Aunque las encefalopatías inmunomediadas han sido descritas con frecuencia1, las encefalopatías asociadas con el síndrome poliglandular por anticuerpos antiácido glutamil decarboxilasa (anti-GAD) son mucho más infrecuentes2. Se presenta un caso de encefalopatía por anti-GAD e insuficiencia suprarrenal que comenzó con un mutismo acinético y estatus epiléptico no convulsivo.
Mujer de 82 años con antecedentes de hipotiroidismo. Ingresa por torpeza de la marcha de un mes de evolución, hiporexia y pérdida ponderal no cuantificada. En la semana previa al ingreso comenzó con desorientación y bradipsiquia. Se observó hiponatremia de 118mEq/l, a pesar de la lenta corrección de hiponatremia (123mE/l a las 24h), evolucionó en pocas horas a alucinaciones, mayor confusión y finalmente mutismo acinético severo. Como complicación se observó candidiasis orofaríngea.
Se realizó una TC cerebral y una RMN cerebral con contraste en los que no se observaron alteraciones relevantes. El estudio LCR sin hallazgos. En las sucesivas analíticas sanguíneas de control no se observó mejoría relevante de hiponatremia, con cifras en torno a 125-128mEq/l a pesar de la restricción hídrica y sueros hipertónicos. La osmolalidad era baja en suero (255mOsm/kg) y normal en orina (550mOsm/kg). El estudio mediante TC toraco-abdomino-pélvico y PET/TC, sin hallazgos relevantes. Se realizó electroencefalograma en el que se observó estatus epiléptico no convulsivo, iniciándose tratamiento con lacosamida y posteriormente valproato intravenoso, con mejoría electroencefalográfica, aunque persistía mutismo acinético. Ante la sospecha de etiología de encefalopatía autoinmune se solicitó estudio inmunológico de anticuerpos relacionados con esta enfermedad y se inició de forma empírica tratamiento con metilprednisolona 1g/día/intravenoso/durante 5 días, presentando mejoría parcial, con fluctuación de los síntomas, por lo que posteriormente se inició tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas 0,4g/kg/día/durante 5 días, observándose mejoría significativa. A nivel endocrinológico se estableció el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal, tendencia a hipoglucemias e hiponatremia que mejoraron tras el inicio de hidrocortisona. En este contexto se recibieron resultados de estudio inmunológico observando títulos elevados de anticuerpos anti-GAD de 119 (N<10). Otros hallazgos fueron déficit B12 192ng/l, con presencia de anticuerpos contra células parietales con títulos 1/80. En la gastroscopia se observó la presencia de gastritis atrófica. Tras tratamiento hubo una mejoría clínica y electrofisiológica, con normalización del estudio EEG, persistiendo leve disminución de fluidez del lenguaje, y desorientación. Se administraron otras 2 tandas mensuales de inmunoglobulinas intravenosas, sin observar recidivas tras 6 meses de seguimiento.
La enzima ácido glutamil decarboxilasa se expresa a nivel de los islotes pancreáticos y en el sistema nervioso central3. Una de sus funciones es transformar el glutamato en ácido gamma butírico (GABA). Como neurotransmisor el GABA presenta una función inhibitoria a nivel del sistema nervioso central. Los anticuerpos anti-GAD actúan fundamentalmente contra la isoforma GAD65, implicado directamente en la neurotransmisión, bloqueando la conversión de glutamato a GABA4. La formación de anticuerpos anti-GAD se ha relacionado con ataxia cerebelosa, encefalitis límbica, síndrome de la persona rígida, trastornos del movimiento, epilepsia autoinmune y trastornos oculomotores5–9. A nivel endocrinológico la presencia de anti-GAD se ha relacionado con diabetes tipo 1 y síndromes poliglandulares. A día de hoy no se conocen por completo los mecanismos concretos por los que un solo anticuerpo está involucrado en un espectro tan amplio de síndromes4.
En nuestro caso la paciente presentaba una encefalitis autoinmune, estatus epiléptico no convulsivo y trastornos endocrinológicos, compatibles con síndrome poliglandular, presentando como criterios diagnósticos de síndrome poliglandular tipo 1 una candidiasis orofaríngea e insuficiencia suprarrenal, y asociando como otros hallazgos una leve anemia perniciosa9. Aunque la relación más evidente de los anticuerpos anti-GAD es con la diabetes mellitus tipo 1, nuestra paciente presentaba episodios de hipoglucemia atribuidos a una insuficiencia suprarrenal. La presencia de anti-GAD se ha documentado en un 41% de los pacientes con síndromes poliendocrinos autoinmunes de tipo 110, mientras que solo un 12-18% de estos pacientes presentan diabetes tipo 1, y su presencia no forma parte de los criterios diagnósticos de este síndrome11. La micosis de nuestra paciente también pudo producirse como consecuencia del trastorno sistémico de un mes de evolución que sufrió la paciente previo al ingreso; de considerarse un hallazgo en este contexto, deberíamos clasificar a las paciente con insuficiencia suprarrenal y anemia perniciosa dentro de un síndrome poliglandular tipo 4, en el que se agrupan otros trastornos endocrinológicos autoinmunes que no cumplen criterios de los otros síndromes poliglandulares, habiéndose descrito también casos de este síndrome asociados a anticuerpos anti-GAD9.
Dada la importancia de un tratamiento precoz, es importante la sospecha de encefalitis autoinmune. Siguiendo los criterios de Graus et al. el diagnóstico es posible, aunque no existan hallazgos en RMN cerebral ni en LCR; siempre y cuando la paciente presente clínica compatible y crisis epilépticas no explicadas por una epilepsia antigua, una vez excluidas otras causas. El diagnóstico se puede confirmar posteriormente si en el electroencefalograma se observa actividad lentificada o epileptiforme en ambos lóbulos temporales y se observan anticuerpos antineuronales en los estudios analíticos12.
En ocasiones, la formación de anti-GAD es de origen paraneoplásico13,14. En esta paciente se descartó enfermedad tumoral tras un amplio estudio. Ante la alta sospecha de una posible encefalopatía inmunomediada; compatible clínica y electrofisiológicamente, y una vez excluidas otras causas, se decidió iniciar tratamiento empírico, confirmándose posteriormente el diagnóstico con la obtención de títulos elevados de anticuerpos anti-GAD.
Tanto el tratamiento glucocorticoideo como con inmunoglobulinas son de elección en trastornos neurológicos secundarios a anticuerpos anti-GAD3, y en casos de alta sospecha puede ser necesario su administración previa obtención de resultados dada la demora de los mismos.
En conclusión, la asociación de síndromes neurológicos y endocrinológicos heterogéneos nos puede hacer sospechar trastorno autoinmune con relación a los anticuerpos anti-GAD. El diagnóstico y tratamiento precoz con inmunoterapia son determinantes del pronóstico posterior.
FinanciaciónLos autores declaran no haber recibido financiación para la realización de este trabajo.
