La tuberculosis (TB) sigue siendo un problema de salud pública mundial1,2 y el tratamiento de la infección tuberculosa latente (TBL) forma una importante parte del plan de erradicación de la TB de Estados Unidos3.
La resistencia a los antituberculosos es un problema cada vez mayor. En alguna regiones los informes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) revelan tasas de resistencia a isoniacida del 42% entre los nuevos casos1,4. La mayoría de los ensayos clínicos sobre pautas para la TB latente se efectuaron en la década de los cincuenta y de los sesenta cuando la resistencia a antimicrobianos era un problema mínimo o inexistente. A pesar del tratamiento recomendado, se ha descrito la reactivación de esta enfermedad, y un análisis de datos entre adultos sugiere que las pautas alternativas podrían ser más rentables para algunos pacientes5.
Los niños pequeños corren un riesgo elevado de reactivación de la TBL6,7. La investigación sugiere un riesgo de reactivación del 10-20% para niños < 5 años de edad. Por esta razón, el Pediatric Tuberculosis Collaborative Group8 recomienda el tratamiento de la TB latente en niños de Estados Unidos. En función de los resultados de los ensayos clínicos9-12, la pauta de tratamiento recomendada en la actualidad es la isoniacida durante 9 meses.
Las recomendaciones actuales dirigidas al cribado de la TB solicitan a los médicos que efectúen un examen de cribado en busca de la enfermedad en niños extranjeros procedentes de algunas partes del mundo8. Por lo tanto, es habitual que los médicos tomen decisiones terapéuticas para la TB adquirida fuera de Estados Unidos. Las directrices actuales sólo recomiendan un tratamiento alternativo a isoniacida si un paciente se ha expuesto a un caso conocido de TB resistente a isoniacida13. No proporcionan guías del tratamiento de niños que proceden de países con tasas elevadas de resistencia a antimicrobianos sin una exposición conocida.
Previamente se han publicado modelos de decisión que abordan la resistencia a isoniacida5,14. No obstante, en estos artículos se presta atención a adultos con un riesgo de reactivación y una tasa de toxicidad hepática diferentes de los de niños. En nuestro modelo, tratamos de determinar la tasa basal de resistencia antibiótica a la que debería considerarse una pauta diferente de la isoniacida recomendada durante 9 meses para niños.
MÉTODOSDiseño del estudioConstruimos un modelo de decisión utilizando un programa informático de análisis de decisión (Tree Age Pro Suite [Tree Age Software, Williamstown, MA]) para comparar la rentabilidad de cuatro pautas diferentes de tratamiento de la TB latente (fig. 1). Nuestro caso base fue un niño de 2 años de edad, adoptado de Rusia, con una prueba intradérmica de la tuberculina (TST) que produjo una induración de 12 mm, no tratado previamente para la enfermedad y en el que se había excluido TB activa. Supusimos una perspectiva social y expresamos los resultados como coste y coste por caso de TB prevenido.
Fig. 1. Modelo de decisión. El árbol de decisión se ramifica de izquierda a derecha. Las ramas desde el nodo cuadrado (decisión) representan pautas alternativas. Las ramas desde los nodos redondos (azar) representan acontecimientos casuales. Para mayor simplicidad, sólo se muestran las ramas del nodo “rifampicina”. TB: tuberculosis; TBL: tuberculosis latente.
AsuncionesAsumimos que 1) la probabilidad de TB resistente en niños inmigrantes refleja la prevalencia de resistencia en el país de origen del niño, 2) el tratamiento de la TB latente confiere un beneficio de por vida porque reduce el riesgo posterior de reactivación, 3) el tratamiento con un fármaco al que el microorganismo es resistente no confiere beneficios en la reducción del riesgo de reactivación, 4) no hay sinergismo del tratamiento combinado más allá del antituberculoso más eficaz, 5) la reactivación da lugar a TB pulmonar.
Modelo de decisiónEl árbol de decisión (fig. 1) incluyó un nodo de decisión (cuadrado) seguido de ramas representativas de las opciones de tratamiento: 1) isoniacida durante 9 meses; 2) rifampicina durante 6 meses; 3) tratamiento de combinación con isoniacida durante 9 meses y rifampicina durante 6 meses; y 4) ningún tratamiento. La isoniacida sola es el tratamiento recomendado más habitual. La rifampicina se recomienda para pacientes expuestos a TB resistente a isoniacida8. El tratamiento combinado con isoniacida y rifampicina es una estrategia adoptada por algunos médicos que suponen una mayor probabilidad de que el patógeno sea sensible a, como mínimo, uno de los dos antimicrobianos. Incluimos una rama sin tratamiento para una comparación.Cada rama de tratamiento se siguió de un nodo de casualidad (círculo), que representa el riesgo de que un niño desarrolle insuficiencia hepática como efecto adverso del tratamiento. Aunque en muchos niños que reciben isoniacida o rifampicina para TB latente se detectarán aumentos de los valores séricos de las enzimas hepáticas, en general, no son clínicamente sintomáticos15-17. Incluimos la insuficiencia hepática como un desenlace poco frecuente pero importante.Si no aparece insuficiencia hepática, el paciente puede estar o no infectado por bacilos TB resistentes. Para niños infectados por bacterias sensibles al tratamiento administrado, el riesgo de reactivación de la TB se ajustó por la eficacia de la pauta elegida. Cuando se combinó isoniacida y rifampicina, el riesgo de reactivación se ajustó por la eficacia del fármaco más efectivo. En caso de multirresistencia a fármacos (MRF), la eficacia sería de cero.Por último, el niño puede o no experimentar reactivación de la TB. En nuestro modelo, si se produjo reactivación, se supuso que el niño había contraído la forma más habitual de la enfermedad, la TB pulmonar11. La omisión de otras formas más graves de TB predispone al modelo en contra de un tratamiento más agresivo.
VariablesEn la tabla 1 se presentan las probabilidades y estimaciones de coste usadas. Seleccionamos las variables a partir de los estudios publicados en función de la calidad y la similitud entre las condiciones del estudio y el caso base de nuestro modelo. Se dio prioridad a los estudios de niños con TB latente sobre los de TB activa. Efectuamos análisis de sensibilidad con inclusión del valor más alto y más bajo documentado para cada variable, para probar cómo variaban nuestras conclusiones si cambiaban las variables.
TABLA 1. Variables del modelo de decisión
Probabilidad de reactivación de la TBPara nuestro caso base, asumimos un riesgo de reactivación durante la vida del 13%. Esta probabilidad se derivó del modelo de riesgo de reactivación durante la vida presentado por Horsburgh6 para un niño < 5 años de edad con una conversión reciente de la TST y una induración de la prueba actual de 10-14 mm. Es inferior a muchos de los valores documentados7,9,11,18, lo que predispone en contra del tratamiento.
Tasa de resistencia a isoniacida y rifampicinaPara la tasa de resistencia a isoniacida (26,4%) y rifampicina (16,7%) usamos los datos de la región de Tomsk Oglast, Rusia, publicados por la OMS1,4. Encontramos una correlación significativa entre la resistencia a ambos antituberculosos. El grado de correlación es variable a través de las diferentes regiones. Por lo tanto, incluimos las variables “resistencia a rifampicina con el dato conocido de resistencia a isoniacida” y “resistencia a rifampicina con el dato conocido de ausencia de resistencia a isoniacida”. MRF significa multirresistencia como mínimo a isoniacida y rifampicina, y usamos la tasa MRF documentada dividida por la tasa global de resistencia a isoniacida para calcular la resistencia a rifampicina con el dato conocido de resistencia a isoniacida. La resistencia a rifampicina con el dato conocido de ausencia de resistencia a isoniacida se calculó dividiendo la tasa documentada de “mono R” (resistencia exclusiva a rifampicina) por la tasa de no resistencia ni a isoniacida ni a rifampicina. Efectuamos un análisis de sensibilidad de dos vías en las variables de resistencia a isoniacida y resistencia a rifampicina con el dato conocido de resistencia a isoniacida como un medio de identificar la pauta de tratamiento de menor coste para niños inmigrantes procedentes de un área concreta (fig. 2).
Fig. 2. Resistencia farmacológica y tratamiento de menor coste. Los dibujos representan la estrategia de menor coste para cada combinación de resistencia a isoniacida y rifampicina.
Eficacia de la pauta de tratamientoLa eficacia documentada del tratamiento de la TB latente varía7,11,18,19. Los estudios publicados incluyen principalmente datos que valoran la eficacia con diferentes duraciones del tratamiento. Los autores del Libro Rojo (Red Book) de la American Academy of Pediatrics13 mencionan que la eficacia del tratamiento con isoniacida en niños se acerca al 100%, aunque la mayoría de los resultados de los ensayos clínicos muestran una menor eficacia. Muy probablemente, los números más bajos reflejan una adhesión imperfecta al tratamiento. Puesto que la falta de adhesión al tratamiento puede manifestarse en múltiples modalidades (omisión de dosis, interrupción precoz del tratamiento, etc.), no encontramos un modo significativo de modelar la adhesión separada de la eficacia. Por esta razón, para nuestro modelo, estimamos una tasa de eficacia de 9 meses de tratamiento con isoniacida sola del 68%, según lo publicado en un ensayo aleatorizado, controlado, efectuado por Ferebee y Mount11. Sólo encontramos un ensayo aleatorizado, controlado, que comparaba la isoniacida y la rifampicina20. Dicho ensayo apenas fue controlado y sólo incluyó a adultos. Puesto que no disponíamos de datos mejores, estimamos una eficacia del 68% para rifampicina al igual que para isoniacida.
Coste de la medicaciónLos costes mensuales de isoniacida (1 $) y rifampicina (37 $) se basaron en el Red Book 2007 Pharmacy’s Fundamental Reference para precios al por mayor21.
Coste de la administraciónDesde una perspectiva social, el coste del tratamiento también incluye las visitas mensuales al departamento de salud (28 $), basado en el reembolso de Medicare 2007 para una visita sólo con una enfermera22 (código CPT 99211). El coste de las 2 h de trabajo parental perdido (23 $) por visita mensual se estimó multiplicando por dos el salario medio por hora en Indiana (US Department of Labor) por el porcentaje de familias en las que trabajaban todos los adultos que vivían en el hogar (datos del censo de Estados Unidos)23,24. El coste de conducir hasta la visita (5 $) se basó en la distancia media hasta y desde el servicio de salud en Marion County, Indiana (16 km), multiplicada por el reembolso por kilometraje de los Indiana University Travel Management Services (0,5 $ por km) para el uso de vehículo propio25.
Coste del tratamiento de la reactivación de la TB pulmonarPara el coste estimado de tratar la reactivación de la TB pulmonar (10.871 $), usamos los datos publicados en el estudio de Flaherman et al26. Previamente se han publicado estimaciones similares del coste para tratar la TB pulmonar para niños extranjeros y para adultos de Estados Unidos27,28.
Probabilidad y coste de la insuficiencia hepáticaDerivamos la probabilidad de insuficiencia hepática debida al tratamiento (3,27/100.000) de los datos publicados por Wu et al29. En este estudio, se calculó el riesgo de desarrollar insuficiencia hepática dividiendo los casos identificados retrospectivamente de insuficiencia hepática entre niños que habían recibido tratamiento con isoniacida para TB latente por el número de niños tratados después de las investigaciones del contacto a nivel nacional. Puesto que el denominador no incluye a los niños tratados para TBL, es una estimación elevada, que predispone en contra del tratamiento.
Ningún dato publicado sugería una tasa de insuficiencia hepática debida a rifampicina sola. Asumimos que sería la misma que para isoniacida. Puesto que, en niños que reciben tratamiento combinado, la insuficiencia hepática puede ser consecuencia de cualquiera de ambos, estimamos su riesgo a partir de la combinación de isoniacida y rifampicina con la fórmula siguiente30: 1 –
([1 – p(insuficiencia/isoniacida) × (1 – p(insuficiencia/rifampicina)]).
El coste de la insuficiencia hepática (500.000 $) se estimó a partir de Treem31. Se han publicado costes más bajos basados en los datos del primer año después de un trasplante32-34. Usamos el coste más alto, con una predisposición en contra del tratamiento.
Todos los costes se ajustaron para los valores monetarios de 2007 usando el US Department of Labor, Bureau of Labor Statistics Statistics, un índice de asistencia médica o costes con calculadora de la inflación según fue apropiado23.
Análisis de sensibilidadEfectuamos análisis de sensibilidad para determinar a qué valor umbral de cada variable cambiaría la estrategia de tratamiento de menor coste. Efectuamos un análisis de sensibilidad de una vía (cambiando un parámetro cada vez) de todas las variables. Para determinar la estrategia de tratamiento de menor coste de las diferentes combinaciones de resistencia a isoniacida y resistencia a rifampicina dada resistencia a isoniacida, efectuamos un análisis de dos vías (ambos parámetros simultáneamente) de estas dos variables.
Modelo de decisión modificadoAdemás del modelo presentado, también analizamos una pauta de 3 meses de isoniacida y rifampicina combinadas. En la actualidad esta pauta es el tratamiento recomendado para niños con TB latente en algunos países35. Se supuso que la eficacia de esta pauta, dada la ausencia de microorganismos resistentes, sería del 68%. En un metaanálisis que incluyó ensayos de adultos no se demostró una diferencia entre esta pauta y las más prolongadas36, y los estudios pediátricos presentaron resultados similares37,38. En los casos en que se produjo resistencia a isoniacida o rifampicina, se supuso que la eficacia de esta pauta sería del 21% en función de los ensayos iniciales sobre profilaxis con isoniacida durante 3 meses39. En los casos de MRF, se supuso que la pauta sería ineficaz.
RESULTADOSRentabilidadEn nuestro modelo la rifampicina durante 6 meses es la estrategia de menor coste. La tabla 2 muestra los cocientes de rentabilidad incremental de las diferentes pautas de tratamiento. La primera columna muestra las pautas en orden de coste medio creciente. La segunda columna muestra el coste medio de cada caso de TB latente incluidos los costes de la medicación, administración, tratamiento de la insuficiencia hepática, y reactivación de la TB. La tercera columna muestra la diferencia en el coste medio. La cuarta y quinta columna muestran la eficacia media y eficacia incremental por lo que respecta a reactivación prevenida de TB. La sexta columna muestra el cociente de rentabilidad incremental para cada estrategia de tratamiento. Es el coste adicional por caso de reactivación de TB prevenido.
TABLA 2. Rentabilidad de las pautas de tratamiento de la TB examinadas
La isoniacida durante 9 meses es dominada, lo que significa que es tanto de mayor coste como de menor eficacia que la rifampicina durante 6 meses. La isoniacida durante 9 meses combinada con rifampicina durante 6 meses es ligeramente (0,01%) más eficaz que la rifampicina durante 6 meses pero su coste es mayor de 200 $ más por tratamiento. Como consecuencia, el coste por cada caso adicional de reactivación prevenida de la TB usando esta pauta es de 1.313.917 $.
Resultados del análisis de sensibilidadEn la tabla 1 la cuarta columna muestra el valor umbral para cada variable, al que un tratamiento diferente de la rifampicina sola llega a ser la estrategia de menor coste. Para cualquier niño procedente de un área con una tasa de resistencia a isoniacida ≥ 11%, la rifampicina sola fue la pauta de menor coste. Nuestro modelo fue sensible a una tasa de reactivación de la TB < 9% (fig. 3), resistencia a rifampicina dada resistencia a isoniacida > 82%, resistencia a rifampicina dada resistencia a isoniacida no > 9%, eficacia de rifampicina < 63%, eficacia de isoniacida > 74%, coste de rifampicina de más de 47 $/mes y coste de tratar la TB pulmonar de menos de 7.661 $. Si se cumpliera cualquiera de estos umbrales, otra pauta sería la de menor coste. Otras variables no influyeron en la decisión.
Fig. 3. Riesgo de reactivación de la TB y coste del tratamiento. Cada línea representa una estrategia diferente, con una representación gráfica del coste por caso como función de la probabilidad de reactivación de la TB. TB: tuberculosis.
La figura 2 muestra el análisis de sensibilidad de dos vías de resistencia a isoniacida y rifampicina con los datos conocidos de resistencia a isoniacida. Usando esta cifra para interpretar los datos de vigilancia de la OMS1, la rifampicina sola sería la pauta de menor coste para niños < 5 años de edad con conversión reciente de la TST procedentes de los países siguientes: Andorra, Armenia, Azerbaiyán, China, Costa de Marfil, Ecuador, Estonia, Georgia, la India, Kazajistán, Latvia, Líbano, Lituania, República de Moldavia, Mozambique, Perú, Rusia, Ucrania, Uzbekistán, y Vietnam.
En nuestro análisis de tratamiento de 3 meses con isoniacida y rifampicina, la pauta más breve es la de menor coste (988 $) para todos los casos procedentes de áreas con una resistencia a isoniacida < 80% siempre que la eficacia de la pauta sea > 50% para bacterias sensibles. Éste es el resultado del coste más bajo de la administración de 3 meses de seguimiento. No obstante, la pauta es un 0,7% menos eficaz que la rifampicina durante 6 meses. El coste para cada caso adicional de reactivación prevenida de la TB en lugar de usar 6 meses de rifampicina fue de 26.797 $.
Bacilo de Calmette-GuérinEn el modelo no se incorporó explícitamente el estado del bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Éste podría afectar a la probabilidad de reactivación en dos sentidos. En primer lugar, la vacunación BCG en los primeros meses de vida puede crear un aumento absoluto de la probabilidad de una reacción TST > 10 mm en un 7%40. Esto significa que algunos resultados TST positivos serían falsos positivos no consecuencia de una reactivación. La influencia relativa de los falsos positivos es menos importante en las áreas de prevalencia elevada como en nuestro caso base41. En segundo lugar, la BCG puede conferir protección frente a la reactivación de la TB. No obstante, la protección frente a la TB pulmonar es muy variable42,43.
Para examinar la influencia de la BCG, ajustamos la tasa de reactivación. En función de la asunción de que la prevalencia de resultados positivos TST en niños inmigrantes de Rusia es del 30%41, y el 7% de ellos son resultados falsos positivos40, calculamos que el valor predictivo positivo de un resultado positivo del TST sería un 23% más bajo. Aplicando esta cifra a una tasa de reactivación del 13%, el riesgo resultante de reactivación durante la vida es del 10%, y superior a nuestro umbral. Por consiguiente, incluso teniendo en cuenta la BCG, la rifampicina sigue siendo de menor coste y más eficaz que la isoniacida.
DISCUSIÓNEn nuestro análisis del caso base la rifampicina sola durante 6 meses es la estrategia de menor coste por caso de TB prevenido. Este antituberculoso es de menor coste que la isoniacida durante 9 meses, porque ahorra los costes de administración y es eficaz frente a las bacterias resistentes a isoniacida no resistentes a rifampicina. El tratamiento combinado con 9 meses de isoniacida y 6 meses de rifampicina es eficaz para los casos extremadamente raros de TB resistente a rifampicina pero sensible a isoniacida. Es algo más eficaz que rifampicina sola, pero el coste por caso adicional de reactivación prevenida de TB, 1.313.917 $, supera cualquier valor de referencia de rentabilidad aceptado44.
Nuestro modelo fue sensible a resistencia a rifampicina dada resistencia a isoniacida (> 82%) y resistencia a rifampicina dada resistencia a isoniacida no > 9%. En la actualidad, sólo la República Dominicana documenta tasas de resistencia que cumplen estos criterios1.
Nuestro modelo fue sensible a la tasa de reactivación de la TB. Si asumimos un riesgo de reactivación < 9%, cualquier tratamiento sería de mayor coste que ningún tratamiento. En función de la edad y estado de salud, este bajo riesgo podría aplicarse a ciertos niños. En dichos casos, habrá un coste neto por caso de reactivación prevenido.
Nuestro modelo también fue sensible a la eficacia de rifampicina. Si su eficacia fuera < 63%, sería de mayor coste que la isoniacida. Igualmente, si la eficacia de ésta durante 9 meses fuera > 74%, este antituberculoso solo sería el tratamiento de menor coste. Encontramos pocos artículos que abordaran la eficacia de rifampicina en el tratamiento de la TB latente20,45. Ninguno sugería que fuera menos eficaz que la isoniacida.
La adhesión al tratamiento afecta a la eficacia de las diferentes pautas. Las prolongadas dan lugar a una peor adhesión46, lo que favorecería duraciones más breves del tratamiento. La complejidad de éste también afecta a la adhesión47. La rifampicina e isoniacida son pautas de una vez al día, pero, si se considera cualquier duración del tratamiento combinado, una combinación de dosis fijas de ambas puede ser beneficiosa. Dicha combinación está disponible y comercializada por Sanofi-Aventis con el nombre de Rifamate®. Por desgracia, el elevado coste de este medicamento es mayor que los ahorros obtenidos de la posible mejora de la adhesión.
El coste de la rifampicina y el tratamiento de la reactivación de la TB también afectan a nuestros resultados. Un mes de tratamiento con este antituberculoso podría tener un coste de más de 47 $ para las mutuas sanitarias. Con nuestra perspectiva social, las estimaciones del coste de los fármacos suponían un importante desembolso (p. ej., por los departamentos de salud). Sin embargo, con la tendencia actual de un incremento de los costes de asistencia sanitaria, es poco probable que el coste de la asistencia médica disminuya hasta menos de 7.166 $ por caso tratado.
Si se considera un tratamiento combinado de 3 meses de isoniacida y rifampicina, ésta sería la estrategia de menor coste siempre que la tasa de resistencia a isoniacida sea < 80% y la eficacia sea > 50% para bacterias sensibles. Sin embargo, es una pauta relativamente nueva, y están justificados estudios adicionales antes de adoptarla.
Al igual que con todos los análisis de decisión, nuestro estudio está limitado por la precisión de las probabilidades escogidas. Tuvimos que estimar las probabilidades cuando se disponía de pocos datos. Si las asunciones cambian, también podría cambiar la estrategia de menor coste.
CONCLUSIONESDesde una perspectiva social, el tratamiento recomendado de la TB latente, 9 meses de isoniacida, es tanto de mayor coste como menos eficaz que la rifampicina. Ésta debe considerarse para niños con TB latente cuando el riesgo de resistencia a isoniacida supere el 11%. Será importante que las directrices futuras sobre TBL aborden la posibilidad de resistencia farmacológica en individuos de alto riesgo, como niños de adopciones internacionales, inmigrantes, o refugiados.
Correspondencia: S. Maria E. Finnell, MD, Indiana University School of Medicine, Children’s Health Services Research, Department of Pediatrics, HITS Building, Room 1020B, 410 W 10th St, Indianápolis, IN 46202, Estados Unidos.
Correo electrónico: sfinnell@iupui.edu