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Esto se debe, por lo tanto, al mayor conocimiento que tenemos sobre esta enfermedad, sus comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> (artritis psoriásica, hepatopatía, síndrome metabólico, etc.), así como a la aparición de nuevos fármacos cada vez más efectivos y seguros. La información que tenemos hoy en día de la enfermedad psoriásica (tanto los sanitarios como la población general) dista mucho de la que se tenía siglos atrás. Igualmente, la terapéutica en psoriasis ha avanzado mucho desde el uso de los primeros tratamientos sistémicos como el arsénico, protagonista de este trabajo.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Historia de la psoriasis</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se cree que la psoriasis existe en la humanidad desde hace muchos siglos, aunque parece que inicialmente se habrían podido usar múltiples términos para referirse a esta misma enfermedad. Esto, asociado al menor conocimiento sobre esta enfermedad y la posibilidad de confusión con otras enfermedades cutáneas descamativas, habría provocado una gran dificultad para conocer las prácticas médicas usadas para esta enfermedad durante años. La psoriasis posiblemente se encuentra dentro de las enfermedades cutáneas descamativas descritas por Hipócrates en sus tratados entre los siglos V y IV a.C. Fue posteriormente, en la época del imperio romano, cuando apareció la primera referencia indiscutible a la psoriasis en el libro <span class="elsevierStyleItalic">De Re Medica</span> de Aulus Cornelius Celsus (25 a.C.–50 d.C.). No obstante, este no usaba el término psoriasis, sino que la denominaba como <span class="elsevierStyleItalic">impétigo</span>. Tras la caída del imperio romano, la medicina científica desapareció hasta el Renacimiento en el siglo XVI donde Girolamo Mercuriale escribió una recolección de lo que se conocía sobre enfermedades de la piel en 1572, agrupando a la psoriasis con otras enfermedades como la lepra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Pese a la presencia de esta enfermedad desde mucho tiempo atrás, su definición y separación de otras enfermedades cutáneas no llegó hasta el siglo XIX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, con las aportaciones de Gibert, Hebra, Auspitz, Köebner y Munro, que describieron los aspectos clínicos e histológicos que permitieron una mejor distinción e identificación de la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. A partir de este momento se empezó a comunicar el uso de diferentes tratamientos sistémicos para esta enfermedad con mayor o menor efectividad como fue el caso del arsénico, las sales alcalinas o los mercuriales.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Arsénico</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El arsénico es un semimetal o metaloide, lo que le confiere propiedades semiconductoras. Su nombre proviene del griego <span class="elsevierStyleItalic">arsenikon</span> que significa «pigmento dorado» y se encuentra de forma natural en el agua, en el suelo, algunos vegetales y también en animales marinos como bivalvos o crustáceos. Hipócrates ya mencionaba el tratamiento con sulfuro de arsénico en oclusión para heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> mientras que el uso del arsénico como veneno se popularizó en la edad media, donde fue considerado «el rey de los venenos y el veneno de los reyes». Seguramente la gran mayoría de lectores conoce el uso del arsénico como veneno y su gran uso especialmente en la Italia del siglo XVII. De hecho, durante años se conoció a esta solución de arsénico como «Acquetta» o «Acqua Toffana» por una mujer llamada Giulia Toffana, una cosmetóloga creadora italiana de venenos de la época. Esta era una solución de arsénico inolora, incolora e insípida que podía guardarse en un frasco pequeño y que con unas pocas gotas diarias producía un estado de apatía y debilidad que finalmente provocaban la muerte de la víctima. Aunque en muchos casos son suposiciones, se cree que múltiples personajes célebres de la historia murieron a causa del arsénico, como es el caso de Nerón, Wolfgang Amadeus Mozart, Napoleón Bonaparte o Charles Darwin.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el siglo XVIII, para conseguir una palidez considerada atractiva y signo de fecundidad, los miembros de la corte del rey Luis XVI consumían arsénico de forma regular. Hay que tener en cuenta que uno de los principales efectos agudos del consumo de arsénico es la gastroenteritis hemorrágica (en dosis superiores a las utilizadas normalmente). Durante esa época (siglos XVIII y XIX) existía una pandemia de cólera que producía una gastroenteritis similar a la causada por el arsénico, y este hecho benefició a los malhechores que intoxicaban con arsénico, debido a que una muerte por este veneno era indistinguible en esa época a la producida por el <span class="elsevierStyleItalic">Vibrio cholerae</span>. Además de esta clínica gastrointestinal aguda, el arsénico puede producir otras manifestaciones crónicas como son las neurológicas, oftalmológicas, vasculares y cutáneas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La piel se considera uno de los órganos más susceptibles y es habitualmente el primer signo de la toxicidad crónica por arsénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Desde el punto de vista dermatológico, puede ocasionar numerosas y diversas manifestaciones que pueden aparecer de forma aguda o incluso tras varias décadas de exposición. La clínica más característica es la presencia de pápulas hiperqueratósicas palmoplantares que suelen ser múltiples y simétricas y suelen aparecer tras exposiciones prolongadas al arsénico. Otra de las manifestaciones características es la presencia de hiperpigmentación cutánea, que en ocasiones puede aparecer de forma temprana, y se manifiesta en 2 formas diferentes. La primera, es el oscurecimiento de las zonas que son normalmente hiperpigmentadas, como la aréola, las axilas, la región inguinal o el periné; o bien las zonas en que existe fricción o presión como la cintura. La segunda forma es la aparición de máculas hiperpigmentadas que tienden a ser confluentes, entre las cuales puede quedar piel respetada o incluso las zonas de hipopigmentación dando el aspecto de «gotas de lluvia en camino polvoriento». Además de la pigmentación cutánea puede aparecer también hiperpigmentación de las mucosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Finalmente, uno de los principales efectos a largo plazo más conocidos del arsénico es su efecto carcinogénico. Esto se produce tanto por un efecto genotóxico (anomalías cromosómicas y estrés oxidativo), así como también por un efecto no genotóxico (alteración de factores de crecimiento, proliferación celular aumentada y reparación alterada del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>). El cáncer cutáneo es el más frecuente y el que se presenta más precozmente, si bien puede aparecer desde pocos años a décadas tras la exposición al arsénico. El tipo de neoplasia inducida por el arsénico es el cáncer cutáneo no melanoma, siendo la enfermedad de Bowen o carcinoma espinocelular <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> la más frecuente, pudiendo aparecer también con mayor riesgo carcinomas espinocelulares infiltrantes y carcinomas basocelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto biológico del arsénico depende del estado de oxidación de este<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Así pues, el arsénico trivalente es el más frecuente y citotóxico y el responsable de la mayoría de los efectos biológicos en el individuo (la piel, el epitelio bronquial, el hígado, etc.). El arsénico trivalente reacciona con los espacios tiol proteicos, produciéndose un enlace entre el arsénico y el azufre y una consecuente inactivación proteica. Una de las principales proteínas afectadas es el piruvato deshidrogenasa, enzima necesaria para la síntesis de acetil-CoA. Por otro lado, el arsénico pentavalente sustituye los grupos fosfato por arsénico, produciendo moléculas como la glucosa-6-arseniato y bloqueando la formación de ATP. Así pues, los efectos biológicos del arsénico en el organismo se basan en la inducción de estrés oxidativo, la apoptosis celular, la acidosis láctica y la inhibición de la reparación y metilación del ADN.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El producto de la investigación científica para el bien de la humanidad es en muchas ocasiones usado con otros objetivos, y ese fue también el caso del arsénico. De hecho, la investigación de los efectos dañinos de los compuestos arsenicales fue utilizada como arma química ya desde la Primera Guerra Mundial, así como también en la Segunda Guerra Mundial, en la Guerra de Vietnam y las Guerras del Golfo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Como se ha comentado previamente, la intoxicación aguda por arsénico (en este caso inhalada) producía daño gastrointestinal y neurológico. También ha sido usado como pigmento de pinturas, conservante de la madera, insecticida y herbicida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente la terapia con arsénico en sus diferentes indicaciones ha sido desplazada con la llegada de otros fármacos más eficaces y seguros. Igualmente, los compuestos arsenicales se usan hoy en día en la medicina oriental, donde uno de los principales protagonistas es el trióxido de arsénico. A pesar de sus efectos secundarios (neurotoxicidad, hepatopatía, carcinogénesis, entre otros) es usado principalmente en el campo de la hematología y las leucemias. En este sentido, es interesante saber que el trióxido de arsénico produce apoptosis de células T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+ e induce al estrés del retículo endoplasmático, lo que de forma crónica promueve la apoptosis celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Este mecanismo de acción podría explicar por qué los compuestos arsenicales fueron usados satisfactoriamente para el tratamiento de la psoriasis, una enfermedad donde existe un gran protagonismo de las células T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">El arsénico en la psoriasis</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los primeros trabajos publicados en revistas médicas sobre la psoriasis que tenemos indexado en Pubmed es una carta de un paciente a la revista <span class="elsevierStyleItalic">The Medical and Physical Journal</span> del año 1807<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En esta carta, un paciente con una posible psoriasis relataba su enfermedad y explicaba cómo unas placas engrosadas, fisuradas y pruriginosas en las palmas, que posteriormente iban generalizándose, producían en él una gran molestia con dificultad en el sueño y en sus actividades cotidianas. En esta carta, el paciente enumera los múltiples tratamientos que había realizado durante meses: frío local, agua caliente, agua de manantial, calomelano tópico (cloruro de mercurio), nitrato de plata, sangrías, abstinencia alcohólica, compuestos sulfurosos, mercuriales, etc. Ninguno de estos productos llegó a mejorar la clínica del paciente y finalmente encontró el remedio con la toma de la solución mineral del doctor Fowler, que se trataba de un compuesto arsenical. Según él mismo, con solo 3 gotas de solución cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h que fue aumentando progresivamente a 7 gotas cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h según la tolerancia, y en un plazo de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días sus molestias fueron reduciéndose hasta desaparecer por completo sin rebrote de la enfermedad al suspender el tratamiento. El sujeto también advertía del peligro de esta solución cuando se usaba en mayores dosis, principalmente por sus efectos gastrointestinales. En esta época el arsénico ya era conocido como un importante veneno, pero este hecho no desalentó al paciente a iniciar el tratamiento y además recomendaba probar esta solución arsenical a cualquier persona en su mismo estado.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primero en describir los efectos del arsénico en enfermedades que cursan con fiebre y cefalea fue el médico inglés Thomas Fowler en 1786<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Le añadió a su solución de arsenito de potasio al 1% una tintura de lavanda para darle color y gusto y la llamó «Solución mineral del Doctor Fowler»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb4666"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>). Algunos de los principales efectos secundarios que padecían los individuos que excedían la dosis eran incluso considerados como un signo de respuesta al tratamiento. Posteriormente en 1806, Thomas Girdlestone investigó sobre el uso de esta solución mineral en enfermedades cutáneas como la lepra. Durante los siguientes años el arsénico fue usado en dermatosis liquenoides, prurito, psoriasis o sífilis (donde se alternaba con los compuestos mercuriales) tanto en forma líquida como en comprimidos, pudiéndose mezclar con sales potásicas, bicarbonato, hierro, migas de pan o pimienta que mejoraban su tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En el caso de la psoriasis, se creía que el arsénico interaccionaba con las células epidérmicas periféricas a los vasos sanguíneos dérmicos provocando finalmente un desprendimiento de los queratinocitos y la mejoría de los pacientes.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">El arsénico en otras enfermedades</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfocándonos en este caso en el tratamiento de la sífilis, resulta interesante conocer la importancia que tuvieron los compuestos arsenicales en su tratamiento durante décadas. Estos compuestos mostraron inicialmente resultados prometedores, pero presentaban muchos efectos secundarios. Esto impulsó a la investigación de compuestos arsenicales orgánicos y así, en 1910, Paul Ehrlich (premio Nobel de Medicina en 1908) creó la arsfenamina, que era compuesto con una mezcla de arsénico trivalente y pentavalente, y que fue comercializada como Salvarsán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb4667"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>). Salvarsán fue en esa época el fármaco más prescrito del mundo, conocido como «la bala mágica» por su efectividad en la sífilis con una mejor tolerabilidad que los tratamientos previos. De hecho, se usó como terapia de esta enfermedad hasta el descubrimiento de la penicilina en 1943<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En el inicio del siglo XX también tuvo mucha popularidad el uso del arsénico en otras enfermedades infecciosas como la malaria o la tripanosomiasis.</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Conclusión</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento que se tiene hoy en día de la psoriasis difiere drásticamente del que se podría tener hace simplemente unas décadas. El avance de la investigación en este campo ha permitido la definición de la psoriasis como una enfermedad inflamatoria multisistémica, la mayor comprensión de su compleja vía patogénica y el desarrollo de nuevas terapias cada vez más seguras y efectivas. Como seres humanos y como sanitarios es importante que sepamos de dónde venimos; que todo lo que ha sido estudiado o trabajado previamente ha sido un paso más que nos ha llevado a donde estamos ahora como comunidad científica y que nos permitirá seguir en el camino correcto para el mejor conocimiento y manejo de nuestros pacientes y de sus enfermedades.</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Financiación</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Conflicto de intereses</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Historia de la psoriasis" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Arsénico" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "El arsénico en la psoriasis" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "El arsénico en otras enfermedades" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Conclusión" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Financiación" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 922 "Ancho" => 1423 "Tamanyo" => 203348 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0005" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Solución del Doctor Fowler. 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