnósticos diferenciales alternativos, como micobacteriosis atípicas diseminadas y síndromes linfoproliferativos. Las nuevas técnicas de diagnóstico como la detección del antígeno galactomanano de H. capsulatum por ELISA en sangre y orina existen desde hace algunos años, pero no están disponibles en la mayoría de los países en vías de desarrollado17.
Las manifestaciones cutáneas o mucosas son muy frecuentes y permiten realizar un diagnóstico rápido mediante exámenes directos; en el Hospital de Infecciosas F. J. Muñiz se comprobaron lesiones cutáneo-mucosas en 61% de los enfermos con sida e histoplasmosis, incidencia similar a la de otros países de Latinoamérica (38-85%) y mayor a la observada en EE. UU. (10%)18. En los pacientes VIH negativos, la frecuencia de lesiones mucocutáneas es similar19.
El compromiso del sistema nervioso central (SNC) es una complicación grave de la histoplasmosis diseminada aguda o subaguda y de la forma progresiva crónica en pacientes con alteraciones de la respuesta inmune celular. En los pacientes con sida, el SNC se compromete solo en 5 a 10% de los casos; las manifestaciones clínicas inespecíficas y similares a las de otras patologías oportunistas que pueden comprometer el SNC en estos pacientes retarda el diagnóstico y empeora el pronóstico20–22. En el Hospital Muñiz, en un estudio que incluyó pacientes internados con diagnóstico de histoplasmosis diseminada y sida, entre enero de 2005 y julio de 2019, solo se comprobaron cuatro casos de compromiso del SNC. Esto reflejó una incidencia de 1% inferior a la descrita en la literatura23. En forma similar, Nyalakonda et al. solo identificaron cinco casos de histoplasmosis con compromiso del SNC entre los años 2004 y 201424.
La manifestación clínica más común es la meningitis a LCR claro, con hiperproteinorraquia y pleocitosis mononuclear, lo que también se comprobó en el paciente que se comenta y en la serie descrita23. En esta serie el diagnóstico se confirmó en todos los casos por el cultivo del LCR con desarrollo de H. capsulatum. Los hemocultivos fueron positivos en dos pacientes y la radiografía de tórax mostró un patrón miliar solo en una paciente. Se detectaron anticuerpos específicos en suero en dos pacientes y solo en una en el LCR23. Más de 50% de los casos se presentan de esta manera, por lo que la histoplasmosis debe incluirse en el diagnóstico diferencial de las meningitis de evolución subaguda o crónica y LCR claro con hiperproteinorraquia y pleocitosis mononuclear.
Se trata de una meningitis basal, con frecuente compromiso de pares craneales oculomotores (II, IV y VI). La fiebre prolongada y la cefalea crónica completan la sintomatología. Otras manifestaciones clínicas de la histoplasmosis a nivel del SNC incluyen encefalitis, mielopatía y lesiones de masa cerebral ocupante (abscesos) que pueden remedar tumores25,26. El paciente que se presenta desarrolló una OIN con paresia de la aducción del ojo derecho por compromiso del FLM a nivel del tronco encefálico. La OIN es un trastorno del movimiento ocular que afecta la mirada horizontal conjugada, lo que significa que los ojos son incapaces de moverse de forma simultánea y coordinada en el plano horizontal. Este hallazgo suele estar causado por una lesión en el tronco cerebral que afecta al FLM y se caracteriza por una alteración de la aducción ipsilateral a la lesión y un nistagmo de abducción contralateral a la lesión. La OIN es un diagnóstico clínico y se observa con frecuencia en la esclerosis múltiple, pero puede ser también debida a causas infecciosas (sífilis entre otras), como en este paciente, vasculares o metabólicas.
La detección de anticuerpos en el LCR contra H. capsulatum se comprueba en más de 70% de los pacientes con formas crónicas de la enfermedad, en tanto que la detección de antígeno galactomanano en ese fluido puede ser positiva en los pacientes con histoplasmosis del SNC, como pudo comprobarse en el paciente que se presenta27,28. La detección del antígeno galactomanano del H. capsulatum en orina, hallazgo comprobado en el paciente, confirma el diagnóstico de histoplasmosis diseminada. En estos casos la detección de antígenos permite realizar un diagnóstico temprano, incluso antes de que el microorganismo desarrolle en los medios de cultivo. También suele ser positiva mucho antes de la aparición de los anticuerpos. La orina es muestras validada para esta determinación29. La biopsia estereotáctica se indica para aquellos pacientes con histoplasmomas del SNC30,31.
En todos los pacientes debe descartarse la existencia de otras localizaciones de la enfermedad fúngica diseminada. Más de 60% de los enfermos presenta compromiso pulmonar bajo la forma de infiltrados miliares o adenopatías mediastinales. La ecografía abdominal o la TC pueden mostrar hepatoesplenomegalia, compromiso de las suprarrenales o conglomerados ganglionares retroperitoneales19,30.
El tratamiento habitual y recomendado de los pacientes con histoplasmosis diseminada asociada con el sida incluye el uso de AMB e itraconazol20–22. El uso de AMB liposomal (AMB-L) durante un mes seguida de itraconazol por vía oral durante un año, se asoció con buena respuesta clínica y sobrevida22,32. La supervivencia es mejor cuando se utiliza AMB, especialmente la formulación liposomal, como tratamiento inicial22. El mejor triazólico antifúngico a utilizar es motivo de discusión. Si bien el fluconazol alcanza excelente concentración en el LCR, los resultados obtenidos no son mejores en comparación con el itraconazol, a pesar de la inadecuada llegada de este al SNC. Esto puede estar en relación con el hecho de que el tratamiento incluye otras localizaciones de la enfermedad en las que el itraconazol es de elección. El paciente que se describe recibió fluconazol, con posterioridad al tratamiento de inducción con AMB liposomal, con buena respuesta clínica. Voriconazol puede ser otra alternativa terapéutica en relación con su buena concentración en SNC, pero con un costo mucho mayor22,32,33. El seguimiento de los pacientes con histoplasmosis del SNC debe ser estricto por al menos un año de finalizada la terapia. Wheat et al. comprobaron una tasa de recaídas de 6% luego del año de control22. La mortalidad es mayor en los pacientes inmunocomprometidos, en especial aquellos con enfermedad VIH/sida23. La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) puede mejorar el pronóstico de estos pacientes.
En conclusión, la histoplasmosis debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes VIH positivos con diagnóstico de meningoencefalitis a LCR claro, en especial cuando no se identifican otros microorganismos más comunes en esta población. Se recomienda el uso de AMB, en especial en su formulación liposomal, como tratamiento de inducción durante un tiempo prolongado, seguida de itraconazol, fluconazol o voriconazol por sus mejores concentraciones en SNC33.
FinanciaciónEste trabajo no recibió ningún tipo de financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
