El ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple1. Recientemente, se ha modificado la ficha técnica, advirtiendo de la posibilidad de neutropenia tóxica tardía, la cual se define como un recuento de neutrófilos inferior a 1,5×109/l pasadas 4 semanas de la infusión, precedida de un recuento normal, en ausencia de otras causas como infecciones o enfermedades hematológicas1,2.
Presentamos el caso de una paciente con EMRR que presentó una neutropenia tóxica grado 4 en probable relación con ocrelizumab, sin recurrencia posterior tras la continuación de ocrelizumab. Se trata de una mujer de 36 años, sin antecedentes patológicos de interés, que fue diagnosticada en 2008. Se trató inicialmente con interferón, con fracaso en 2010, estuvo estable con natalizumab de 2010 a 2013 (retirándose por seroconversión del virus JC) y cambió a fingolimod en 2013 con fracaso terapéutico en 2017. En febrero de 2017 inició tratamiento con alemtuzumab (segundo ciclo en febrero de 2018), con estabilidad clínico-radiológica hasta julio de 2019, en que presentó un brote con 6 lesiones captantes en RM sin efectos adversos.
Dada la respuesta subóptima a alemtuzumab, en agosto de 2019 inició tratamiento con ocrelizumab (primer ciclo 300mg+300mg, 23 de agosto y 6 de septiembre de 2019), sin brotes ni actividad en RM a los 3 meses. A los 5 meses, el 3 de febrero de 2020, la paciente presentó neutropenia afebril asintomática grado 4 con recuento 0,22×109/l (previos de enero de 2020 normales), sin otras alteraciones analíticas, confirmada el 4 de febrero de 2020 (neutrófilos 0,24×109/l) con analítica completa con autoinmunidad sistémica, anticuerpos antineutrófilos, folato y vitamina B12, frotis de sangre periférica y serologías sanguíneas y carga viral de citomegalovirus sin alteraciones significativas. Cautelarmente, se administró tratamiento con filgrastim 300μg subcutáneos diarios durante 4 días, con normalización del recuento de neutrófilos (2,7×109/l el 21 febrero de 2020). La paciente ha recibido posteriormente un segundo y un tercer ciclo de ocrelizumab (600mg el 10 de marzo de 2020 y el 15 de septiembre de 2020), sin recurrencia de la neutropenia en analíticas mensuales y sin infección, con excelente respuesta sin brotes ni actividad radiológica (tabla 1).
Evolución del recuento de neutrófilos
| Neutrófilos | |
|---|---|
| 23 agosto 2019 | 3,57×109/l |
| Primer ciclo ocrelizumab (300mg+300mg), 23 agosto y 6 septiembre 2019 | |
| 24 septiembre 2019 | 3×109/l |
| 28 octubre 2019 | 3,41×109/l |
| 29 noviembre 2019 | 3,43×109/l |
| 3 enero 2020 | 2,6×109/l |
| 3 febrero 2020 | 0,22×109/l |
| 4 febrero 2020 | 0,24×109/l |
| Filgrastim | |
| 21 febrero 2020 | 2,7×109/l |
| Segundo ciclo ocrelizumab (600mg), 10 marzo 2020 | |
| 17 marzo 2020 | 2,95×109/l |
| 16 abril 2020 | 3,29×109/l |
| 13 mayo 2020 | 3,26×109/l |
| 17 junio 2020 | 3,91×109/l |
| 21 julio 2020 | 3,85×109/l |
| 31 agosto 2020 | 3,44×109/l |
| Tercer ciclo ocrelizumab (600mg), 15 septiembre 2020 | |
| 5 octubre 2020 | 3,71×109/l |
| 2 noviembre 2020 | 5,09×109/l |
| 30 noviembre 2020 | 5,55×109/l |
| 30 diciembre 2020 | 4,53×109/l |
| 21 enero 2021 | 4,25×109/l |
| 25 febrero 2021 | 3,37×109/l |
En nuestro conocimiento, este es el primer caso reportado de neutropenia grado 4 tras ocrelizumab en el que se continuó tratamiento con ocrelizumab sin recurrencias posteriores. En los ensayos clínicos con ocrelizumab en esclerosis múltiple se observó neutropenia en el 12,9-14,7% de los pacientes, la mayoría transitorias y leves (grado 1 y 2, >1,0×109/l), presentando el 1% neutropenia grado 3 o superior (<1,0×109/l)1–3. Solo un paciente con neutropenia grado 3 y otro con grado 4 (<0,5×109/l) continuaron tratamiento tras la resolución, pero se desconoce la evolución posterior1. Se han publicado hasta 4 casos de neutropenias tóxicas grado 4 tras la comercialización de ocrelizumab: uno asintomático y 3 con neutropenia febril; uno precoz, a los 20 días, y el resto a los 3 meses2–5. En estos 4 casos, se interrumpió el ocrelizumab en uno y en el resto desconocemos si continuaron tratamiento y el seguimiento posterior2–5. Todos se resolvieron y solo 2 pacientes de los ensayos y uno de los posteriormente reportados recibieron filgrastim1–5.
De este modo, existen pocos datos acerca del manejo de la neutropenia por ocrelizumab, la evolución posterior a medio y largo plazo y la posibilidad de continuar el tratamiento2–5. Sin embargo, con rituximab, otro anticuerpo monoclonal anti-CD20 con el que se han descrito neutropenias hasta en el 27% (grado 4 en menos del 1%) con un tiempo medio de aparición de 90-154 días, no se han producido recurrencias posteriores en los retratamientos en la mayoría de los casos6–8. Aunque la mayor parte de las neutropenias por anti-CD20 son transitorias y autolimitadas y no requieren un tratamiento específico, el filgrastim puede acelerar la resolución, lo que puede ser importante en aquellos pacientes que requieran continuar el tratamiento con anti-CD20, como ocurre en el caso presentado, que requería retratamiento al mes de la neutropenia2–8.
Se desconoce el mecanismo etiopatogénico, aunque se han planteado polimorfismos genéticos, producción de anticuerpos o efectos directos sobre la médula ósea como posibles factores6,7. En el caso presentado no es posible descartar un efecto añadido autoinmune por alemtuzumab, sin embargo, es poco probable dado que la mayoría de las neutropenias inducidas por alemtuzumab descritas ocurren a las pocas semanas de la infusión, y además la paciente no ha presentado otras autoinmunidades ni citopenias asociadas, la autoinmunidad sistémica incluyendo anticuerpos antineutrófilos fue negativa, y en el momento de la neutropenia se objetivó una depleción completa de linfocitos B en sangre periférica por ocrelizumab con CD19, CD27 y CD5 todos 0% (mientras que la autoinmunidad secundaria a alemtuzumab se ha relacionado con una repoblación rápida de linfocitos B CD19)9–11. Probablemente la monitorización mensual por alemtuzumab contribuyó a la detección precoz asintomática de la neutropenia en esta paciente.
En conclusión, ocrelizumab puede inducir neutropenias tardías graves, por lo que es recomendable la monitorización analítica periódica, sin embargo, tras su resolución, en casos determinados podría continuarse el tratamiento con una monitorización estrecha.
FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.
Conflicto de interesesEl Dr. Gascón-Giménez ha recibido honorarios por consultoría o ponencias y/o apoyo para investigación de Biogen, Roche, Sanofi-Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Teva, Almirall y Bayern.
El Dr. Domínguez-Morán ha recibido honorarios por consultoría o ponencias y/o apoyo para investigación de Biogen, Roche, Sanofi-Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Teva y Bayern.
La Dra. Teruel-Casasus y el Dr. Láinez no presentan conflictos de intereses en relación con la elaboración de este trabajo.
