Hemos leído con especial interés el reciente artículo de A. Alcántara Montero y A. González Curado publicado en Neurología: ¿Existe evidencia científica para el empleo de venlafaxina en dolor neuropático?1. Los autores revisan la evidencia disponible sobre la eficacia de venlafaxina en el manejo de diferentes entidades nosológicas de dolor neuropático. Para ello incluyeron 13 estudios, 11 de los cuales eran ensayos clínicos aleatorizados, uno era un estudio de casos y controles y el otro un estudio abierto. Los autores concluyen que los estudios que comparan la eficacia de venlafaxina frente a placebo demuestran la capacidad analgésica del fármaco. Sin embargo, no cuantifican la evidencia disponible a través de un análisis estadístico del conjunto de estudios. Para ello, hemos realizado un meta-análisis para evaluar el tamaño del efecto de la venlafaxina frente a placebo en el dolor neuropático y un análisis de curva-p para evaluar la calidad del cuerpo de la literatura disponible.
Inicialmente realizamos un meta-análisis con los estudios que evaluaban la eficacia de venlafaxina frente a placebo en diferentes etiologías de dolor neuropático. La variable resultado analizada era el índice de intensidad del dolor usando una escala analógica visual (VAS) de 100mm de longitud. Tres estudios cumplían los criterios de idoneidad: Tasmuth et al., en el dolor neuropático posquimioterapia con una dosis ascendente de hasta 75mg de venlafaxina durante 8 semanas2; Forssell et al., en el dolor facial atípico con una dosis de venlafaxina de 37,5mg las semanas 1 y 2, y 75mg las semanas 3 y 43; Yucel et al., en dolor neuropático de diferentes etiologías con dosis de 75 y 150mg de venlafaxina durante 8 semanas4. Empleamos para el meta-análisis un modelo variable dado el cálculo de heterogeneidad, I2. Una p<0,05 con 2 colas fue considerada estadísticamente significativa. El análisis incluyó a 122 participantes, 62 casos y 60 controles. La reducción media del índice de la VAS era de −15,5 con un intervalo de confianza del 95% de −27,7 a −3,4, siendo, por tanto, la reducción estadísticamente significativa con un tamaño del efecto pequeño o moderado. Los análisis estadísticos empleados en el proceso de meta-análisis fueron calculados usando R y para las técnicas estadísticas para el cálculo de la media y la desviación típica nos basamos en Pudar Hozo et al.5. Los resultados del meta-análisis son mostrados en la figura 1.
Posteriormente, para tratar de dar una respuesta sobre la integridad del conjunto de estudios que evalúan la venlafaxina en el dolor neuropático hemos desarrollado un análisis de curva-p con los 8 estudios doble ciego que comparaban la eficacia de venlafaxina frente a placebo. Hemos excluido 5 estudios para disminuir la heterogeneidad de la muestra dado que son estudios que no utilizan placebo como control o se trataban de estudios no controlados. La curva-p es la distribución de los valores de las p estadísticamente significativas. Analizando su distribución podemos inferir si los hallazgos de los diferentes estudios tienen valor de evidencia o no. Si la hipótesis nula es cierta (no hay un efecto real de la eficacia del fármaco que queremos estudiar), en un 5% de los estudios realizados obtendríamos un p valor <0,05, en un 4% un p valor de <0,04, en un 3% un p valor de <0,03, y así sucesivamente. La curva-p sería plana u horizontal. Si por el contrario la frecuencia de los p valores muestran una asimetría hacia la derecha (es decir, están más próximos al valor 0,01 que al de 0,05), esto es indicativo de evidencia. De forma inversa, si la mayoría de valores están cercanos al umbral 0,05 estaríamos ante un claro ejemplo de «p-hacking» o manipulación de resultados. El análisis de la curva-p fue realizado por el software de uso público, http://p-curve.com, basado en el trabajo teórico y práctico de Simonsohn et al.6. Este programa permite introducir los p valores de los trabajos originales, con los que desarrolla 2 tipos de análisis estadísticos: test binomiales y continuos. De los 8 estudios incluidos, solo había 4 estudios con ps significativamente estadísticas que fueron los que incluimos en el estudio, en concreto p=0,03, 0,0042, <0.,001, <0,0017–10. El test continuo basado en el método de Stouffer obtiene un Z score=−2,58, p=0,005. De esta forma, se puede concluir que los estudios demuestran valor de evidencia. No obstante, la potencia del análisis es del 74% con un amplio intervalo de confianza del 90% del 19-97%, dado que el número de estudios, 4, es pequeño.
Es necesario subrayar que el análisis de la curva-p es diferente, pero a la vez complementario de un meta-análisis. Ambos tipos de análisis estadísticos tratan de demostrar si el efecto de un fármaco o intervención médica es real. Un meta-análisis estima con mayor fuerza el tamaño real del efecto en comparación con los estudios pivotales. En cambio, un análisis de la curva-p evalúa la integridad de los hallazgos más que la magnitud del efecto. Respondería a la pregunta de si los resultados positivos reflejan sesgos de publicación o son el resultado de una manipulación estadística de los datos independientemente de su intencionalidad.
Como conclusión, venlafaxina a 75mg muestra un efecto beneficioso frente a placebo en diferentes causas de dolor neuropático evaluado con la escala VAS de en torno a 1 o 2 puntos y con evidencia en la integridad de los estudios analizados. Sin embargo, más estudios son necesarios para determinar con mayor precisión el tamaño del efecto.
