El paracetamol es el fármaco analgésico-antipirético que se utiliza con más frecuencia en el niño para el tratamiento sintomático del dolor agudo y la fiebre. A una dosis enteral suficiente, el paracetamol es eficaz sólo para el tratamiento de los dolores leves y moderados1, pero en las situaciones agudas la administración intravenosa es más idónea y puede realizarse mejor2,3. Por vía intravenosa, el comienzo de la acción analgésica y antipirética es rápido: la primera, en el plazo de 15 minutos4; la segunda, de 30 minutos5.
El mecanismo de acción del paracetamol no se ha aclarado completamente6. Este fármaco tiene propiedades analgésicas y antipiréticas, así como una débil actividad antiinflamatoria; así pues, es probable que la acción analgésica se deba a una inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central (SNC) y en los tejidos peri-féricos7,8. También es probable que la acción analgésica del paracetamol esté relacionada así mismo con el sistema serotoninérgico9. La serotonina ejerce un papel importante en la modulación del dolor en el SNC. En voluntarios adultos, la administración de tropisetron y granisetron, antagonistas de los receptores 5-HT3 de la serotonina, bloquea completamente el efecto analgésico del paracetamol10.
Para que ejerza su efecto en el SNC, el paracetamol ha de atravesar la barrera hematoencefálica. La penetración del paracetamol en el LCR se ha valorado en el adulto11,12 y en 2 estudios realizados en niños13,14. Sin embargo, los niños estudiados presentaban patologías importantes, como traumatismos craneales, hipertensión intracraneana o tumores, lo que podría haber influido en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. El presente estudio se diseñó para investigar la penetración del paracetamol intravenoso, 15 mg/kg, en el LCR en niños sanos sometidos a una intervención en la parte inferior del cuerpo bajo anestesia raquídea.
MATERIALES Y MÉTODOSEl protocolo del estudio fue aprobado por el Research Ethics Committee of the Hospital District of Northern Savo, Kuopio, Finlandia (n.º 120/2004). También se notificó el estudio a la Finnish National Agency for Medicines (n.º 161/2004), se registró en la base de datos EndraCT (n.º 2004-001702-27) y se llevó a cabo de acuerdo con la última revisión de la Declaración de Helsinki. Se informó a los padres, y también a los niños, si tenían edad suficiente para comprender el protocolo del ensayo y las intervenciones; los padres otorgaron el consentimiento informado y los niños asintieron.
Se solicitó la participación de 34 niños; los padres de 2 de ellos rehusaron el consentimiento (sin solicitar algo “extra” para su hijo), lo que dejó una población de estudio de 32 niños (19 varones y 13 niñas). Los niños tenían intervenciones programadas de cirugía urogenital (15), herniorrafia (11) y cirugía ortopédica (6), todas ellas a realizar bajo anestesia raquídea. Se excluyó a los pacientes si existían contraindicaciones para el uso del paracetamol o la anestesia raquídea. Se premedicó a los niños con midazolam oral (0,375 mg/kg) y ketamina (1,25 mg/kg, hasta 25 mg) 15-30 minutos antes de la anestesia. Se sedó a todos los pacientes con midazolam, tiopental y/o propofol antes de la punción lumbar para la anestesia raquídea (n = 28) o la anestesia raquí-dea-epidural combinada (n = 4).
Entre 5 minutos y 5 horas antes de la punción lumbar, los pacientes recibieron una perfusión intravenosa de paracetamol, 15 mg/kg (Perfalgan, 10 mg/ml, LOT 5H00568, fecha de caducidad 08.2007, Bristol-Myers Squibb AB, Bromma, Suecia) durante 10 minutos en una vena dorsal de la mano. Durante la punción lumbar, antes de la inyección de un anestésico local, se recogió 1 ml de LCR en un tubo de polipropileno. Se introdujo un catéter a permanencia en una vena dorsal del pie y se extrajo una muestra de 3 ml de sangre, en un tubo heparinizado, para el análisis del paracetamol. El plasma se obtuvo por centrifugación a 3.000 g a +20 ºC durante 10 minutos. El plasma se repartió en dos tubos de polipropileno para obtener dos muestras de, al menos, 0,5 ml. Una de ellas se analizó y la otra se guardó como control. El plasma y el LCR se protegieron de la luz y se almacenaron a –72 ºC.
Después de la cirugía se trasladó a los pacientes a la unidad de asistencia postanestesia (UAPA) para monitorizar las constantes vitales, el dolor y los efectos adversos. Una enfermera que participaba en la investigación valoró la intensidad del dolor en reposo y con los movimientos en una escala de puntuación numérica de 11 puntos (EPN, 0 = sin dolor; 10 = el dolor más intenso posible), y se puntuó cada hora tras la intervención. Después de la cirugía los niños recibieron una inyección intravenosa de ketoprofen, 1 mg/kga. Si el paciente tenía dolores (puntuación en reposo ≥ 3, o con los movimientos ≥ 5), se administraba fentanilo, 1 µg/kg IV u oxicodona, 0,05 mg/kg IV, como analgesia de recuperación.
Análisis del paracetamolLas concentraciones de paracetamol en las muestras de plasma y LCR se determinaron en una serie analítica mediante un inmunoanálisis de polarización por fluorescencia (TDxFLx, Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, Estados Unidos). La sensibilidad del análisis del paracetamol, definida por la concentración mensurable más baja que puede diferenciarse de cero, con un intervalo de confianza del 95%, fue de 1,0 mg/l. Dentro de la serie, las variaciones de los controles a unas concentraciones de paracetamol de 15, 35 y 150 mg/l fueron de 4,9% (n = 4), 3,6% (n = 4) y 3,8% (n = 4), respectivamente.
Análisis estadísticoNo se hizo un cálculo formal sobre el tamaño de la muestra, pero se consideró que una muestra de 30 niños aportaba una información suficiente sobre la penetración del paracetamol en el LCR en los niños sanos.
Los datos se introdujeron y analizaron con el Statistical Package for Social Sciences (programa SPSS versión 13.0 para Windows, SPSS Inc., Chicago, Estados Unidos). Las correlaciones entre las concentraciones de paracetamol y las características de los pacientes se analizaron mediante la prueba de Pearson. Las diferencias de género en la concentración media de paracetamol en el LCR se investigaron con la prueba de la t para muestras independientes y con la prueba de Levene para la igualdad de las variancias; y mediante la prueba de la t con variancias agrupadas y aisladas, para la igualdad de las cifras medias. Se utilizó el valor de p = 0,05 como límite de la significación estadística.
TABLA 1. Características de los pacientes
RESULTADOSLas características de los pacientes se presentan en la tabla 1. Hubo algunas desviaciones mínimas del protocolo, con unas probabilidades muy escasas de que influyeran sobre los resultados del estudio: un niño (paciente 1) recibió 20 mg/kg de paracetamol; 1 niño (paciente 4), 12,5 mg/kg de paracetamol, y en 2 niños (pacientes 26 y 15) el tiempo de perfusión fue de 30 y 40 minutos, respectivamente. Los demás pacientes recibieron la medicación del estudio tal y como se define en el protocolo, y todas las muestras de LCR y plasma se recogieron también según las indicaciones del protocolo. En 1 niño (paciente 5), la muestra del LCR presentaba tinción hemática, pero la concentración de paracetamol era similar a las demás y, por lo tanto, se incluyó en el análisis. Todas las otras muestras de LCR tenían un aspecto transparente.
En la tabla 2 y la figura 1 se ofrecen los tiempos de recogida de las muestras y las concentraciones de paracetamol. Se detectó la presencia de paracetamol en la muestra de LCR recogida más tempranamente, 5 minutos después de la inyección, pero aquí la concentración se hallaba por debajo de la sensibilidad del análisis (1,0 mg/l). En las otras muestras de LCR las concentraciones de paracetamol oscilaban entre 1,3 y 18 mg/l (mediana 7,2 mg/l), y las concentraciones plasmáticas, entre 2,4 y 33 mg/l (14 mg/l).
TABLA 2. Concentraciones de paracetamol en el LCR y el plasma y cociente LCR/plasma en cada paciente
Fig. 1. Concentraciones de paracetamol en plasma (círculos) y LCR (cuadrados) después de 1 inyección de 15 mg/kg IV. En la figura pequeña se emplea la escala logarítmica.
El cociente entre las concentraciones de paracetamol en el LCR y el plasma osciló entre 0 y 2 (mediana 0,8). Hubo una correlación positiva entre el tiempo de recogida de la muestra y dicho cociente (r = 0,89, p < 0,001) (fig. 2).
Fig. 2. Cocientes de la concentración LCR/plasma después de 1 inyección de 15 mg/kg de paracetamol IV (n = 31).
No hubo correlación entre las concentraciones de paracetamol en el LCR y la edad, la talla o el peso. Sin embargo, en un análisis post hoc hubo una diferencia de género significativa en las concentraciones de paracetamol en el LCR, con unas cifras más elevadas en las niñas que en los varones (p = 0,001) (fig. 3).
Seis niños desarrollaron efectos adversos: 3 presentaron un cuadro de agitación en la sala de recuperación; 1 vomitó; 1 presentó náuseas, y 1 escalofríos. Ninguno de los pacientes aquejó dolores durante la inyección de paracetamol.
Para el tratamiento del dolor en la UAPA, los pacientes recibieron ketoprofeno, 1 mg/kg IV (n = 17), naproxeno, 5 mg/kg oral (n = 2), ibuprofeno, 10 mg/kg oral (n = 1) o una segunda dosis de paracetamol, 15 mg/kg oral (n = 13). En 4 niños se aplicó una perfusión epidural. Diez niños presentaron dolor significativo en la UAPA (EPN > 3 en reposo, o > 5 con los movimientos), y se les administró una dosis única de un opioide: fentanilo, 1 µg/kg (n = 5) u oxicodona, 0,05 mg/kg IV (n = 5) como analgesia de recuperación.
DISCUSIÓNEl presente estudio indica que el paracetamol atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica intacta en el niño. Se detectó la presencia de paracetamol en las muestras de LCR recogidas más tempranamente, y sólo centración más elevada de paracetamol en el LCR, 18 mg/ en la más precoz, obtenida 5 minutos después de la in-l, se midió 57 minutos después de la inyección. A conyección IV, las concentraciones se hallaban por debajo tinuación, las concentraciones en el LCR y el plasma del límite inferior de cuantificación, 1,0 mg/l. La con-fueron similares, con unos cocientes LCR/plasma entre 0,78 y 2. Esta penetración relativamente rápida en el SNC explica el comienzo así mismo rápido de los efectos analgésicos y antipiréticos del paracetamol IV, que se observan en los estudios clínicos2-5.
La penetración del paracetamol en el SNC en el niño se ha medido en dos trabajos anteriores, donde se hallaron unas concentraciones máximas similares en el LCR al administrar unas dosis enterales de paracetamol 23 veces más elevadas que las del presente estudio, 15 mg/ kg de paracetamol IV. Anderson et al13 administraron paracetamol, 40 mg/kg, por sonda nasogástrica a 9 niños ventilador-dependientes con traumatismos craneales u otras patologías del SNC. En estos 9 niños, las concentraciones más elevadas en el LCR y el plasma, 20 mg/l y 21 mg/l, respectivamente, eran similares a las halladas en el presente estudio, 18 mg/l y 33 mg/l, respectivamente. Sin embargo, en el estudio de Anderson, la concentración máxima de paracetamol en el LCR se obtuvo a los 210 minutos; en cambio, aquí se halló 57 minutos después de la inyección IV. En otro estudio efectuado por el grupo de Anderson14, se administró paracetamol por vía rectal, 30 mg/kg, a 41 niños para colocar o revisar un cortocircuito ventrículo-peritoneal o un drenaje ventricular. Las concentraciones más elevadas de paracetamol en el LCR y el plasma 2 horas después de su administración fueron de 21 mg/l y 33 mg/l, respectivamente, similares a las observadas en el presente estudio.
Aunque no se ha establecido el mecanismo en virtud del cual el paracetamol ejerce sus efectos antinociceptivos, estudios recientes indican que su acción analgésica puede ser multimodal y que la actividad en el SNC es esencial para dicha acción analgésica. En el SNC, el paracetamol puede actuar a través de varias vías diferentes. En primer lugar, se ha visto que el paracetamol disminuye la síntesis de prostaglandinas mediante una débil inhibición de la ciclo-oxigenasa15 (COX); hay datos que sugieren una inhibición de COX en los lugares de acción periféricos16 y centrales17. En segundo lugar, en estudios de experimentación animal se ha observado que en la acción antinociceptiva del paracetamol pueden intervenir también las vías raquídeas del óxido nítrico, que se asocian con la activación raquídea de los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato18. Finalmente, en modelos de experimentación animal y humana se ha observado de un modo uniforme que el paracetamol actúa en el SNC a través de mecanismos serotoninérgicos10.
Fig. 3. Concentraciones de paracetamol en LCR en niñas (n = 13) y varones (n = 18) después de 1 inyección IV de 15 mg/kg.
En otros ensayos anteriores en niños hemos valorado la penetración en el LCR de dos fármacos analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINE): indometacina19 y ketoprofeno20,21. El comienzo de la acción analgésica de estos dos FAINE es rápido en el niño, y ambos penetran fácilmente en el LCR, con detección precoz de unas altas concentraciones en el mismo19-21. Después de la administración IV de indometacina, las concentraciones en el LCR son uniformes desde los primeros minutos hasta 4 horas después de la inyección, lo que podría explicar su rápida acción analgésica y la elevada incidencia de efectos adversos sobre el SNC.
Sin embargo, parece haber una diferencia importante entre el paracetamol y los AINE con respecto a su pene
tración a través de la BHE. Así, 45 minutos después de la administración IV, las concentraciones de paracetamol en el LCR son similares o superiores a las plasmáticas. En cambio, debido al alto grado de ligazón de las proteínas plasmáticas con la indometacina y el ketoprofeno, las concentraciones en el LCR son < 0,1% de las concentraciones totales en el plasma19-21, pero similares a las halladas en el plasma desproteinizado. Por lo tanto, aunque la actividad del paracetamol sobre COX es débil15, sugerimos que las concentraciones relativamente elevadas en el LCR son suficientes para inhibir la prostaglandina E2 en el SNC hasta un grado comparable al de los FAINE.
Sea cual sea el mecanismo de acción del paracetamol en el SNC, el presente estudio muestra que puede atravesar más fácilmente la BHE en el niño que en el adulto, lo que explicaría la eficaz acción analgésica del paracetamol para tratar el dolor en la infancia. Bannwarth et 11 investigaron la penetración en el LCR al administrar 2 g IV de propacetamol, un profármaco del paracetamol, a 43 adultos sanos a quienes se practicó una punción lumbar para mielografía. A esta dosis, que corresponde a 1 g de paracetamol (15 mg/kg), se hallaron las con-cen-traciones máximas de paracetamol en el LCR a los 45 minutos, plazo semejante a los 57 minutos del presente estudio. Sin embargo, la concentración máxima de 9 mg/l en el LCR fue sólo la mitad de la observada en el niño13,14. En el presente estudio, 12/32 niños presentaban unas concentraciones de paracetamol en el LCR > 9 mg/l, que fue la concentración máxima observada en los adultos.
Un interesante hallazgo del estudio actual fue que las niñas alcanzaron unas concentraciones de paracetamol en el LCR significativamente mayores que los varones. En el adulto se han observado diferencias de género en la respuesta medicamentosa y los efectos adversos, pero no está claro si estas diferencias son de índole farmacocinética o farmacodinámica23. El presente hallazgo merece ulteriores estudios sobre las diferencias de género en la farmacocinética de los analgésicos en la población pediátrica.
El paracetamol IV se toleró bien en el presente estudio. Seis niños desarrollaron efectos adversos. El más común fue un cuadro de agitación posanestésica que se observó en 3 casos, que es frecuente tras la anestesia por inhalación24, pero raras veces se describe después de la anestesia raquídea25. La agitación relacionada con el paracetamol no se ha descrito con anterioridad y en el presente estudio es más probable que se haya asociado con los fármacos administrados para la anestesia raquídea (midazolam, tiopental o propofol). Un niño presentó escalofríos en la UAPA, debido probablemente a la anestesia raquídea utilizada26.
Se considera que no es ético incluir a voluntarios sanos en estudios sobre farmacología pediátrica, y además la realización de una punción lumbar no está exenta de riesgos. Nosotros recogimos las muestras de LCR en el curso de una punción lumbar indicada por otros motivos. El volumen de la muestra, 1 ml, era siempre menor que la cantidad de anestésico local inyectado. Por lo tanto, no hubo problemas para incorporar el protocolo del estudio a la asistencia estándar en nuestra institución. La anestesia raquídea se emplea de modo sistemático en nuestro departamento, y a todos los niños intervenidos quirúrgicamente se les administra un analgésico no opioide para la prevención y el tratamiento del dolor postoperatorio. Creemos que esto motivó que la mayoría de padres y niños a quienes se solicitó la participación accedieran a ello (32/34).
En conclusión, el presente estudio indica que el paracetamol penetra fácilmente en el LCR de los niños sanos. Su penetración relativamente rápida y extensa en el SNC permite también una rápida acción analgésica y antipirética del paracetamol IV.
Algunos de los resultados se han presentado en el XXV Annual ESRA Congress; 2006 Sep 6-9; Montecarlo, Mónaco (véase Kokki H, Kumpulainen E, Heikkinen M, Laisalmi M, Halonen T. Reg Anesth Pain Med. 2006;31:56).
Correspondencia: Hannu Kokki, MD, PhD, Department of Anesthesiology and Intensive Care, PO Box 1777, FI-70211 Kuopio, Finlandia.
Correo electrónico: hannu.kokki@kuh.fi