Inflamación local y sistémica en bronquiectasias. Endotipos y biomarcadores

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La desregulación de este proceso impide la opsonización, y, por ende, la fagocitosis por parte de los neutrófilos, así como la eliminación de estas células por parte de los macrófagos. La eliminación bacteriana ineficaz, la infección e inflamación persistente, la hipersecreción y alteración del aclaramiento del moco, así como el daño epitelial de las vías aéreas, promueven el desarrollo de las bronquiectasias. IL: Interleucina; MIP-2: Proteína inflamatoria de macrófagos 2; TNF: Factor de necrosis tumoral; C5a: Componente del complemento 5 activado; LTB4: Leucotrieno B4; MUC: Mucina; EN: Elastasa neutrofílica; MMP: Metaloproteinasa de la matriz; ROS: Especies reactivas de oxígeno; PAM: Péptidos antimicrobianos; MPO: Mieloperoxidasa; NET: Trampa extracelular de neutrófilos; PZP: Proteína de la zona del embarazo; ADN: Ácido desoxirribonucleico." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLas bronquiectasias son una entidad heterogénea con mecanismos fisiopatológicos diferentes y complejos que aún no se conocen por completo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">1</a>. Una de las hipótesis más conocidas sobre fisiopatogenia de las bronquiectasias, es la del círculo vicioso de Cole<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">2</a>. En ella se plantea que la alteración del aclaramiento mucociliar conlleva un aumento en las secreciones bronquiales, lo cual a su vez disminuye su capacidad de barrera inmunológica, facilitando así el desarrollo de una infección crónica. Esta imposibilidad para eliminar microorganismos patógenos produce una respuesta inflamatoria sostenida que resulta en lesión del epitelio bronquial e induce una remodelación patológica, conduciendo así a la aparición de bronquiectasias, perpetuando el ciclo. No obstante, se ha observado que tratar de romper este círculo vicioso en un único punto no evita eficazmente su perpetuidad. Es por lo que se plantea la hipótesis del vórtice vicioso, donde todos los componentes patogénicos están conectados entre sí, haciendo necesario tratar varios aspectos de la enfermedad y no solo la infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">3</a>. Para ello es fundamental realizar un enfoque personalizado en el manejo de cada paciente.En esta línea, se propuso el concepto de «rasgos tratables» de las enfermedades respiratorias crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">4</a>, posteriormente adaptado para las bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">5</a>. Este concepto propone un manejo basado en la identificación de fenotipos clínicos y endotipos y guiado por biomarcadores, en lugar de usar las etiquetas diagnósticas imprecisas que existen actualmente, con la intención de realizar un tratamiento personalizado que dé lugar a mejores resultados. Por su parte, Martínez-García et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">1,6</a> proponen abordar la complejidad de las bronquiectasias mediante el estudio de dimensiones clave de la patología, como lo son: la gravedad, mediante sistemas de puntuación validados; el impacto sobre el paciente, a través de cuestionarios de síntomas y calidad de vida; y la actividad biológica de la enfermedad. En ambas propuestas queda en evidencia la necesidad de identificar endotipos de la enfermedad y de estudiar biomarcadores que permitan individualizar el manejo de estos pacientes.EndotiposExisten múltiples entidades relacionadas con la aparición de bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">7</a>. Las normativas actuales para el diagnóstico y tratamiento de las bronquiectasias recomiendan realizar un estudio etiológico inicial y de acuerdo con las características clínicas del paciente, ya que la identificación de la causa podría implicar un manejo específico del caso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">8-10</a>. Con base en los mecanismos etiológicos subyacentes pueden identificarse posibles endotipos como: inmunodeficiencia, alteración del aclaramiento mucociliar, hipersensibilidad a hongos y autoinmunidad; siendo algunos de ellos potencialmente abordables desde un punto de vista terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">11</a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los principales endotipos de pacientes con bronquiectasias según el mecanismo fisiopatológico.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Por otra parte, Chalmers et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">11</a> proponen una clasificación de rasgos endofenotípicos tratables mediante la identificación de aspectos de la biología de las bronquiectasias susceptibles de intervención terapéutica utilizando fármacos existentes. Un ejemplo son pacientes con concentraciones elevadas de elastasa neutrofílica en el esputo, quienes presentan un declive rápido de la función pulmonar, peores resultados clínicos y podrían ser tributarios de tratamiento mediante inhibición de la elastasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">12</a>; pacientes con carga bacteriana elevada en la vía aérea, con posible mejor respuesta al tratamiento antibiótico inhalado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">13</a>; o sujetos con elevación de eosinófilos en sangre periférica, que pueden ser más propensos a responder a los corticosteroides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">14,15</a>. No obstante, la utilidad de los endotipos en el manejo de pacientes con bronquiectasias aún necesita ser validada mediante estudios prospectivos. Los rasgos endofenotípicos tratables propuestos, se encuentran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Biomarcadores de inflamación localElastasa neutrofílicaUno de los elementos clave de la patogenia de las bronquiectasias es la inflamación neutrofílica crónica en las vías aéreas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">16</a>. La respuesta inflamatoria neutrofílica se lleva a cabo a través de la liberación de mediadores inflamatorios como la elastasa neutrofílica (EN), la catepsina G y la proteinasa 3 de los gránulos citoplasmáticos y mediante el sistema de especies reactivas del oxígeno. La EN es una proteasa que tiene actividad proinflamatoria, disminuye la frecuencia del latido ciliar y estimula la secreción de moco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">17,18</a>, siendo su función principalmente antimicrobiana; sin embargo, su desregulación puede ser nociva para el tejido circundante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">19-21</a>.Se han encontrado elevadas concentraciones de esta enzima en el esputo de pacientes con bronquiectasias en fase estable, en comparación con sujetos sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">22,23</a>, por lo que se asume, que la EN tiene un papel importante en el desarrollo y progresión de la inflamación presente en esta patología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">24</a>. Es posible que el mecanismo por el que se perpetúa esta inflamación es debido a que la sobreexpresión de EN sobrepasa la actividad de sus inhibidores y antiproteasas como la alfa-1 antitripsina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">18,25</a>.Si bien no existe un biomarcador ampliamente aceptado para medir la inflamación y gravedad de las bronquiectasias, múltiples estudios han demostrado la gran utilidad que tiene la EN. Las concentraciones de EN se han relacionado con la purulencia del esputo, lo cual puede actuar como un marcador de inflamación y gravedad en las bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">26,27</a>. Se ha demostrado también que la actividad de la EN está relacionada con el volumen del esputo expectorado, la extensión radiológica de las bronquiectasias y el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">28</a>. Además, en un estudio por Chalmers et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">12</a> que incluyó prospectivamente a 433 pacientes con bronquiectasias seguidos durante tres años, se observó que la actividad de la EN se asoció con la puntuación de gravedad del Bronchiectasis Severity Index (BSI) y la gravedad de la disnea, la extensión radiológica y el VEF1. Tras el seguimiento de los pacientes incluidos, se determinó que la EN se relacionaba también con una mayor frecuencia de exacerbaciones, con el declive del VEF1 y con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">12</a>. Finalmente, se ha identificado un aumento en las concentraciones de EN durante las exacerbaciones, presentando buena respuesta al tratamiento antibiótico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">12,29</a>, así como de forma persistente en pacientes con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">30</a>.Es posible medir la EN mediante métodos cuantitativos como ELISA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">31</a>, o cualitativos como la fluorimetría o la espectrofotometría<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525">32,33</a>, para lo que están disponibles algunos kits comerciales. Recientemente, un estudio realizado por Shoemark<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">34</a> et al. evaluó la utilidad de un simple ensayo semicuantitativo de EN (neutrophil elastase airway test stick - NEATstik®) para identificar pacientes con bronquiectasias con alto riesgo de infección bronquial y de futuras exacerbaciones en los siguientes 12 meses, en tan solo pocos minutos. Los resultados de esta prueba presentaron una buena correlación con aquellos obtenidos mediante la técnica de ELISA, por lo que podría ser de gran utilidad en la práctica clínica para mejorar la estratificación del riesgo o la toma de decisiones terapéuticas.A pesar de estos prometedores resultados, aún se necesitan ensayos clínicos que permitan validar el punto de corte de la actividad de la EN de cara a optimizar el manejo de los pacientes con bronquiectasias.Metaloproteinasas de la matrizLas metaloproteinasas de la matriz (MMP) son endopeptidasas capaces de degradar el tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">35,36</a>. La MMP-8 (colagenasa-2) y la MMP-9 (gelatinasa B) son producidas por neutrófilos, aunque pueden producirse también, entre otras, por las células epiteliales de la vía aérea (MMP-8) y por los macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">35-37</a>. Estudios previos han detectado concentraciones elevadas de MMP-8 y MMP-9 (y en menor medida de las MMP-1, -3 y -7) en las vías respiratorias de pacientes con bronquiectasias, lo cual ha sido asociado con el proceso de inflamación y destrucción epitelial característico de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">38-40</a>.La utilidad de estas proteínas como biomarcadores fue evaluada en un estudio realizado por Guan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">41</a> que incluyó 102 pacientes con bronquiectasias y 22 controles sanos. Observaron que los enfermos tenían concentraciones significativamente más elevadas de MMP-8 y MMP-9 en esputo respecto a los sujetos sanos. Además, estas concentraciones elevadas de MMP-8, MMP-9 y la relación MMP-9/inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 (TIMP-1) se asociaron con una mayor extensión radiológica y carga bacteriana en esputo, peor VEF1, mayor gravedad de las bronquiectasias, aumento en la purulencia del esputo y con la presencia de P. aeruginosa en las muestras respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">41</a>. Encontraron también que la concentración basal en esputo de MMP-9 puede ser un buen predictor del tiempo hasta la primera exacerbación y de la frecuencia de exacerbaciones, presentando además un aumento significativo en sus concentraciones (al igual que MMP-8) durante las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">41</a>.Gran parte de los resultados mencionados son coherentes con los hallazgos de otros estudios, donde las concentraciones elevadas de MMP-8 y 9, así como las ratios MMP-8/TIMP-1 y MMP-9/TIMP-1 se correlacionaron inversamente con el VEF1 y podían variar según las composiciones de la microbiota respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">27,40</a>. En esta línea, el estudio de Taylor et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">40</a> encontraron que las concentraciones de MMP-8, MMP-9 y TIMP-2 fueron significativamente más bajas en pacientes con infecciones dominadas por especies bacterianas distintas de P. aeruginosa o H. influenzae. Además, los mencionados estudios también observaron correlaciones positivas entre MMP-8 y MMP-9 en esputo y otros marcadores inflamatorios como la interleucina (IL)-6, IL-8, IL-1β y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">40,41</a>. Esto sugiere que las concentraciones de MMP pueden estar influenciados por la presencia de infección o inflamación bronquial.MucinasEl moco de la vía aérea es una de las principales barreras del sistema inmunológico, y se compone principalmente de agua, sal y proteínas. El balance adecuado de estos componentes es esencial para el cumplimiento de su función protectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">42</a>. Las mucinas son glucoproteínas que forman el principal componente macromolecular del moco, siendo la MUC5AC y MUC5AB las más frecuentemente aisladas en la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">43,44</a>. Múltiples estudios han confirmado la función fundamental de las mucinas en la defensa de la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">45</a>, y su desregulación se ha asociado con enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la fibrosis quística<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">46,47</a>. Sin embargo, el papel de las mucinas en las bronquiectasias no está aún del todo claro.Recientemente, Ramsey et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">48</a> observaron que la concentración de mucinas era significativamente mayor en pacientes con bronquiectasias que en sujetos sanos. Específicamente, en el grupo de enfermos las concentraciones de MUC5B eran seis veces mayores, y las de MUC5AC eran 17 veces mayores que en los controles sanos, seguidas de la MUC2 en mucha menor cantidad. El esputo de estos pacientes presentó también una mayor presión osmótica, mayor viscosidad y elasticidad, explicado principalmente por la gran concentración de MUC5B. Además, al estudiar biopsias transbronquiales realizadas a ambos grupos, la proporción de células epiteliales de superficie que expresan MUC5AC fue significativamente mayor en los individuos con bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">48</a>.Al evaluar las variables clínicas, objetivaron una correlación inversa entre la concentración del moco y el VEF1, y una correlación positiva con la extensión radiológica de las bronquiectasias. Por otra parte, en sujetos con bronquiectasias, la actividad de la IL-8 e IL-1β y la de la MMP y la EN se asoció con el porcentaje de sólidos en el esputo, la concentración total de mucinas, el ratio MUC5AC/MUC5B, el volumen y viscosidad del esputo, el VEF1 y la extensión radiológica de las bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">48</a>. Todos estos cambios contribuyen a lentificar el transporte del moco y con ello a la patogenia de la enfermedad.En esta línea, en un estudio piloto previo que incluyó a 50 pacientes con bronquiectasias clínicamente estables, se observó que las concentraciones de MUC2 se correlacionaron positivamente con la presencia de P. aeruginosa en el esputo, la gravedad de las bronquiectasias y la actividad de la EN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">49</a>. De esta forma, la concentración de las mucinas en el esputo y la hiperconcentración de las secreciones respiratorias, pueden ser una diana terapéutica de utilidad en el manejo de pacientes con bronquiectasias.Péptidos antimicrobianosLos péptidos antimicrobianos (PAM) son un grupo variado de moléculas presentes en múltiples seres vivos y que forman parte de la inmunidad innata contra las infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">50</a>. Algunos PAM provienen de la activación de neutrófilos, macrófagos y epitelio bronquial y tienen función proinflamatoria, como la lisozima, lactoferrina y la catelicidina LL-37; mientras que otros, como el inhibidor de proteasas secretado por leucocitos (SLPI), tienen acción antiinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620">51,52</a>. La participación de los PAM en la patogenia de las bronquiectasias no está claramente demostrada, pero es posible que la presencia crónica de bacterias con múltiples mecanismos de adaptación como P. aeruginosa lleve a una respuesta desregulada de estos péptidos, perpetuando así el proceso inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">53</a>.Un trabajo reciente por Sibila et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">54</a> en 135 pacientes con bronquiectasias en situación de estabilidad clínica, demostró que existe poca correlación entre las concentraciones de PAM en esputo y suero, con concentraciones más elevadas en esputo. Esto sugiere que la liberación de estos péptidos se produce localmente. Se observó, además, que concentraciones más elevadas de LL-37 y más bajas de SLPI en esputo se correlacionaban significativamente con la gravedad de las bronquiectasias. Específicamente, encontraron que existía una relación inversa entre las concentraciones locales de LL-37, lisozima y lactoferrina con el VEF1, mientras que sucedía lo contrario con las concentraciones de SLPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">54</a>. Por otra parte, se identificó una correlación significativa entre LL-37, lactoferrina y lisozima en esputo con la actividad de la EN. Asimismo, los pacientes infectados por P. aeruginosa presentaron concentraciones locales significativamente más elevadas de LL-37 y lactoferrina, y más bajas de SLPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">54</a>. Finalmente, tras un seguimiento de los pacientes a lo largo de 12 meses, observaron que aquellos con concentraciones elevadas en esputo de LL-37, disminuidas de SLPI, o ambas, tuvieron una mayor frecuencia de exacerbaciones y un menor tiempo hasta la primera exacerbación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">54</a>. En vista de esto, los PAM como LL-37 y SLPI podrían ser potencialmente buenos biomarcadores de gravedad de las bronquiectasias y de identificación de pacientes exacerbadores frecuentes.Proteína de la zona de embarazoLa proteína de la zona de embarazo (PZP) es una glucoproteína con actividad inmunosupresora y antiproteinasa, que se había estudiado únicamente en el suero de mujeres embarazadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">55</a>. Su papel en el embarazo es prevenir el rechazo al feto mediante la supresión de la inmunoreactividad mediada por linfocitos T y del reclutamiento, migración y proliferación de células T, así como de la producción de IL-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">56</a>. En un estudio reciente de Finch et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">57</a> se observó que la PZP es liberada por los neutrófilos ante estímulos inflamatorios como las infecciones, y que los pacientes con bronquiectasias infectados por P. aeruginosa presentaban concentraciones significativas de esta proteína en esputo. Se incluyeron 124 pacientes con bronquiectasias e identificaron que las concentraciones de PZP en esputo se asociaban con una mayor gravedad de la enfermedad, a exacerbaciones frecuentes (≥ 3/año), peor calidad de vida, peores valores de VEF1 y mayor volumen de esputo diario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">57</a>. De la misma forma, las concentraciones en esputo de la PZP se asociaron con la infección respiratoria crónica por Haemophilus influenzae y P. aeruginosa, y a mayores cargas bacterianas en la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">57</a>. El estudio de la PZP ha demostrado resultados favorables y con gran potencial para las patologías respiratorias que cursan con inflamación neutrofílica.Carga bacterianaLa presencia de infección crónica y la carga bacteriana presente en la vía aérea son parte de los componentes clave de la patogenia de las bronquiectasias, al perpetuar la inflamación y por ende, también el daño tisular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">2,3,58</a>. Diversos estudios han demostrado que la carga bacteriana en la vía aérea se correlaciona de forma directa con los marcadores de inflamación tanto local como sistémicamente, lo cual apoya la hipótesis mencionada con anterioridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">59,60</a>.Un trabajo realizado por Sibila et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">13</a> demostró que los pacientes con una elevada carga bacteriana (≥ 107 ufc/g) presentaban peor calidad de vida y mayor puntuación en el BSI, además de mayores concentraciones de neutrófilos y actividad de la mieloperoxidasa en esputo. En este mismo estudio se observó que los pacientes con alta carga bacteriana presentaban una reducción importante al recibir tratamiento antibiótico sistémico por una exacerbación, pero volvían a presentar altas cargas bacterianas durante el seguimiento posterior. Esto llevó a los autores a reanalizar los ensayos clínicos de aztreonam nebulizado para pacientes con bronquiectasias, que presentaron resultados negativos para su objetivo principal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">61</a>. El resultado principal de este nuevo análisis fue la identificación de un fenotipo de pacientes con buena respuesta a los antibióticos inhalados, al observar que presentar una carga bacteriana elevada se asociaba con una mejoría significativa en la calidad de vida, mayor reducción de carga bacteriana y aumento en la distancia caminada en el test de la marcha de seis minutos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">13</a>. Estos resultados son consistentes con los obtenidos en otros ensayos clínicos de antibióticos inhalados en pacientes con bronquiectasias, donde los pacientes incluidos tenían una elevada carga bacteriana y presentaron una respuesta favorable en cuanto a la mejoría de la calidad de vida y reducción en la frecuencia de exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675">62,63</a>. De esta forma, es posible plantear que la carga bacteriana de la vía aérea de pacientes con bronquiectasias puede ser un buen biomarcador de gravedad de la enfermedad y de predicción de respuesta al tratamiento.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se representa de forma simplificada el proceso de inflamación neutrofílica en pacientes con bronquiectasias, y el lugar de acción de los principales biomarcadores. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se recogen las principales correlaciones encontradas en el estudio de los biomarcadores en el esputo de pacientes con bronquiectasias.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Biomarcadores de inflamación sistémicaLa respuesta inflamatoria presente en los pacientes con bronquiectasias tiene un claro predominio pulmonar, pero algunos estudios han encontrado concentraciones significativamente elevadas de marcadores inflamatorios sistémicos en situación de estabilidad clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">59,64</a>. Algunos marcadores como el recuento total de glóbulos blancos, el recuento de neutrófilos y la velocidad de sedimentación globular (VSG) se han correlacionado con la extensión radiológica de la enfermedad y con la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">64</a>. Martínez-García et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">65</a> observaron también que las concentraciones plasmáticas de TNF-α eran mayores en los pacientes con bronquiectasias que en los sujetos sanos. Estas concentraciones se correlacionaron a su vez con la VSG, la proteína C reactiva (PCR) y el porcentaje de neutrófilos periféricos. De la misma manera, se encontró que los pacientes con concentraciones plasmáticas de TNF-α mayores a 8,1 pg/dL presentaban mayor extensión radiológica de la enfermedad y un mayor porcentaje de colonización por P. aeruginosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">65</a>.Por otra parte, otro estudio demostró que existe una marcada heterogeneidad en las concentraciones de marcadores inflamatorios sistémicos en los pacientes con bronquiectasias. Saleh et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">66</a> identificaron en dos cohortes de pacientes diferentes que las concentraciones de fibrinógeno se correlacionaron positivamente con una mayor gravedad de las bronquiectasias, peor función pulmonar y con la colonización bronquial por P. aeruginosa. Asimismo, se observó que los pacientes con inmunodeficiencias primarias presentaban respuestas exageradas de IL-17, en comparación con los pacientes con bronquiectasias debidas a otras etiologías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">66</a>.Finalmente, un reciente estudio del Registro Español de Bronquiectasias (RIBRON) ha demostrado que las concentraciones de PCR sérica de pacientes en fase de estabilidad clínica se relacionan con la presencia futura de agudizaciones graves, aunque no con agudizaciones leves o moderadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">67</a>. No obstante, estos biomarcadores son menos específicos que los estudiados localmente, por lo que su utilidad en la práctica clínica habitual aún no se ha definido con claridad.Biomarcadores como posibles dianas terapéuticasEn los últimos años se han desarrollado diversas moléculas dirigidas a interrumpir el ciclo de inflamación e infección presente en pacientes con bronquiectasias. Una de las principales dianas terapéuticas ha sido la actividad de la EN. Dos moléculas inhibidoras de la EN, AZD966 y BAY 85-850, demostraron ser seguras y bien toleradas; sin embargo, no lograron reducir significativamente la densidad de neutrófilos en el esputo o el volumen de 24 horas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705">68,69</a>. No obstante, es posible que en el futuro una mejor estratificación de los pacientes según la actividad de la EN pueda ser de ayuda en la identificación de aquellos sujetos que puedan beneficiarse de esta terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">70</a>.En esta línea, un nuevo ensayo clínico fue llevado a cabo con la molécula INS1007, que inhibe la dipeptidil peptidasa 1 (DPP-1), también conocida como catepsina C, encargada de activar diversas serina proteasas producidas por los neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">71</a>. Los resultados de este estudio recientemente finalizado (NCT03218917/EudraCT 2017-002533-32) podrían potencialmente impactar en el manejo de los pacientes con esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">72</a>.Por último, en un estudio piloto realizado por De Soyza et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">73</a> con un antagonista del receptor de IL-8 (CXCR2), se observó una reducción significativa en el recuento absoluto de neutrófilos en el esputo de pacientes con bronquiectasias, aunque esto no se asoció con mejoras clínicas relevantes.ConclusionesLa heterogeneidad de las bronquiectasias ha dificultado la identificación de biomarcadores específicos de la enfermedad. Hasta la fecha, se han estudiado tanto localmente (en pulmón) como sistémicamente (en suero), siendo los hallazgos mucho más contundentes en el primer caso, sobre todo en aquellos biomarcadores que se han estudiado en esputo. Entre ellos, la EN del esputo es uno de los marcadores con mayor potencial para predecir la gravedad, frecuencia de exacerbaciones y colonización bronquial por P. aeruginosa en pacientes con bronquiectasias. Otros trabajos han demostrado que, proteínas de defensa de la vía aérea como las mucinas y los péptidos antimicrobianos, las metaloproteinasas de la matriz o la proteína de la zona de embarazo en esputo, pueden ser biomarcadores útiles que se relacionan con la gravedad de la enfermedad, y que la carga bacteriana puede ser un indicador para valorar la respuesta al tratamiento antibiótico inhalado. Sistémicamente, los estudios son menos concluyentes, y algunos trabajos han relacionado las concentraciones de TNF-alfa y proteína C reactiva con presencia de infección bronquial y riesgo de agudizaciones.Sin embargo, a pesar de los resultados prometedores, aún son necesarios más estudios para establecer la función de estos biomarcadores locales y sistémicos en la estratificación de distintos endotipos para el manejo clínico de los pacientes con bronquiectasias.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Diversos estudios han abordado la identificación de biomarcadores de utilidad para el manejo de pacientes con bronquiectasias, algunos de los cuales han demostrado resultados prometedores. Biomarcadores en esputo como la elastasa neutrofílica, las metaloproteinasas de la matriz, las proteínas del moco, la carga bacteriana de la vía aérea, los péptidos antimicrobianos y la proteína de la zona del embarazo, han probado correlacionarse con la gravedad de la enfermedad, la función pulmonar, extensión radiológica, e incluso con la presencia de Pseudomonas aeruginosa en la vía aérea. Es por lo que potencialmente pueden ser de gran utilidad para el manejo de estos pacientes.Los biomarcadores sistémicos, por su parte, son más heterogéneos; aunque algunas proteínas como el fibrinógeno o el factor de necrosis tumoral alfa en plasma también han demostrado su potencial utilidad al asociarse con la gravedad de las bronquiectasias.A pesar de los resultados prometedores, aún son necesarios más estudios para establecer la función de estos biomarcadores en el manejo clínico de los pacientes con bronquiectasias." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Bronchiectasis is a heterogeneous, complex disease with multiple etiologies. It is characterized by a persistent, predominantly neutrophilic, inflammatory state. Several studies have attempted to identify useful biomarkers for the management of patients with bronchiectasis, some of which have shown promising results. 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Ante la presencia de una bacteria que no es eliminada por las barreras naturales (moco), el epitelio bronquial libera señales proinflamatorias para reclutar neutrófilos. Por su parte, la activación del complemento circulante estimula a los macrófagos, que a su vez promueven el reclutamiento y activación de los neutrófilos. Estos, una vez activados, pueden liberar el contenido de sus gránulos y formar trampas extracelulares de neutrófilos. La desregulación de este proceso impide la opsonización, y, por ende, la fagocitosis por parte de los neutrófilos, así como la eliminación de estas células por parte de los macrófagos. La eliminación bacteriana ineficaz, la infección e inflamación persistente, la hipersecreción y alteración del aclaramiento del moco, así como el daño epitelial de las vías aéreas, promueven el desarrollo de las bronquiectasias. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Idiopático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desconocida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Postinfección</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tuberculosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Micobacterias no tuberculosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neumonía bacteriana o viral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tosferina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunodeficiencia primaria</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipogammaglobulinemia (inmunodeficiencia común variable) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Déficit de inmunoglobulina A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Déficit de anticuerpos específicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunodeficiencia secundaria</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Malignidad (leucemia linfocítica crónica) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fármacos (inmunomoduladores, quimioterapia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infección por el virus de inmunodeficiencia humana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteración del aclaramiento mucociliar</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fibrosis quística \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disquinesia ciliar primaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Young \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autoinmunidad</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Artritis reumatoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Sjögren \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lupus eritematoso sistémico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad inflamatoria intestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Policondritis recidivante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipersensibilidad alérgica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aspergilosis broncopulmonar alérgica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asociadas con otras enfermedades respiratorias crónicas</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad pulmonar obstructiva crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asma bronquial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anomalías estructurales</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Traqueobroncomegalia congénita (Síndrome de Mounier-Kuhn) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Obstrucción bronquial (cuerpo extraño, tumor) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Traqueobroncomalacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Daño pulmonar</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Broncoaspiración (disfagia, reflujo gastroesofágico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhalación de tóxicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bronquiolitis obliterante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otras</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prematuridad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Déficit de alfa 1-antitripsina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de uñas amarillas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2384088.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales endotipos de bronquiectasias según el mecanismo fisiopatológico" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CFTR: Regulador de conductibilidad transmembrana de fibrosis quística; TLR: Receptores de tipo Toll." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rasgo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento propuesto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disbiosis bacteriana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Probióticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disbiosis fúngica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Antifúngicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disfunción de neutrófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores de elastasa neutrofílica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Daño pulmonar mediado por proteasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores de proteasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disfunción ciliar (primaria o secundaria) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Aclaramiento de la vía aérea• Terapia potenciadora del CFTR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inflamación sistémica y disfunción vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Terapia antiinflamatoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disfunción del CFTR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Potenciadores del CFTR• Correctores del CFTR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunodeficiencia innata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Tratamiento basado en TLR• Profilaxis antibiótica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carga bacteriana elevada en la vía aérea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Antibióticos inhalados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2384089.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales rasgos endofenotípicos tratables propuestos" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "VEF1: Volumen espiratorio forzado en el primer segundo." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biomarcador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gravedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VEF1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Extensión radiológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Exacerbaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Presencia de Pseudomonas aeruginosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mortalidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Volumen/ purulencia del esputo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta al tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Elastasa neutrofílica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metaloproteinasas de la matriz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mucinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Péptidos antimicrobianos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína de la zona de embarazo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carga bacteriana de la vía aérea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2384090.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales correlaciones encontradas en el estudio de los biomarcadores en el esputo de pacientes con bronquiectasias" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:73 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Bronchiectasis: A Complex Heterogeneous Disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.A. Martínez-García" 1 => "C. 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Estadísticas

Actualización en bronquiectasias 2020

Local and Systemic Inflammation in Bronchiectasis. Endotypes and Biomarkers

Guillermo Suárez-Cuartína,

Autor para correspondencia

gsuarezc@bellvitgehospital.cat

Autor para correspondencia.

, Oriol Sibilab

a Servicio de Neumología, Hospital Universitari de Bellvitge, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL). L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

b Servicio de Neumología, Hospital Clínic de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España

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Esta imposibilidad para eliminar microorganismos pat&#243;genos produce una respuesta inflamatoria sostenida que resulta en lesi&#243;n del epitelio bronquial e induce una remodelaci&#243;n patol&#243;gica&#44; conduciendo as&#237; a la aparici&#243;n de bronquiectasias&#44; perpetuando el ciclo&#46; No obstante&#44; se ha observado que tratar de romper este c&#237;rculo vicioso en un &#250;nico punto no evita eficazmente su perpetuidad&#46; Es por lo que se plantea la hip&#243;tesis del v&#243;rtice vicioso&#44; donde todos los componentes patog&#233;nicos est&#225;n conectados entre s&#237;&#44; haciendo necesario tratar varios aspectos de la enfermedad y no solo la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Para ello es fundamental realizar un enfoque personalizado en el manejo de cada paciente&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta l&#237;nea&#44; se propuso el concepto de &#171;rasgos tratables&#187; de las enfermedades respiratorias cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; posteriormente adaptado para las bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Este concepto propone un manejo basado en la identificaci&#243;n de fenotipos cl&#237;nicos y endotipos y guiado por biomarcadores&#44; en lugar de usar las etiquetas diagn&#243;sticas imprecisas que existen actualmente&#44; con la intenci&#243;n de realizar un tratamiento personalizado que d&#233; lugar a mejores resultados&#46; Por su parte&#44; Mart&#237;nez-Garc&#237;a et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a> proponen abordar la complejidad de las bronquiectasias mediante el estudio de dimensiones clave de la patolog&#237;a&#44; como lo son&#58; la gravedad&#44; mediante sistemas de puntuaci&#243;n validados&#59; el impacto sobre el paciente&#44; a trav&#233;s de cuestionarios de s&#237;ntomas y calidad de vida&#59; y la actividad biol&#243;gica de la enfermedad&#46; En ambas propuestas queda en evidencia la necesidad de identificar endotipos de la enfermedad y de estudiar biomarcadores que permitan individualizar el manejo de estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Endotipos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#250;ltiples entidades relacionadas con la aparici&#243;n de bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las normativas actuales para el diagn&#243;stico y tratamiento de las bronquiectasias recomiendan realizar un estudio etiol&#243;gico inicial y de acuerdo con las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas del paciente&#44; ya que la identificaci&#243;n de la causa podr&#237;a implicar un manejo espec&#237;fico del caso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>&#46; Con base en los mecanismos etiol&#243;gicos subyacentes pueden identificarse posibles endotipos como&#58; inmunodeficiencia&#44; alteraci&#243;n del aclaramiento mucociliar&#44; hipersensibilidad a hongos y autoinmunidad&#59; siendo algunos de ellos potencialmente abordables desde un punto de vista terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los principales endotipos de pacientes con bronquiectasias seg&#250;n el mecanismo fisiopatol&#243;gico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; Chalmers et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> proponen una clasificaci&#243;n de rasgos endofenot&#237;picos tratables mediante la identificaci&#243;n de aspectos de la biolog&#237;a de las bronquiectasias susceptibles de intervenci&#243;n terap&#233;utica utilizando f&#225;rmacos existentes&#46; Un ejemplo son pacientes con concentraciones elevadas de elastasa neutrof&#237;lica en el esputo&#44; quienes presentan un declive r&#225;pido de la funci&#243;n pulmonar&#44; peores resultados cl&#237;nicos y podr&#237;an ser tributarios de tratamiento mediante inhibici&#243;n de la elastasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#59; pacientes con carga bacteriana elevada en la v&#237;a a&#233;rea&#44; con posible mejor respuesta al tratamiento antibi&#243;tico inhalado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#59; o sujetos con elevaci&#243;n de eosin&#243;filos en sangre perif&#233;rica&#44; que pueden ser m&#225;s propensos a responder a los corticosteroides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; No obstante&#44; la utilidad de los endotipos en el manejo de pacientes con bronquiectasias a&#250;n necesita ser validada mediante estudios prospectivos&#46; Los rasgos endofenot&#237;picos tratables propuestos&#44; se encuentran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Biomarcadores de inflamaci&#243;n local</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Elastasa neutrof&#237;lica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los elementos clave de la patogenia de las bronquiectasias es la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica cr&#243;nica en las v&#237;as a&#233;reas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La respuesta inflamatoria neutrof&#237;lica se lleva a cabo a trav&#233;s de la liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios como la elastasa neutrof&#237;lica &#40;EN&#41;&#44; la catepsina G y la proteinasa 3 de los gr&#225;nulos citoplasm&#225;ticos y mediante el sistema de especies reactivas del ox&#237;geno&#46; La EN es una proteasa que tiene actividad proinflamatoria&#44; disminuye la frecuencia del latido ciliar y estimula la secreci&#243;n de moco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#44; siendo su funci&#243;n principalmente antimicrobiana&#59; sin embargo&#44; su desregulaci&#243;n puede ser nociva para el tejido circundante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">19-21</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han encontrado elevadas concentraciones de esta enzima en el esputo de pacientes con bronquiectasias en fase estable&#44; en comparaci&#243;n con sujetos sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#44; por lo que se asume&#44; que la EN tiene un papel importante en el desarrollo y progresi&#243;n de la inflamaci&#243;n presente en esta patolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Es posible que el mecanismo por el que se perpet&#250;a esta inflamaci&#243;n es debido a que la sobreexpresi&#243;n de EN sobrepasa la actividad de sus inhibidores y antiproteasas como la alfa-1 antitripsina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien no existe un biomarcador ampliamente aceptado para medir la inflamaci&#243;n y gravedad de las bronquiectasias&#44; m&#250;ltiples estudios han demostrado la gran utilidad que tiene la EN&#46; Las concentraciones de EN se han relacionado con la purulencia del esputo&#44; lo cual puede actuar como un marcador de inflamaci&#243;n y gravedad en las bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Se ha demostrado tambi&#233;n que la actividad de la EN est&#225; relacionada con el volumen del esputo expectorado&#44; la extensi&#243;n radiol&#243;gica de las bronquiectasias y el volumen espiratorio forzado en un segundo &#40;VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en un estudio por Chalmers et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> que incluy&#243; prospectivamente a 433 pacientes con bronquiectasias seguidos durante tres a&#241;os&#44; se observ&#243; que la actividad de la EN se asoci&#243; con la puntuaci&#243;n de gravedad del <span class="elsevierStyleItalic">Bronchiectasis Severity Index</span> &#40;BSI&#41; y la gravedad de la disnea&#44; la extensi&#243;n radiol&#243;gica y el VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Tras el seguimiento de los pacientes incluidos&#44; se determin&#243; que la EN se relacionaba tambi&#233;n con una mayor frecuencia de exacerbaciones&#44; con el declive del VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> y con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Finalmente&#44; se ha identificado un aumento en las concentraciones de EN durante las exacerbaciones&#44; presentando buena respuesta al tratamiento antibi&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;29</span></a>&#44; as&#237; como de forma persistente en pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible medir la EN mediante m&#233;todos cuantitativos como ELISA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; o cualitativos como la fluorimetr&#237;a o la espectrofotometr&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#44; para lo que est&#225;n disponibles algunos kits comerciales&#46; Recientemente&#44; un estudio realizado por Shoemark<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> et al&#46; evalu&#243; la utilidad de un simple ensayo semicuantitativo de EN &#40;<span class="elsevierStyleItalic">neutrophil elastase airway test stick</span> - NEATstik&#174;&#41; para identificar pacientes con bronquiectasias con alto riesgo de infecci&#243;n bronquial y de futuras exacerbaciones en los siguientes 12 meses&#44; en tan solo pocos minutos&#46; Los resultados de esta prueba presentaron una buena correlaci&#243;n con aquellos obtenidos mediante la t&#233;cnica de ELISA&#44; por lo que podr&#237;a ser de gran utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica para mejorar la estratificaci&#243;n del riesgo o la toma de decisiones terap&#233;uticas&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de estos prometedores resultados&#44; a&#250;n se necesitan ensayos cl&#237;nicos que permitan validar el punto de corte de la actividad de la EN de cara a optimizar el manejo de los pacientes con bronquiectasias&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Metaloproteinasas de la matriz</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las metaloproteinasas de la matriz &#40;MMP&#41; son endopeptidasas capaces de degradar el tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; La MMP-8 &#40;colagenasa-2&#41; y la MMP-9 &#40;gelatinasa B&#41; son producidas por neutr&#243;filos&#44; aunque pueden producirse tambi&#233;n&#44; entre otras&#44; por las c&#233;lulas epiteliales de la v&#237;a a&#233;rea &#40;MMP-8&#41; y por los macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">35-37</span></a>&#46; Estudios previos han detectado concentraciones elevadas de MMP-8 y MMP-9 &#40;y en menor medida de las MMP-1&#44; -3 y -7&#41; en las v&#237;as respiratorias de pacientes con bronquiectasias&#44; lo cual ha sido asociado con el proceso de inflamaci&#243;n y destrucci&#243;n epitelial caracter&#237;stico de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">38-40</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad de estas prote&#237;nas como biomarcadores fue evaluada en un estudio realizado por Guan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> que incluy&#243; 102 pacientes con bronquiectasias y 22 controles sanos&#46; Observaron que los enfermos ten&#237;an concentraciones significativamente m&#225;s elevadas de MMP-8 y MMP-9 en esputo respecto a los sujetos sanos&#46; Adem&#225;s&#44; estas concentraciones elevadas de MMP-8&#44; MMP-9 y la relaci&#243;n MMP-9&#47;inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 &#40;TIMP-1&#41; se asociaron con una mayor extensi&#243;n radiol&#243;gica y carga bacteriana en esputo&#44; peor VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; mayor gravedad de las bronquiectasias&#44; aumento en la purulencia del esputo y con la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> en las muestras respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Encontraron tambi&#233;n que la concentraci&#243;n basal en esputo de MMP-9 puede ser un buen predictor del tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n y de la frecuencia de exacerbaciones&#44; presentando adem&#225;s un aumento significativo en sus concentraciones &#40;al igual que MMP-8&#41; durante las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gran parte de los resultados mencionados son coherentes con los hallazgos de otros estudios&#44; donde las concentraciones elevadas de MMP-8 y 9&#44; as&#237; como las ratios MMP-8&#47;TIMP-1 y MMP-9&#47;TIMP-1 se correlacionaron inversamente con el VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> y pod&#237;an variar seg&#250;n las composiciones de la microbiota respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;40</span></a>&#46; En esta l&#237;nea&#44; el estudio de Taylor et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> encontraron que las concentraciones de MMP-8&#44; MMP-9 y TIMP-2 fueron significativamente m&#225;s bajas en pacientes con infecciones dominadas por especies bacterianas distintas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> o <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los mencionados estudios tambi&#233;n observaron correlaciones positivas entre MMP-8 y MMP-9 en esputo y otros marcadores inflamatorios como la interleucina &#40;IL&#41;-6&#44; IL-8&#44; IL-1&#946; y el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Esto sugiere que las concentraciones de MMP pueden estar influenciados por la presencia de infecci&#243;n o inflamaci&#243;n bronquial&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Mucinas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El moco de la v&#237;a a&#233;rea es una de las principales barreras del sistema inmunol&#243;gico&#44; y se compone principalmente de agua&#44; sal y prote&#237;nas&#46; El balance adecuado de estos componentes es esencial para el cumplimiento de su funci&#243;n protectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Las mucinas son glucoprote&#237;nas que forman el principal componente macromolecular del moco&#44; siendo la MUC5AC y MUC5AB las m&#225;s frecuentemente aisladas en la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; M&#250;ltiples estudios han confirmado la funci&#243;n fundamental de las mucinas en la defensa de la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; y su desregulaci&#243;n se ha asociado con enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas como la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; y la fibrosis qu&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el papel de las mucinas en las bronquiectasias no est&#225; a&#250;n del todo claro&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; Ramsey et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> observaron que la concentraci&#243;n de mucinas era significativamente mayor en pacientes con bronquiectasias que en sujetos sanos&#46; Espec&#237;ficamente&#44; en el grupo de enfermos las concentraciones de MUC5B eran seis veces mayores&#44; y las de MUC5AC eran 17 veces mayores que en los controles sanos&#44; seguidas de la MUC2 en mucha menor cantidad&#46; El esputo de estos pacientes present&#243; tambi&#233;n una mayor presi&#243;n osm&#243;tica&#44; mayor viscosidad y elasticidad&#44; explicado principalmente por la gran concentraci&#243;n de MUC5B&#46; Adem&#225;s&#44; al estudiar biopsias transbronquiales realizadas a ambos grupos&#44; la proporci&#243;n de c&#233;lulas epiteliales de superficie que expresan MUC5AC fue significativamente mayor en los individuos con bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al evaluar las variables cl&#237;nicas&#44; objetivaron una correlaci&#243;n inversa entre la concentraci&#243;n del moco y el VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; y una correlaci&#243;n positiva con la extensi&#243;n radiol&#243;gica de las bronquiectasias&#46; Por otra parte&#44; en sujetos con bronquiectasias&#44; la actividad de la IL-8 e IL-1&#946; y la de la MMP y la EN se asoci&#243; con el porcentaje de s&#243;lidos en el esputo&#44; la concentraci&#243;n total de mucinas&#44; el ratio MUC5AC&#47;MUC5B&#44; el volumen y viscosidad del esputo&#44; el VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> y la extensi&#243;n radiol&#243;gica de las bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Todos estos cambios contribuyen a lentificar el transporte del moco y con ello a la patogenia de la enfermedad&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta l&#237;nea&#44; en un estudio piloto previo que incluy&#243; a 50 pacientes con bronquiectasias cl&#237;nicamente estables&#44; se observ&#243; que las concentraciones de MUC2 se correlacionaron positivamente con la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> en el esputo&#44; la gravedad de las bronquiectasias y la actividad de la EN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; De esta forma&#44; la concentraci&#243;n de las mucinas en el esputo y la hiperconcentraci&#243;n de las secreciones respiratorias&#44; pueden ser una diana terap&#233;utica de utilidad en el manejo de pacientes con bronquiectasias&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">P&#233;ptidos antimicrobianos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los p&#233;ptidos antimicrobianos &#40;PAM&#41; son un grupo variado de mol&#233;culas presentes en m&#250;ltiples seres vivos y que forman parte de la inmunidad innata contra las infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Algunos PAM provienen de la activaci&#243;n de neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos y epitelio bronquial y tienen funci&#243;n proinflamatoria&#44; como la lisozima&#44; lactoferrina y la catelicidina LL-37&#59; mientras que otros&#44; como el inhibidor de proteasas secretado por leucocitos &#40;SLPI&#41;&#44; tienen acci&#243;n antiinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; La participaci&#243;n de los PAM en la patogenia de las bronquiectasias no est&#225; claramente demostrada&#44; pero es posible que la presencia cr&#243;nica de bacterias con m&#250;ltiples mecanismos de adaptaci&#243;n como <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> lleve a una respuesta desregulada de estos p&#233;ptidos&#44; perpetuando as&#237; el proceso inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un trabajo reciente por Sibila et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> en 135 pacientes con bronquiectasias en situaci&#243;n de estabilidad cl&#237;nica&#44; demostr&#243; que existe poca correlaci&#243;n entre las concentraciones de PAM en esputo y suero&#44; con concentraciones m&#225;s elevadas en esputo&#46; Esto sugiere que la liberaci&#243;n de estos p&#233;ptidos se produce localmente&#46; Se observ&#243;&#44; adem&#225;s&#44; que concentraciones m&#225;s elevadas de LL-37 y m&#225;s bajas de SLPI en esputo se correlacionaban significativamente con la gravedad de las bronquiectasias&#46; Espec&#237;ficamente&#44; encontraron que exist&#237;a una relaci&#243;n inversa entre las concentraciones locales de LL-37&#44; lisozima y lactoferrina con el VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; mientras que suced&#237;a lo contrario con las concentraciones de SLPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se identific&#243; una correlaci&#243;n significativa entre LL-37&#44; lactoferrina y lisozima en esputo con la actividad de la EN&#46; Asimismo&#44; los pacientes infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> presentaron concentraciones locales significativamente m&#225;s elevadas de LL-37 y lactoferrina&#44; y m&#225;s bajas de SLPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Finalmente&#44; tras un seguimiento de los pacientes a lo largo de 12 meses&#44; observaron que aquellos con concentraciones elevadas en esputo de LL-37&#44; disminuidas de SLPI&#44; o ambas&#44; tuvieron una mayor frecuencia de exacerbaciones y un menor tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En vista de esto&#44; los PAM como LL-37 y SLPI podr&#237;an ser potencialmente buenos biomarcadores de gravedad de las bronquiectasias y de identificaci&#243;n de pacientes exacerbadores frecuentes&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Prote&#237;na de la zona de embarazo</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na de la zona de embarazo &#40;PZP&#41; es una glucoprote&#237;na con actividad inmunosupresora y antiproteinasa&#44; que se hab&#237;a estudiado &#250;nicamente en el suero de mujeres embarazadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Su papel en el embarazo es prevenir el rechazo al feto mediante la supresi&#243;n de la inmunoreactividad mediada por linfocitos T y del reclutamiento&#44; migraci&#243;n y proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T&#44; as&#237; como de la producci&#243;n de IL-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; En un estudio reciente de Finch et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> se observ&#243; que la PZP es liberada por los neutr&#243;filos ante est&#237;mulos inflamatorios como las infecciones&#44; y que los pacientes con bronquiectasias infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> presentaban concentraciones significativas de esta prote&#237;na en esputo&#46; Se incluyeron 124 pacientes con bronquiectasias e identificaron que las concentraciones de PZP en esputo se asociaban con una mayor gravedad de la enfermedad&#44; a exacerbaciones frecuentes &#40;&#8805;&#160;3&#47;a&#241;o&#41;&#44; peor calidad de vida&#44; peores valores de VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> y mayor volumen de esputo diario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; De la misma forma&#44; las concentraciones en esputo de la PZP se asociaron con la infecci&#243;n respiratoria cr&#243;nica por <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; y a mayores cargas bacterianas en la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; El estudio de la PZP ha demostrado resultados favorables y con gran potencial para las patolog&#237;as respiratorias que cursan con inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Carga bacteriana</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de infecci&#243;n cr&#243;nica y la carga bacteriana presente en la v&#237;a a&#233;rea son parte de los componentes clave de la patogenia de las bronquiectasias&#44; al perpetuar la inflamaci&#243;n y por ende&#44; tambi&#233;n el da&#241;o tisular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;58</span></a>&#46; Diversos estudios han demostrado que la carga bacteriana en la v&#237;a a&#233;rea se correlaciona de forma directa con los marcadores de inflamaci&#243;n tanto local como sist&#233;micamente&#44; lo cual apoya la hip&#243;tesis mencionada con anterioridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un trabajo realizado por Sibila et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> demostr&#243; que los pacientes con una elevada carga bacteriana &#40;&#8805;&#160;10<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#160;ufc&#47;g&#41; presentaban peor calidad de vida y mayor puntuaci&#243;n en el BSI&#44; adem&#225;s de mayores concentraciones de neutr&#243;filos y actividad de la mieloperoxidasa en esputo&#46; En este mismo estudio se observ&#243; que los pacientes con alta carga bacteriana presentaban una reducci&#243;n importante al recibir tratamiento antibi&#243;tico sist&#233;mico por una exacerbaci&#243;n&#44; pero volv&#237;an a presentar altas cargas bacterianas durante el seguimiento posterior&#46; Esto llev&#243; a los autores a reanalizar los ensayos cl&#237;nicos de aztreonam nebulizado para pacientes con bronquiectasias&#44; que presentaron resultados negativos para su objetivo principal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; El resultado principal de este nuevo an&#225;lisis fue la identificaci&#243;n de un fenotipo de pacientes con buena respuesta a los antibi&#243;ticos inhalados&#44; al observar que presentar una carga bacteriana elevada se asociaba con una mejor&#237;a significativa en la calidad de vida&#44; mayor reducci&#243;n de carga bacteriana y aumento en la distancia caminada en el test de la marcha de seis minutos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Estos resultados son consistentes con los obtenidos en otros ensayos cl&#237;nicos de antibi&#243;ticos inhalados en pacientes con bronquiectasias&#44; donde los pacientes incluidos ten&#237;an una elevada carga bacteriana y presentaron una respuesta favorable en cuanto a la mejor&#237;a de la calidad de vida y reducci&#243;n en la frecuencia de exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; De esta forma&#44; es posible plantear que la carga bacteriana de la v&#237;a a&#233;rea de pacientes con bronquiectasias puede ser un buen biomarcador de gravedad de la enfermedad y de predicci&#243;n de respuesta al tratamiento&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se representa de forma simplificada el proceso de inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica en pacientes con bronquiectasias&#44; y el lugar de acci&#243;n de los principales biomarcadores&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se recogen las principales correlaciones encontradas en el estudio de los biomarcadores en el esputo de pacientes con bronquiectasias&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Biomarcadores de inflamaci&#243;n sist&#233;mica</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta inflamatoria presente en los pacientes con bronquiectasias tiene un claro predominio pulmonar&#44; pero algunos estudios han encontrado concentraciones significativamente elevadas de marcadores inflamatorios sist&#233;micos en situaci&#243;n de estabilidad cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;64</span></a>&#46; Algunos marcadores como el recuento total de gl&#243;bulos blancos&#44; el recuento de neutr&#243;filos y la velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41; se han correlacionado con la extensi&#243;n radiol&#243;gica de la enfermedad y con la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Mart&#237;nez-Garc&#237;a et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> observaron tambi&#233;n que las concentraciones plasm&#225;ticas de TNF-&#945; eran mayores en los pacientes con bronquiectasias que en los sujetos sanos&#46; Estas concentraciones se correlacionaron a su vez con la VSG&#44; la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y el porcentaje de neutr&#243;filos perif&#233;ricos&#46; De la misma manera&#44; se encontr&#243; que los pacientes con concentraciones plasm&#225;ticas de TNF-&#945; mayores a 8&#44;1 pg&#47;dL presentaban mayor extensi&#243;n radiol&#243;gica de la enfermedad y un mayor porcentaje de colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; otro estudio demostr&#243; que existe una marcada heterogeneidad en las concentraciones de marcadores inflamatorios sist&#233;micos en los pacientes con bronquiectasias&#46; Saleh et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> identificaron en dos cohortes de pacientes diferentes que las concentraciones de fibrin&#243;geno se correlacionaron positivamente con una mayor gravedad de las bronquiectasias&#44; peor funci&#243;n pulmonar y con la colonizaci&#243;n bronquial por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#46; Asimismo&#44; se observ&#243; que los pacientes con inmunodeficiencias primarias presentaban respuestas exageradas de IL-17&#44; en comparaci&#243;n con los pacientes con bronquiectasias debidas a otras etiolog&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; un reciente estudio del Registro Espa&#241;ol de Bronquiectasias &#40;RIBRON&#41; ha demostrado que las concentraciones de PCR s&#233;rica de pacientes en fase de estabilidad cl&#237;nica se relacionan con la presencia futura de agudizaciones graves&#44; aunque no con agudizaciones leves o moderadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; No obstante&#44; estos biomarcadores son menos espec&#237;ficos que los estudiados localmente&#44; por lo que su utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual a&#250;n no se ha definido con claridad&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Biomarcadores como posibles dianas terap&#233;uticas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han desarrollado diversas mol&#233;culas dirigidas a interrumpir el ciclo de inflamaci&#243;n e infecci&#243;n presente en pacientes con bronquiectasias&#46; Una de las principales dianas terap&#233;uticas ha sido la actividad de la EN&#46; Dos mol&#233;culas inhibidoras de la EN&#44; AZD966 y BAY 85-850&#44; demostraron ser seguras y bien toleradas&#59; sin embargo&#44; no lograron reducir significativamente la densidad de neutr&#243;filos en el esputo o el volumen de 24 horas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46; No obstante&#44; es posible que en el futuro una mejor estratificaci&#243;n de los pacientes seg&#250;n la actividad de la EN pueda ser de ayuda en la identificaci&#243;n de aquellos sujetos que puedan beneficiarse de esta terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta l&#237;nea&#44; un nuevo ensayo cl&#237;nico fue llevado a cabo con la mol&#233;cula INS1007&#44; que inhibe la dipeptidil peptidasa 1 &#40;DPP-1&#41;&#44; tambi&#233;n conocida como catepsina C&#44; encargada de activar diversas serina proteasas producidas por los neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Los resultados de este estudio recientemente finalizado &#40;NCT03218917&#47;EudraCT 2017-002533-32&#41; podr&#237;an potencialmente impactar en el manejo de los pacientes con esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en un estudio piloto realizado por De Soyza et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> con un antagonista del receptor de IL-8 &#40;CXCR2&#41;&#44; se observ&#243; una reducci&#243;n significativa en el recuento absoluto de neutr&#243;filos en el esputo de pacientes con bronquiectasias&#44; aunque esto no se asoci&#243; con mejoras cl&#237;nicas relevantes&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusiones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La heterogeneidad de las bronquiectasias ha dificultado la identificaci&#243;n de biomarcadores espec&#237;ficos de la enfermedad&#46; Hasta la fecha&#44; se han estudiado tanto localmente &#40;en pulm&#243;n&#41; como sist&#233;micamente &#40;en suero&#41;&#44; siendo los hallazgos mucho m&#225;s contundentes en el primer caso&#44; sobre todo en aquellos biomarcadores que se han estudiado en esputo&#46; Entre ellos&#44; la EN del esputo es uno de los marcadores con mayor potencial para predecir la gravedad&#44; frecuencia de exacerbaciones y colonizaci&#243;n bronquial por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> en pacientes con bronquiectasias&#46; Otros trabajos han demostrado que&#44; prote&#237;nas de defensa de la v&#237;a a&#233;rea como las mucinas y los p&#233;ptidos antimicrobianos&#44; las metaloproteinasas de la matriz o la prote&#237;na de la zona de embarazo en esputo&#44; pueden ser biomarcadores &#250;tiles que se relacionan con la gravedad de la enfermedad&#44; y que la carga bacteriana puede ser un indicador para valorar la respuesta al tratamiento antibi&#243;tico inhalado&#46; Sist&#233;micamente&#44; los estudios son menos concluyentes&#44; y algunos trabajos han relacionado las concentraciones de TNF-alfa y prote&#237;na C reactiva con presencia de infecci&#243;n bronquial y riesgo de agudizaciones&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; a pesar de los resultados prometedores&#44; a&#250;n son necesarios m&#225;s estudios para establecer la funci&#243;n de estos biomarcadores locales y sist&#233;micos en la estratificaci&#243;n de distintos endotipos para el manejo cl&#237;nico de los pacientes con bronquiectasias&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Causas asociadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Idiop&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Desconocida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Postinfecci&#243;n</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tuberculosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Micobacterias no tuberculosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Neumon&#237;a bacteriana o viral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tosferina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmunodeficiencia primaria</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hipogammaglobulinemia &#40;inmunodeficiencia com&#250;n variable&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#233;ficit de inmunoglobulina A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#233;ficit de anticuerpos espec&#237;ficos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmunodeficiencia secundaria</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Malignidad &#40;leucemia linfoc&#237;tica cr&#243;nica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">F&#225;rmacos &#40;inmunomoduladores&#44; quimioterapia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infecci&#243;n por el virus de inmunodeficiencia humana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alteraci&#243;n del aclaramiento mucociliar</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fibrosis qu&#237;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disquinesia ciliar primaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Young&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Autoinmunidad</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Sj&#246;gren&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lupus eritematoso sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedad inflamatoria intestinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Policondritis recidivante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipersensibilidad al&#233;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aspergilosis broncopulmonar al&#233;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Asociadas con otras enfermedades respiratorias cr&#243;nicas</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Asma bronquial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anomal&#237;as estructurales</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Traqueobroncomegalia cong&#233;nita &#40;S&#237;ndrome de Mounier-Kuhn&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Obstrucci&#243;n bronquial &#40;cuerpo extra&#241;o&#44; tumor&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Traqueobroncomalacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Da&#241;o pulmonar</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Broncoaspiraci&#243;n &#40;disfagia&#44; reflujo gastroesof&#225;gico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhalaci&#243;n de t&#243;xicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bronquiolitis obliterante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Otras</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prematuridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#233;ficit de alfa 1-antitripsina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de u&#241;as amarillas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rasgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento propuesto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disbiosis bacteriana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Probi&#243;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Antif&#250;ngicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disfunci&#243;n de neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Inhibidores de elastasa neutrof&#237;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Da&#241;o pulmonar mediado por proteasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Inhibidores de proteasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disfunci&#243;n ciliar &#40;primaria o secundaria&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Aclaramiento de la v&#237;a a&#233;rea&#8226; Terapia potenciadora del CFTR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n sist&#233;mica y disfunci&#243;n vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Terapia antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Potenciadores del CFTR&#8226; Correctores del CFTR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inmunodeficiencia innata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Tratamiento basado en TLR&#8226; Profilaxis antibi&#243;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carga bacteriana elevada en la v&#237;a a&#233;rea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Antibi&#243;ticos inhalados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biomarcador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gravedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Extensi&#243;n radiol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Exacerbaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Presencia de <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mortalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Volumen&#47; purulencia del esputo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta al tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Elastasa neutrof&#237;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metaloproteinasas de la matriz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mucinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;ptidos antimicrobianos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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Información del artículo

ISSN: 26596636
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.opresp.2020.05.001

Datos actualizados diariamente

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2024 Octubre	111	14	125
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2024 Agosto	68	20	88
2024 Julio	73	11	84
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2024 Mayo	112	14	126
2024 Abril	89	12	101
2024 Marzo	112	12	124
2024 Febrero	98	25	123
2024 Enero	98	12	110
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2023 Noviembre	83	20	103
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2023 Abril	103	30	133
2023 Marzo	66	33	99
2023 Febrero	40	27	67
2023 Enero	24	26	50
2022 Diciembre	27	21	48
2022 Noviembre	26	20	46
2022 Octubre	33	36	69
2022 Septiembre	22	31	53
2022 Agosto	24	71	95
2022 Julio	53	62	115
2022 Junio	44	43	87
2022 Mayo	34	20	54
2022 Abril	34	14	48
2022 Marzo	37	9	46
2022 Febrero	18	10	28
2022 Enero	30	32	62
2021 Diciembre	28	16	44
2021 Noviembre	29	16	45
2021 Octubre	29	20	49
2021 Septiembre	23	16	39
2021 Agosto	31	13	44
2021 Julio	11	6	17
2021 Junio	17	13	30
2021 Mayo	36	16	52
2021 Abril	49	22	71
2021 Marzo	61	12	73
2021 Febrero	29	33	62
2021 Enero	26	17	43
2020 Diciembre	17	18	35
2020 Noviembre	19	18	37
2020 Octubre	23	13	36
2020 Septiembre	97	29	126
2020 Agosto	4	12	16
2020 Julio	4	8	12
2020 Junio	0	2	2

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