La venlafaxina fue el primer antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) autorizado en España (año 1995). Está indicada en el tratamiento de episodios depresivos mayores, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico (con o sin agorafobia) y prevención de recurrencias de episodios depresivos mayores1. Aunque no tiene indicación en la ficha técnica en el tratamiento del dolor neuropático, en las últimas guías clínicas publicadas la venlafaxina aparece en primera línea de tratamiento2,3. Posteriormente fueron autorizados en España otros antidepresivos del mismo grupo farmacológico, como la duloxetina, solo indicada para el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos, y la desvenlafaxina, sin indicación en el dolor neuropático.
El mecanismo de acción antidepresiva de la venlafaxina se asocia con la potenciación de la actividad de los neurotransmisores en el sistema nervioso central4. Tanto la venlafaxina como su metabolito activo, la O-desmetilvenlafaxina (ODV), son potentes inhibidores de la recaptación neuronal de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NE), y débiles de la recaptación de dopamina (DA). La venlafaxina y la ODV no tienen, in vitro, una afinidad significativa por los receptores muscarínicos, histaminérgicos o alfa 1-adrenérgicos. Su actividad farmacológica en estos receptores, según hipótesis, está asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedativos y cardiovasculares observados con otros psicotrópicos. La venlafaxina y la ODV no poseen actividad inhibidora de la monoaminooxidasa5.
En este contexto decidimos realizar una revisión con el objetivo principal de proporcionar información actualizada sobre la evidencia del empleo de la venlafaxina en el tratamiento del dolor neuropático.
DesarrolloRealizamos una búsqueda bibliográfica en octubre de 2017 en PubMed, Medline y Google Scholar con los siguientes términos: “venlafaxine and pain”, “venlafaxine and neuropathic pain”, “venlafaxine and neuropathy”, “SNRI and neuropathic pain”, “SNRI and neuropathy”, “serotonin norepinephrine reuptake inhibitor and neuropathic pain”, “serotonin norepinephrine reuptake inhibitor and neuropathy”.
Se tuvieron en cuenta solo artículos científicos que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años, la evaluación del dolor neuropático era el principal indicador del tratamiento con venlafaxina, monoterapia solo con venlafaxina, estudios y ensayos clínicos (ensayos controlados aleatorizados, ciegos o no ciegos, prospectivos, retrospectivos y transversales) escritos en inglés que informaran del resultado de la analgesia utilizando una escala para así analizar de forma objetiva la respuesta clínica provocada por la venlafaxina. Los criterios de exclusión fueron: omitir revisiones, informes de series de casos o casos clínicos, estudios no humanos (modelos animales), estudios no escritos en inglés, publicaciones que utilizaran venlafaxina como terapia complementaria, para el tratamiento del dolor no neuropático o para un trastorno médico no relacionado con el dolor.
En total se incluyeron y analizaron 13 estudios6–18. Once de estos estudios fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECA)6–13,15–17, uno fue un estudio de casos-controles18 y otro fue un estudio abierto14. Los principales resultados de estos estudios se resumen en la tabla 1.
Síntesis de los estudios de la venlafaxina en el tratamiento del dolor neuropático incluidos en esta revisión
| Estudio | Diseño del estudio | Año | N.° de pacientes que recibieron VLX y otros brazos de tratamiento (n.° de pacientes que completaron el estudio) | Comparador | Diagnóstico | Dosificación de VLX yduración del tratamiento | Principales resultados | EA en el grupo de VLX |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Simpson6 (Parte 2)() | ECA doble ciegocon gabapentina más VLX o gabapentina más placebo | 2001 | VLX=6Placebo=5 | Placebo | Neuropatía diabética | 37,5mg/día en la semana 1; 37,5mg BID en la semana 2; 75mg BID en las semanas 3 a 8 durante 8 semanas | Escala NRS: disminución de 2 puntos en el grupo de VLX vs. 0,5 puntos en el grupo de placebo después de 8 semanas (diferencia en la puntuación media del dolor, 2/10 para gabapentina más VLX y 0,5/10 para gabapentina más placebo) | EA similares en los 2 gruposEventos adversos reportados: mareos, somnolencia, cefalea, diarrea, confusión y náuseas |
| Simpson6 (Parte 3)() | Estudio prospectivo abierto no controlado | 2001 | VLX=42 | Ninguno | Neuropatía diabética | 37,5mg/día en la semana 1; 37,5mg BID en la semana 2; 75mg BID en las semanas 3 a 8 durante 8 semanas | Escala NRS: disminución de 2,1/10 después de 8 semanas | EA reportados: mareos, somnolencia, cefalea, diarrea, confusión y náuseas |
| Tasmuth et al.7 | ECA cruzado doble ciego | 2002 | VLX/placebo=15 (13) | Placebo | Dolor neuropático posquimioterapia por cáncer de mama | 18,75mg/día en la semana 1; 18,75mg BID en la semana 2; 18,75mg por la mañana y 37,5mg por la noche en la semana 3; 37,5mg BID en la semana 4 durante 4 semanas para cada tratamiento | Escala EVA: no diferencias significativas entre VLX y placebo (EVA al inicio del estudio 49/100, EVA después de la semana 4 tras tratamiento con VLX 0/100, y después de placebo 0,6/100) | No hubo diferencias en el número o intensidad de EA entre ambos grupos de tratamiento |
| Sindrup et al.8 | ECA cruzado doble ciego | 2003 | VLX/imipramina=40 (32) | Imipramina 25mg BID en la semana 1; 50mg BID en la semana 2; 75mg BID en semanas 3 y 4Placebo | Polineuropatía dolorosa (cerca de la mitad con polineuropatía diabética) | 37,5mg BID en la semana 1; 75mg BID en la semana 2; 112,5mg BID en las semanas 3 y 4 durante 4 semanas para cada tratamiento | Escala NRS: disminución significativamente mayor para VLX e imipramina que para el placebo (puntuación media al inicio del estudio de 7/10), puntuación media después de la semana 4 de 6,3/10 después de placebo, 5,3/10 después de VLX y 5/10 después de imipramina (p=0,0042 VLX vs. placebo, p=0,0004 imipramina vs. placebo) | Mayor incidencia de cansancio en el grupo de VLX |
| Forssell et al.9 | ECA cruzado doble ciego | 2004 | VLX/placebo=30 (18) | Placebo | Dolor facial atípico | 37,5mg/día en las semanas 1 y 2; 37,5mg BID en las semanas 3 y 4 para cada tratamiento | Escala EVA: no hubo diferencias significativas en la disminución de la intensidad del dolor entre VLX y placebo (EVA al inicio del tratamiento de 42/100 antes de VLX y 45/100 antes de placebo, EVA después de la semana 4, 34/100 con VLX y 47/100 con placebo) (p=0,64) | EA: similares para placebo y VLX, sudoración y boca seca más intensas en el grupo de VLX |
| Rowbotham et al.10 | ECA doble ciego | 2004 | VLX 75 mg=82 (69)VLX 150/225mg=82 (64)Placebo=81 (69) | Placebo | Neuropatía diabética | 75mg/día y 150-225mg/día durante 6 semanas | Escala EVA: VLX (150-225mg) produjo significativamente una mayor disminución en la intensidad del dolor que el placebo, mientras que la dosis más baja de VLX (75mg) no fue superior al placebo (la reducción en la intensidad media del dolor fue de 18,7/100 para placebo, 22,4/100 para VLX 75mg, y 33,8/100 para VLX 150-225mg (p<0,001 para VLX 150-225mg vs. placebo) | EA graves: 9-12% en todos los grupos.EA reportados: náuseas, dispepsia, sudoración, somnolencia, insomnio |
| Yucel et al.11 | ECA doble ciego | 2005 | VLX 75mg=20 (19)VLX 150mg=20 (17)Placebo=20 (19) | Placebo | Dolor neuropático (no especificado) | 75 y 150 mg/día durante 8 semanas | Escala EVA: significativa reducción del dolor en todos los grupos de tratamiento. No hubo diferencia significativa entre los grupos (EVA media al inicio del estudio de 8/10 para placebo, 7/10 para VLX 75mg y 8 /10 para VLX 150mg; EVA media en la semana 8 de 7/10 para placebo, 4/10 para VLX 75mg y VLX 150mg) | Sin EA gravesEA reportados: náuseas/vómitos, mareos, somnolenciaMayor frecuencia de EA en el grupo VLX (no significativo) |
| Jia et at.12 | ECA doble ciego | 2006 | VLX=66 (60)Carbamazepina=66 (59) | Carbamazepina 0,1g BID | Neuropatía diabética | 25mg BID durante 2 semanas | Escala NRS: disminución significativa en ambos grupos pero más grande para el grupo de VLX (puntuación de dolor al inicio del estudio de 6,7/10 para VLX y 6,7/10 para carbamazepina; puntuación del dolor en el día 14 de 2,2/10 para VLX y 3,6/10 para carbamazepina) (p<0,05 VLX vs. carbamazepina) | EA reportados: malestar gastrointestinal, mareos y somnolenciaMayor frecuencia de eventos adversos en el grupo de VLX |
| Kadiroglu et al.13 | ECA no ciego | 2008 | VLX=30 (30)Vitaminas=30 (30) | Comprimidos de vitamina B1 250mg y comprimidos de vitamina B6 250mg | Neuropatía diabética | 75mg/día incrementado en la semana 2 a 150mg/día (si no es efectivo) o 37,5mg /día (si hay náuseas) durante 8 semanas | Escala NRS: disminución significativamente mayor para VLX que para el comparador (puntuación de dolor al inicio del estudio de 7,2/10 para VLX y 7,4/10 para el control; puntuación de dolor en la semana 8 de 3,1/10 para VLX y 5,5/10 para el grupo de control) (p=0,001) | No EA graves.EA reportados: náuseas |
| Eardley et al.14 | Estudio prospectivo abierto no aleatorizado | 2010 | VLX en monoterapia=43 (33)VLX añadida=45 (36)Gabapentina en monoterapia=52 (33)Gabapentina añadida=64 (46)Control=29 (29) | Gabapentina de 1.200 a2.400mg/día o nada | Polineuropatía | De 75 a 300mg/día durante 6 meses | Escala EVA: disminución significativa tanto en el grupo de VLX como en el de gabapentina en monoterapia a los 3 y 6 meses (EVA basal de 46/100 para VLX y 50,2/100 para gabapentina; EVA a los 3 meses de 36,5/100 para VLX y 41,5/100 para gabapentina; EVA a los 6 meses de 27,7/100 para VLX y 33,8/100 para gabapentina | No EA gravesEA reportados: sedación, mareo/aturdimiento y fatiga |
| Durand et al.15 | ECA doble ciego | 2012 | VLX=24 (20)Placebo=24 (22) | Placebo | Neurotoxicidad aguda inducida por oxaliplatino | 50mg en el día 1 antes de oxaliplatino, 37,5mg BID durante los días 2 a 11, sin VLX en los días 12 a 13 durante 3 meses | Proporción de pacientes con un alivio del 100% en la neuropatía: proporción significativamente más alta en el brazo de VLX (31,3% vs. 5,3%, p=0,03) | No EA graves.EA reportados: náuseas/vómitos, astenia/somnolencia |
| Razazian et al.16 | ECA doble ciego | 2014 | VLX=86 (69)Pregabalina=86 (77)Carbamazepina=85(78) | Pregabalina 150mg/díaCarbamazepina 400mg/día | Neuropatía diabética | 75mg/día en la semana 1 y luego 150mg/día durante 4 semanas | Escala EVA: reducción significativa en los 3 brazos de tratamiento. La reducción de la EVA fue significativamente mayor para pregabalina que para VLX y carbamazepina (EVA basal de 74,5/100 para VLX y carbamazepina, 82,3/100 para pregabalina;EVA en el día 35 fue de 46,6/100 para VLX, 39,6/100 para carbamazepina, y 33,4/100 para pregabalina, p=0,0001) | EA leves-moderados: somnolencia, náuseas, mareosLa interrupción del tratamiento fue significativamente más frecuente en el grupo de VLX |
| Richards et al.17 | ECA doble ciego | 2015 | VLX=64Placebo=59 | Placebo | Lesión de la médula espinal | Comenzando con 37,5mg/día, luego 75mg/día en la semana 1; 150mg/día en la semana 3; 225mg/día en la semana 6 durante 12 semanas | Escala NRS: no hubo diferencia en la intensidad del dolor entre los grupos desde el inicio hasta las 12 semanas (los valores medios basales en la escala NRS fueron de 6,6/10 para VLX y 6,5/10 para placebo, en la semana 12 los valores medios en la escala NRS fueron 5,1/10 para ambos grupos) | EA graves: infección del tracto urinario, úlcera por presión, palpitaciones, intento de suicidio en el grupo de VLX |
| Kus et al.18 | Retrospectivo, casos-controles | 2016 | Casos=VLX=91 (84)Controles=115 (no especificado) | Ninguno | Neuropatía aguda inducida por oxaliplatino y taxano | 75mg/día durante 9 semanas | Tasa de alivio sintomático del 75% de neuropatía aguda: la proporción de pacientes con un alivio del 75% para la sensación de alfileres y agujas fue significativamente mayor en el grupo de VLX (45,2% vs. 0%, p>0,001) | No EA gravesEA reportados: náuseas/vómitos, astenia/somnolencia, mareos e insomnio |
BID: 2 veces al día; EA: eventos adversos; ECA: ensayo clínico aleatorizado; EVA: escala analógica visual; NRS: Numeric Rating Scale; VLX: venlafaxina.
Los antidepresivos se usan con frecuencia en el tratamiento de los trastornos del dolor neuropático19. La justificación de su uso viene dada por diferentes circunstancias: el efecto analgésico se obtiene antes que el antidepresivo; han resultado efectivos en ensayos clínicos de pacientes con dolor y sin depresión asociada, así como en ensayos clínicos de animales con diferentes modelos de dolor; ciertos antidepresivos son especialmente efectivos en dolor neuropático (5-HT y NE están involucradas en la modulación de las vías descendentes del dolor) y el dolor crónico y la depresión comparten ciertos mecanismos bioquímicos y anatómicos20.
Los antidepresivos IRSN han demostrado beneficios en el dolor neuropático; se cree que el efecto analgésico se debe principalmente a la inhibición de la recaptación de NE19. Los IRSN se unen al transportador de 5-HT (SERT) y al transportador de NE (NET) para inhibir la recaptación presináptica de ambos neurotransmisores, aumentando así sus concentraciones en la hendidura sináptica y en la subsecuente neurotransmisión postsináptica. Esta inhibición de la recaptación ocurre de una manera secuencial relacionada con la dosis empleada, inhibiendo primero la recaptación de 5-HT, seguido de la inhibición de la recaptación de NE21. La dosis necesaria para afectar estos neurotransmisores, in vitro, depende de la afinidad de la unión relativa del fármaco y de la selectividad para el transportador22.
La afinidad se define como la capacidad que posee un fármaco o ligando para unirse con el receptor. Cuanto menores sean las constantes de afinidad de unión a transportadores humanos (Ki) para un receptor dado, más fuerte será la afinidad de unión del fármaco al receptor y, por tanto, sugieren una mayor actividad de ese neurotransmisor. La eficacia de un ligando para inhibir una diana molecular se mide por la concentración inhibitoria media (IC50), que es la concentración requerida para obtener el 50% de respuesta. Para los IRSN el objetivo molecular sería la inhibición del SERT y del NET. La selectividad de un antidepresivo es la relación entre los valores de potencia relativos para cada objetivo, que en este caso son el SERT y el NET23. Las afinidades comparativas de los IRSN para el SERT y el NET se describen en la tabla 2. Venlafaxina tiene aproximadamente 30 veces mayor selectividad para la inhibición de la recaptación de 5-HT en comparación con la inhibición de la recaptación de NE. Se requieren dosis de 150mg/día o superiores para una inhibición adecuada de la recaptación de NE. Además, se ha demostrado que dosis superiores a 300mg/día pueden inhibir la recaptación de DA23.
Afinidades de unión de los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalinaa
| Venlafaxina | Duloxetina | Desvenlafaxina | ||
|---|---|---|---|---|
| Afinidad (Ki, nmol/l) | SERTNET | 7,8±0,281920±158 | 0,07±0,011,17±0,11 | 40,2±1,6558,4±121,6 |
| Inhibición de la recaptación (IC50) | SERTNET | 145±181420±240 | 3,7±1,120±6 | 47,3±19,4531,3±113,0 |
| Proporción aproximada de selectividad 5-HT/NEb | 30:1 | 10:1 | 14:1 |
NET: transportador de noradrenalina; SERT: transportador de serotonina.
aLos valores se basan en estudios in vitro de transportadores de monoaminas en humanos.
bRelación de selectividad 5-HT/NE: basada en la relación de valores de IC50.
Adaptada de Raouf et al.23.
Los estudios analizados en esta revisión sugieren que la venlafaxina es un fármaco eficaz para el tratamiento del dolor neuropático, ya sea agudo o crónico. Richards et al. discutieron por qué la venlafaxina no es tan eficaz para el tratamiento del dolor neuropático asociado a una lesión de la médula espinal, en comparación con otras entidades clínicas que también cursan con este tipo de dolor. Afirmaron que en las personas con lesión de la médula espinal hay una actividad neuronal espontánea anormal en las neuronas del asta dorsal por encima y por debajo del nivel de lesión, lo cual justificaría en la literatura que este tipo de dolor responda mejor a los agentes que interactúan sobre la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio, como gabapentina o pregabalina. Por lo tanto, las diferencias en la fisiopatología del dolor subyacente serían una razón para la probable ineficacia de la venlafaxina. Sin embargo, es evidente que la mayoría de la bibliografía sobre la venlafaxina y dolor neuropático está centrada en síndromes de dolor neuropático periférico, como la neuropatía diabética17. En el otro estudio que no mostró reducción del dolor con la venlafaxina, Forssell et al. sugirieron algunas posibles explicaciones para la falta de eficacia en el dolor facial atípico. Una sugerencia fue que la dosis no era lo suficientemente alta (solo 75mg/día), y tal vez se necesitarían dosis más altas (150-225mg/día). Los autores también plantearon que la heterogeneidad del diagnóstico de dolor facial atípico podría haber confundido los hallazgos, ya que no existen unos criterios diagnósticos unificados y definidos de dolor facial atípico9.
No obstante, cabe señalar también que, en comparación con otros fármacos, la venlafaxina no funcionó mejor, al margen del trabajo de Jia et al., donde se obtuvo una respuesta más sólida con la venlafaxina en comparación con la carbamazepina12. Razazian et al. demostraron que la venlafaxina era inferior a la pregabalina en la reducción del dolor neuropático en pacientes con neuropatía diabética, no solo en términos de eficacia, sino que la venlafaxina tuvo significativamente más efectos adversos comparados con carbamazepina y pregabalina, siendo el número de pacientes que abandonaron el estudio significativamente mayor (p=0,01)16.
Sindrup et al. estudiaron la venlafaxina en comparación con la imipramina en pacientes con neuropatía diabética, y no encontraron ninguna diferencia estadística en eficacia entre ambos fármacos. Mientras que el número necesario para tratar para la imipramina fue de 2,7 (en comparación con 5,2 para la venlafaxina), los autores señalaron que el intervalo de confianza de la imipramina fue bastante amplio8.
En general, los estudios que compararon la venlafaxina con el placebo en esta revisión demuestran las propiedades analgésicas neuropáticas de la venlafaxina, y sugieren que los profesionales sanitarios involucrados en el manejo del dolor neuropático deberíamos considerar este agente. Sin embargo, los estudios que compararon la venlafaxina con otros agentes farmacológicos demostraron que no había ninguna ventaja para el uso de este medicamento.
Una revisión Cochrane publicada en 2010 sobre el uso de antidepresivos en dolor neuropático concluyó que la venlafaxina era eficaz en el tratamiento del dolor neuropático con un número necesario para tratar de 3,1 para alcanzar un alivio al menos moderado. El número necesario de pacientes que hay que tratar para que un paciente sufra un evento adverso para efectos adversos mayores (que hacían retirar a un paciente de un estudio) fue de 16,224.
Otra revisión Cochrane más reciente y específica sobre el empleo de la venlafaxina en dolor neuropático en adultos, la cual evaluó solo 6 ECA doble ciego, concluye que la evidencia de la venlafaxina en el tratamiento del dolor neuropático es pequeña, y que algunos estudios tienen un riesgo de sesgo considerable25. Nuestra revisión incluyó 5 ensayos más debido al hecho de que 2 de los ECA fueron publicados después de esta revisión Cochrane (Razazian et al. y Richards et al.). Otro ECA no fue ciego (Kadiroglu et al.), por eso tampoco fue incluido en la revisión Cochrane de Gallagher et al., ya que en la misma solo se incluían estudios ciegos25.
Los estudios revisados tienen varias limitaciones. En primer lugar, los tamaños de las muestras en algunos de los estudios son relativamente pequeños. En segundo lugar, hay variabilidad en la selección de pacientes; a pesar de que todos tienen dolor neuropático es evidente que existen variaciones en el tipo de dolor neuropático que, por lo tanto, podrían afectar a los resultados. También hay variabilidad en la metodología de la investigación utilizada, así como los métodos de evaluación (diferentes escalas de valoración del dolor). En tercer lugar, existen incoherencias entre los estudios respecto a las dosis utilizadas, lo que podría influir en los resultados, ya que es difícil informar de hallazgos concluyentes con la variación de las dosis de medicación empleadas. En cuarto lugar, hay variación en el tiempo en que se administró la venlafaxina, así como en el período de seguimiento que varía de un estudio a otro, siendo otra inconsistencia al informar los resultados de los estudios. Por último, cabe señalar que la bibliografía en esta área específica es bastante limitada, con solo 13 estudios disponibles para el análisis y pocos datos empíricos.
En conclusión, la venlafaxina, aunque no tiene indicación, es un fármaco seguro y bien tolerado para el tratamiento sintomático del dolor neuropático y, aunque la evidencia actual sugiere su eficacia (sobre todo en dosis de al menos 150mg/día), es necesario seguir investigando para ampliar estos hallazgos, particularmente cuando se compara con otros agentes farmacológicos.
