Las paraparesias espásticas hereditarias abarcan un grupo de enfermedades neurodegenerativas que cuentan con una gran heterogeneicidad tanto desde el punto de vista clínico como genético, lo que las convierte en una enfermedad de complejo diagnóstico. Actualmente en España no se conoce la prevalencia real de las paraparesias espásticas hereditarias, sin embargo, en un reciente estudio se ha establecido en 2,24 casos/100.000 habitantes. En nuestro país, de las dominantes, las más frecuentes son SPG4 y SPG17, y de las recesivas las más frecuentes son SPG7 y SPG111. Se distinguen formas dominantes (HAD), recesivas (HAR), ligadas al cromosoma X y mitocondriales.
Se han descrito, al menos, 86 tipos genéticos. Existen formas puras y formas complicadas, que se acompañan de otra sintomatología neurológica o extraneurológica. Su primera clasificación fue establecida por Harding en 19832.
Los avances en el campo de la genómica han supuesto una revolución en esta enfermedad, al ayudar a esclarecer su diagnóstico y al descubrimiento de nuevas variantes no descritas hasta la fecha3. Presentamos el caso clínico de una paciente diagnosticada de SPG 46, una variante recesiva causada por mutación en el gen de la beta-glucosidasa 2 (GBA2).
Se trata de una mujer caucásica de 57 años que fue derivada a consultas de Neurología por trastorno de la marcha de años de evolución. No presentaba antecedentes familiares de enfermedades neurodegenerativas ni de consanguinidad de progenitores. Los primeros síntomas motores (dificultad para correr) aparecieron en la infancia, acompañados de bajo rendimiento escolar. Fue diagnosticada de retraso intelectual leve. El cuadro motor avanzó lentamente para, a partir de la quinta década de vida, hacerse más patente, asociado a caídas frecuentes. Se vio confinada en una silla de ruedas a los 54 años.
En la exploración neurológica cabe destacar un mini-mental de Folstein (MMSE) de 26/30. Presentaba sacadas oculares hipométricas horizontales, sin nistagmo. En el ámbito motor, destacaba una actitud distónica en manos, tetraparesia espástica de predominio distal y en extremidades inferiores (balance muscular proximal y distal 4/5 en las 4extremidades) con datos de piramidalismo (reflejos tendinosos exaltados de forma global, reflejo cutáneo plantar extensor bilateral y clono aquíleo bilateral), pies cavos y equinos. En el ámbito sensitivo, cabe reseñar afectación de la sensibilidad posicional en extremidades inferiores. Dicha sintomatología se acompañaba de un cuadro cerebeloso de bradilalia, disartria, dismetría dedo-nariz y talón-rodilla bilateral y marcha ataxoespástica. Valorada por Oftalmología, se le detectaran cataratas bilaterales. El estudio analítico completo (incluyendo hormonas tiroideas y vitaminas, ácido láctico y pirúvico, cobre y ceruloplasmina, enzimas musculares, aminoácidos, esteroles y ácidos grasos ramificados) no mostró alteraciones reseñables. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) puso de manifiesto hiperproteinorraquia (77,9mg/dL; nivel normal: 15-45mg/dL) junto con patrón de síntesis intratecal de IgG (oligoclonal en LCR y policlonal en suero) con valores de IgG en LCR de 4,75mg/dL (nivel normal: 1-4mg/dL), un índice IgG de 0,0036, así como un cociente albúmina/LCR de 27,7mg/dL (nivel normal: 13,9-24,6).
Los potenciales evocados somatosensoriales demostraron en miembros inferiores una prolongación de latencias de forma bilateral de perfil desmielinizante. El estudio de nervio periférico detectó una polineuropatía de predominio desmielinizante (probable desmielinización secundaria) de tipo mixto (motor y sensitivo) y predominio distal. Los estudios de imagen con RMN cerebral (figs. 1 y 2) y cervical y TAC toraco-abdomino-pélvico así como la biopsia de deltoides y nervio sural resultaron normales. El estudio genético de ataxias espinocerebelosas (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA12, SCA17, DRPLA) mediante amplificación por PCR no demostró alteraciones.
Por último, se realizó estudio genético de paraparesias espásticas (genes NPC1, NPC2, GBA, GBA2, PSAP, POLG, APTX, HFE, CYP27A1 y ATP7A) teniendo en cuenta la relación genotipo-fenotipo, mediante una técnica de secuenciación masiva: tecnología Ampliseq y ultrasecuenciación en la plataforma Ion PGM. Se detectó en homocigosis la deleción de 2nucleótidos en el exón 9 del gen GBA2: NM_020944:exon9:c.1475_1476del, que en la proteína se traduce previsiblemente en un desplazamiento del marco de lectura a partir del codón 492 (NP_065995.1:p.T492fs.). Esta variante no se observó en las bases de datos poblacionales y de variantes patogénicas consultadas.
Se realizó, asimismo, estudio genético a su hermano (asintomático), que resultó portador en heterocigosis de la variante descrita. No se llevaron a cabo estudios de segregación en otros familiares (abuelos y padres fallecidos, hermano único sin descendencia). Los resultados se confirmaron mediante PCR y secuenciación Sanger bidireccional, por lo que se estableció el diagnóstico de SPG46.
El gen GBA2 se encuentra en el cromosoma 9 y cuenta con 17 exones4. Codifica la enzima beta-glucosidasa 2, que cataliza la hidrólisis de la glucosilceramida a glucosa libre y ceramida5. La glucosilceramida es un precursor de los esfingolípidos, los cuales se encuentran en abundancia en las membranas celulares del sistema nervioso central. Se ha visto que aumentan en número a lo largo del crecimiento, que se modifican con el desarrollo y la diferenciación axonal y que son importantes para el crecimiento de dichas estructuras neuronales6. Los primeros casos de mutación en GBA2 se describieron en 2013 en 3familias tunecinas7. Desde entonces, se han descrito pacientes con mutaciones en GBA2 en distintos países como Italia, China, Japón, Alemania e India8-13, tanto con el fenotipo clásico con piramidalismo en extremidades inferiores acompañado de sintomatología cerebelosa y deterioro cognitivo progresivo, como asociando otros síntomas, como distonía12,13.
Como conclusión, presentamos el primer caso de SPG46 descrito hasta la fecha en nuestro país. Nuestra paciente muestra la particularidad de la hiperproteinorraquia en LCR, no descrita en la literatura revisada. El grupo de las paraparesias espásticas hereditarias ha experimentado una revolución con los avances en el campo de la secuenciación genómica. Resaltamos la importancia de seguir implementando los métodos para diagnóstico genómico en el campo de la Neurología, ya que creemos que conllevará hallazgos en enfermedades hasta el momento no filiadas y abrirá nuevas vías para posibles terapias.
FinanciaciónNo.
Conflicto de interesesNo.
