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Nuestra idea inicial era la identidad de ambos términos. iCuál no sería nuestra sorpresa al comprobar que estábamos equivocados, que hacía ya años que se había descrito con claridad la diferencia entre ellos! A partir de este momento hemos seguido investigando, en primer lugar, la causa de nuestro error y, en segundo lugar, algo mucho más importante: ¿cuál es la utilidad pronóstica y la posibilidad práctica de un fácil reconocimiento de esta FCR del melanoma?</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En uno de los primeros artículos en los que Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> elaboraron su clasificación de los melanomas cutáneos en melanoma de extensión superficial (MES), melanoma nodular (MN) y melanoma del lentigo maligno (MLM) decían:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“En torno al 70% de los melanomas (MES y MLM) tienen una porción significativa de la lesión primaria, bien en situación intraepidérmica, bien justo bajo la membrana basal. Es la evaluación de estas células superficiales lo que determina la clasificación de los melanomas”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero cuando describían la histopatología de estas 2 variedades de melanoma se referían casi exclusivamente a la “porción intraepidérmica” (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>). En cuanto a la porción intradérmica “justo bajo la membrana basal” la única diferencia sería la citología, más frecuentemente epitelioide en el MES y más frecuentemente fusocelular en el MLM.</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores describen los 5 niveles de invasión (niveles de Clark); entre éstos el nivel I del que dicen:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“Todas las células tumorales están por encima de la membrana basal. Éste, por definición, es el melanoma in situ”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro artículo del mismo año, dedicado al lentigo maligno y al MLM, Clark y Mihm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> establecen claramente la diferencia entre ambos sobre la base de intraepidérmico frente a invasor:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“El único criterio que los separa es la presencia de invasión en el último”. “La presencia o ausencia de invasión de la dermis es el único criterio que separa una fase de la enfermedad (lentigo maligno) de la otra (MLM)”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Y cuando explican la diferencia entre MLM y MES dicen que “se requieren múltiples cortes de estas porciones intraepidérmicas para distinguir estos procesos entre sí”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">No obstante, algunas frases del artículo de Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> indican la idea de lo que luego denominarían FCR:</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“La mayoría de los melanomas malignos humanos (MES y MLM) se caracterizan por un período relativamente largo de crecimiento superficial centrífugo (intraepidérmico o justo bajo la membrana basal)… Con el tiempo sobreviene un patrón de crecimiento más intensivo… Estas 2 fases de crecimiento, además de la inconfundible evidencia de la desaparición parcial o completa de ciertos tumores primarios, nos ha llevado a especular sobe la biología de estas neoplasias primarias”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fue entre 1975<span class="elsevierStyleSup">4</span> y 1979<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> cuando Clark et al acuñaron los términos FCR y fase de crecimiento vertical (FCV) de los melanomas. En 1975 consideraban que la FCR era una lesion.<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“… compuesta por células de melanoma dentro de la epidermis y de la dermis papilar y por la respuesta asociada del hospedador por células inflamatorias, fibroplasia y neoformación de vasos sanguíneos”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1979<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> lo explican más detenidamente:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“Usando el melanoma de extensión superficial como modelo de progresión tumoral indirecta, se mostrará que, tras un corto período de crecimiento intraepidérmico, los melanomas primarios de este tipo se caracterizan por un largo período de crecimiento invasor asociado a una respuesta celular del hospedador bien desarrollada. Este período temprano de crecimiento, aun cuando invasor, raramente se asocia con metástasis y se llama <span class="elsevierStyleItalic">fase de crecimiento radial.</span> Este término, sugerido por Scout Blois de la Universidad de California en San Francisco, se emplea para indicar la neta dirección del crecimiento de estas lesiones relativamente planas… La fase de crecimiento radial precede y conduce a una zona focal y <span class="elsevierStyleItalic">cualitativamente</span> diferente dentro del tumor primario. Esta zona se caracteriza por una neta dirección de crecimiento que es perpendicular a la fase de crecimiento radial… Este segundo paso importante en la progresión tumoral se denomina <span class="elsevierStyleItalic">fase de crecimiento vertical</span>. Con el paso del tiempo, pueden aparecer, dentro de esa fase, diferentes poblaciones celulares… Hemos denominado la aparición de poblaciones de clases de células aparentemente diferentes dentro de la fase de crecimiento radial <span class="elsevierStyleItalic">transformación intratumoral</span>”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Intentemos analizar este largo párrafo. Dicen los autores que en los MES, tras un corto período de crecimiento intraepidérmico (¿qué debemos entender por corto?, ¿días, meses, años?) hay un largo período (¿cómo de largo?, ¿meses, años, lustros?) de crecimiento invasor que raramente (pero no nunca) se asocia a metástasis. A este período invasor lo llaman FCR. Ahora bien, cuando uno contempla un posible melanoma en la piel de un paciente, ¿cómo sabe si está creciendo radialmente?, ¿tal vez lo observa durante meses haciendo fotos y mediciones periódicas para ver si crece radialmente o verticalmente?, ¿o es que el paciente viene provisto de fotografías seriadas de sus lesiones? Lo habitual es que ninguno de los 2 supuestos ocurra y lo correcto es que el dermatólogo realice una biopsia-extirpación para confirmar o no la sospecha clínica. Entonces, el estudio histopatológico nos dará una foto fija del momento de la extirpación y, como mucho, podremos adivinar el pasado, nunca el futuro, si detectamos áreas de regresión. Pero no nos dice en qué dirección estaba creciendo, si hacia los lados o hacia la profundidad.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y continúan los autores diciendo que en una zona concreta del tumor en FCR se produce un crecimiento “perpendicular a la FCR” al que denominan FCV. Muchos de los que leemos desde hace años estos términos, FCR y FCV, asociamos mental y automáticamente radial con horizontal, es decir, paralelo a la epidermis. Pero esto es un favor que hacemos a Clark et al ya que ellos contraponen radial a vertical. Pero si no usan el término horizontal para la fase radial, y la fase vertical “es perpendicular a la fase radial”, ¿qué dirección tiene un crecimiento que es vertical a algo cuya situación en el espacio desconocemos?</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Más adelante describen 3 estadios en la FCR del MES:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">“Crecimiento intraepidérmico con una lámina basal intacta… es el melanoma in situ…”.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">“Crecimiento intraepidérmico y crecimiento en la dermis papilar con una respuesta asociada de células mesenquimales, macrofágicas y linfocitoides… El hecho más característico del segundo estadio de la FCR es la presencia de una respuesta del hospedador bien desarrollada”.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">“Crecimiento intraepidérmico, invasión de la dermis papilar, respuesta celular del hospedador y fenómeno de regresión”.</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es decir, que la FCR pasa por 3 estadios: estadio de melanoma in situ, estadio de invasión de la dermis papilar (suponemos que por crecimiento de las células neoplásicas en dirección “vertical” respecto a la epidermis) y estadio en que una parte de la neoplasia ha sido destruida por la respuesta inmunitaria del paciente. Y, ¿cómo podemos saber en qué fase de crecimiento (radial o vertical) se hallaba esta parte de la neoplasia que ha desaparecido?, ¿se puede asegurar que la zona regresada de un melanoma se encontraba en la fase que “raramente se asocia a metástasis”?, ¿se puede seguir manteniendo este estadio 3 dentro de la FCR?</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuación describen la FCV:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“El comienzo de la FCV, un estadio de desarrollo cualitativamente diferente en la lesión primaria, puede dar lugar a la producción de enfermedad metastásica: el tumor ha adquirido competencia para la metástasis. La enfermedad en FCV es un cambio focal que no reemplaza ni borra las fases anteriores. Se caracteriza, a menudo, por la aparición de una población de células tumorales diferente de las que formaban la FCR, por la extensión a los niveles <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span>, y por una respuesta celular del hospedador en la base, disminuida o ausente”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el comienzo de la FCV puede haber metástasis. Antes, tampoco eran imposibles, pero eran “raras”. Y, ¿cómo podemos saber que esta lesión que vemos al microscopio ha comenzado ya la FCV? A menudo, los melanocitos son diferentes (no explica cuál es esta diferencia), se extiende a los niveles <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> (es decir, que la FCR equivaldría a los niveles <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> de Clark) y el infiltrado inflamatorio es menos abundante.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras estos 2 artículos se publicaron 2 textos de dermatopatología, la 3.<span class="elsevierStyleSup">a</span> edición del Pinkus y Meheregan en 1981<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y la 6.<span class="elsevierStyleSup">a</span> edición del Lever y Schaumburg-Lever en 1983<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Pinkus y Mehregan, aunque únicamente citan a Clark a propósito de sus niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, dicen que hay:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“… además del tipo nodular inmediatamente invasor […] un tipo que se extiende superficialmente (o pagetoide) en el que una fase preinvasora (crecimiento radial) más o menos prolongada precede a la formación de nódulos invasores propicios a la metástasis”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No parece posible afirmar con certeza si por “crecimiento radial preinvasivo” se están refiriendo a la fase puramente in situ o a la microinvasora de Clark. Cuando se refieren a los datos histológicos que influyen en el pronóstico, sólo citan los niveles de Clark y el espesor según Breslow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lever y Schaumburg-Lever<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> dicen:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“Tres de los 4 tipos de melanoma maligno tienen una fase de crecimiento horizontal temprana dentro de los confines de la epidermis, también conocida como crecimiento in situ. Ésta es seguida, tras períodos variables de tiempo, por la FCV o de invasión dérmica”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Escribían de oídas?</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es decir, que parecen identificar la FCR con el melanoma in situ y la FCV con invasión de la dermis. Es llamativo que no dicen “radial” sino “horizontal.” En su bibliografía sólo aparecen nuestras citas 2 y 3 en las que aún no se encuentran los términos FCR y FCV.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">MacKie, en su capítulo sobre melanoma de la 4.<span class="elsevierStyleSup">a</span> edición del Rook, 1986<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, no hace ninguna referencia a las fases radial o vertical.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este mismo año, Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> aclararon diversos puntos de sus conceptos de FCR y FCV. Algunas de estas aclaraciones parecen una contestación a las pegas que nosotros hemos puesto a su artículo de 1979<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que su clasificación de los melanomas se basaba “en la identificación de los hechos histológicos de la FCR (MES, MLM, melanoma lentiginoso acro [MLA]) o en su ausencia (MN) estas fases de desarrollo de la neoplasia primaria —FCR y FCV— deben ser claramente comprendidas”.<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“Todos los melanomas, excepto los MN, están compuestos por 2 poblaciones celulares diferentes a las que hemos llamado células de alrededor (<span class="elsevierStyleItalic">surround cells</span>) y células del nódulo (<span class="elsevierStyleItalic">nodule cells</span>)”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fne"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y, ¿cómo son estas células (melanocitos neoplásicos malignos)? Los de la FCR “son similares a los de la epidermis”. Suponemos que se refiere a los de la fase in situ, intraepidérmica del melanoma. Los de la FCV “tienden a ser diferentes en apariencia de los de la FCR” (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>).<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“Las células de alrededor (<span class="elsevierStyleItalic">surround cells</span>) hacen una lesión que evoluciona lentamente ampliando su perímetro. Por esto, hemos llamado a este estadio de desarrollo de un melanoma primario FCR”.</p></span></p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y añaden:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“La FCR es un término clínico no histológico […] puede ser definido como el agrandamiento clínico neto de un melanoma primario a lo largo de los radios de círculo imperfecto. Son lesiones relativamente planas y su contorno, aunque irregular, tiende a ser oval o circular”.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y aún lo aclaran más:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“El término crecimiento radial, tal como nosotros lo empleamos, no describe la dirección de crecimiento de las células individuales. Éstas pueden crecer hacia arriba en la epidermis, hacia abajo en la dermis papilar y periféricamente ampliando los márgenes de la lesión en su periferia”.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“La FCV, que también es un término clínico, describe la aparición focal, dentro de la FCR de una nueva población de células que tiende a crecer como un nódulo esferoidal expansivo y tiene una proliferación de crecimiento distinta a la de las células de la FCR”.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero, aunque los términos FCR y FCV son términos exclusivamente clínicos (un melanoma en FCR es una mácula o una placa “relativamente plana”, mientras que la FCV consiste en la aparición de un nódulo semiesférico en alguna parte de esta mácula o placa), los autores describen “las características de las células de melanoma en la FCR” y “la correlación histológica de la FCV” (ver la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>, en la que hemos reproducido, de forma conjunta, las características que los autores en su artículo exponen por separado y que hemos modificado ligeramente en su orden a efectos comparativos).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y añaden en el texto:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“Con independencia del espesor o de los niveles, ningún tumor de nuestra serie que estuviese en la FCR ha metastatizado durante un seguimiento de 7 o más años”.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es decir:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Que un melanoma que clínicamente sea una mácula o una placa “relativamente plana” sólo “raramente” puede producir metástasis, ya que se encuentra, según Clark et al, en la FCR.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Que un melanoma con estas características clínicas sólo “raramente” podrá producir metástasis, aunque histológicamente tenga un nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de Clark, siempre que sea un nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> “superficial”.</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay varias cosas sorprendentes en estas y en otras consideraciones que se desprenden de las anteriores afirmaciones de Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es sorprendente que se usen los términos “dermis reticular superficial” y “mitad profunda de la dermis reticular” al hablar del espesor del melanoma, pues si tenemos en cuenta, por ejemplo, que la dermis reticular de la piel de la espalda es de 3 a 4 veces más gruesa que la de la cabeza o la de los miembros, un melanoma nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> de cabeza o de los miembros puede tener la mitad de espesor que un melanoma nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la espalda.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">También sorprende que un melanoma nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>, por muy superficial que sea, corresponda clínicamente a una placa “relativamente plana”.</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Tuvieron repercusión estas aclaraciones en los textos publicados en los años posteriores?</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1987 se publicó la 3.<span class="elsevierStyleSup">a</span> edición del Fitzpatrick en cuyo capítulo sobre melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> no salimos de nuestro asombro al comprobar que la única cita de trabajos de Clark es nuestra cita 3 y que ignora el trabajo más decisivo de nuestra cita 2, uno de cuyos autores (Mihm) también firma ese capítulo del Fitzpatrick; y por si esto no fuera suficiente, el nombre de Clark no aparece ni siquiera cuando se ocupan del nevo displásico…</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este mismo año, Armijo y Camacho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> escribían:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“La fase centrífuga o de crecimiento radial, interesando sólo la epidermis…”.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1989, en la primera edición de su libro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, McKee decía:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“Es importante recordar que muchos ejemplos de melanoma maligno tienen una fase de crecimiento horizontal in situ antes del desarrollo del tumor invasor (fase de crecimiento vertical)”.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores de ambos libros coinciden con la interpretación de Lever y Schaumburg-Lever<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>: FCR=melanoma in situ.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1989, Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> pusieron a prueba la capacidad metastatizante de sus melanomas en FCR invasiva. Previamente aportan “nuevas características microscópicas que diferencian entre FCR invasiva y FCV de los melanomas primarios” y, ahora sí, aportan una tabla con estas características, cuya traducción reproducimos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>; y afirman que:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“El espesor y los niveles de invasión ayudan a diferenciar entre FCR y FCV”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span></p><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resumen esto en otra tabla que también hemos traducido (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>). Y concluyen:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“En caso de dudas acerca de la fase de crecimiento de un tumor, si FCR o FCV, debe clasificarse como FCV”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span></p><elsevierMultimedia ident="tbl4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y, ¿cuál es la capacidad pronóstica de esta clasificación de los melanomas invasores en FCR y FCV? Ninguno de 149 melanomas clasificados en FCR invasora produjo metástasis durante un seguimiento de 8 años. ¿Por qué no tienen capacidad de metástasis estos melanomas en FCR invasora? Las células dérmicas de estos melanomas no crecen en los cultivos y raramente establecen líneas celulares permanentes y no se desarrollan en los ratones desnudos. Son células euploides, salvo que procedan de la parte de crecimiento radial de un melanoma que en otras zonas presenta crecimiento vertical (VC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. De esto deducen que en los melanomas en FCR el nido de crecimiento está en la epidermis, mientras que las células presentes en la dermis no proliferan.<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“La falta de competencia metastásica de los melanomas en FCR parece estar en relación con las propiedades innatas de las células tumorales y no con el espesor tumoral”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clasificación de los melanomas invasores en FCR y FCV vendría a dar respuesta a la habitual pregunta: ¿por qué hay melanomas delgados, es decir, en nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> de Clark, que originan metástasis? Porque, a veces, estos melanomas de nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> se hallan ya, en alguna zona, en FCV. Como podemos deducir de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>, esto ocurría en el 10% de 335 casos; por otro lado, el 5% de 148 casos en FCR tenía nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y el 2%, nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>; y, si miramos los espesores según Breslow, 5 de 335 casos (1,5%) con un espesor <0,40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm tenían FCV, igual que 54 casos (16%) de los que medían entre 0,40 y 0,75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm; por otro lado, 5 de 148 casos con 0,75 a 1,69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de espesor no tenían zonas en FCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conclusión: junto al espesor de Breslow y al nivel de Clark hay que buscar en los melanomas una zona que tal vez muestre los signos histológicos de la FCV. Si no se halla, el pronóstico a 8 años es excelente:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“La mayoría de, pero no todos, los tumores delgados están en FCR y carecen de competencia para producir metástasis”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podríamos comentar ciertos aspectos problemáticos de las características que Clark et al atribuyen a los melanomas en FCR y FCV. Pero ellos los han salvado con una advertencia final: si usted no está seguro de en qué fase se halla un melanoma debe considerarlo en FCV. Es decir, que sólo dejan en FCR aquellos casos más claramente inofensivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Tal vez ésta sea la razón de su magnífico buen comportamiento. De todas maneras, es un consuelo para el paciente decirle que, aunque tenga un nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> y su espesor sea >1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, su melanoma es de los buenos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y, ¿qué opinan de esto los autores posteriores? En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a> hemos agrupado cronológicamente todos los libros de Dermatología y Dermatopatología, españoles y extranjeros, a nuestro alcance, publicados entre 1987 y 2008<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10–12,14–46</span></a> y hemos resumido su postura respecto a: 1) la identidad entre la FCR y el melanoma in situ; 2) la sinonimia horizontal-radial, y 3) la disyuntiva FCR/FCV como factor pronóstico.<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vemos que la identificación de la FCR con el melanoma in situ es un error casi exclusivo de la literatura española, con las únicas excepciones, entre los extranjeros, de McKee<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, Lever y Schaumburg-Lever<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> (en los primeros momentos) y Barnhill<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27,38</span></a> (en los años posteriores). Los únicos autores españoles que hablan de la FCR invasora son Lázaro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y Vanaclocha et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la sinonimia entre radial y horizontal, este “error” está mucho más repartido y, lo que es curioso, uno de los que se ha abonado a esta equivalencia es Elder<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25,41</span></a> en las 2 últimas ediciones del Lever, pese a que fue el segundo firmante del artículo en que Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> explicaron por qué no puede llamarse horizontal a la fase radial: porque los melanocitos atípicos, inicialmente en la capa basal, se extienden en todas las direcciones: horizontalmente hacia los lados y verticalmente hacia la capa córnea y hacia la dermis papilar.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Junto a la mayor parte de los autores, que hablan de una forma u otra acerca de la FCR y de la FCV, están los que ni siquiera las citan, como MacKie en su capítulo sobre melanoma de las diversas ediciones del Rook<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8,18,40</span></a>. Ya hemos comentado la más que sorprendente ausencia de citas a Clark en el capítulo sobre melanoma de la 3.<span class="elsevierStyleSup">a</span> edición del Fitzpatrick<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero la importancia de la FCR invasora radica en su posible utilidad como factor pronóstico de los melanomas delgados. Si no se acepta esta utilidad pasaría a ser una mera curiosidad histórica. De aquí la tercera cuestión: de todos los autores que citan en su descripción histológica del melanoma la FCR invasora, ¿cuántos la incluyen luego entre los factores pronósticos de éste? Diez de 36 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a>).</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl5"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En principio, la decisiva importancia de poder reconocer la FCR invasora de un melanoma sería la de poder predecir así el comportamiento de un melanoma delgado; saber cuándo, casi con toda seguridad, este melanoma está curado tras su extirpación y cuándo, pese a ser delgado, su pronóstico podría no ser tan bueno en algún caso. Varios autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a> han apoyado esta posiblidad mientras es puesta en duda o interpretada de otro modo por otros. Así, Maize et al, en 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, consideraron que “aunque conceptualmente atractivo, hay razones para dudar y aceptar completamente este esquema”. Y argumentan:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los melanomas en FCR son melanomas delgados y éstos muy pocas veces dan lugar a metástasis.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial metastásico depende simplemente del volumen tumoral y la diferencia entre FCR y FCV no dependería de la biología de la progresión tumoral, sino de la cantidad de células del melanoma presentes en la dermis.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Puede un patólogo juzgar microscópicamente qué melanoma delgado dará o no dará metástasis?</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el año 2004, Massi y Le Boit<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> ponen en duda la base científica de la tesis de Clark et al, ya que sus estudios in vitro con los cultivos de melanocitos en una y otra fase<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> no se han reproducido por parte de otros grupos “sin intereses creados sobre el tema”. Y, como Maize et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, piensan que el diferente pronóstico entre un melanoma delgado en FCR y uno en FCV puede ser simplemente un reflejo de los diferentes volúmenes tumorales. Y recuerdan que la idea original de Breslow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> era ligar el pronóstico del melanoma no al espesor, sino al volumen tumoral; pero comprobó que la medición del espesor era un método mucho más sencillo y “casi tan bueno” como la medición, mucho más compleja, del volumen tumoral.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1991, Friedman et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> comprobaron que el volumen tumoral discriminaba mucho mejor que el espesor los casos con mal y con buen pronóstico.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nestle y Kerl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> no incluyen la fase de crecimiento (FC) entre los datos que deben consignarse en el informe histopatológico de un melanoma cutáneo, pero añaden que la OMS sí recomienda que se haga. En el libro, edición 2006, de la clasificacion de los tumores cutáneos de la OMS, de Vries et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> añaden un nuevo término al estudio de la FC del melanoma delgado:<span class="elsevierStyleDisplayedQuote"><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">“En lesiones delgadas… cualquiera de los criterios (“tumorigenicidad” o “mitogenicidad”) es suficiente para el diagnóstico de FCV”.</p></span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por “mitogenicidad” entienden la “presencia de alguna figura de mitosis en las células lesionales de la dermis” y por “tumorigenicidad” entienden la “presencia de un grupo de células en la dermis mayor que el más grande de la epidermis”.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esto reproducen la taxativa idea expresada por Elder y Elenitsas en 1997<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, según la cual la FCV estaría definida bien por una masa dérmica mayor que la mayor de la epidermis, bien por la presencia de “una mitosis” en la dermis. Esta sola mitosis “define una FCV aun en ausencia del otro criterio”, el de la masa. Recordemos que Clark et al (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>) sólo habían dicho que en la FCR invasora “son raras las figuras de mitosis” y en la FCV “generalmente se ven figuras de mitosis”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero, de todas formas, las FC no están incluidas en el sistema de estadificación del melanoma cutáneo propuesto por el American Joint Committee on Cancer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al principio de este artículo nos hacíamos 2 preguntas:</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Por qué habíamos identificado erróneamente la FCR con el melanoma in situ?</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Cuál es la utilidad pronóstica y la posibilidad práctica de un fácil reconocimiento de esta FCR del melanoma?</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta a la primera pregunta fue fácil y “consoladora”: “mal de muchos, consuelo de tontos”. Es un error que no sabemos cómo se ha establecido durante años entre la mayoría de los autores españoles. Tal vez el principal objetivo de este escrito sea corregir este “error histórico” de nuestra dermatología.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La contestación a la segunda pregunta no es tan sencilla, pero sí mucho más importante. Excepcionalmente, hay melanomas delgados que producen metástasis.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según Elder y Elenitsas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span>,</a> porque, aunque delgados, sus células formaban un nodulito de cierto tamaño o en éste había una mitosis. De todas formas, la mortalidad a los 10 años de los melanomas en fase IA (melanomas con espesor igual o menor de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, no ulcerados, y con niveles <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>) es del 12%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Este 12% estaría formado, según las ideas de Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, por los melanomas delgados en la FCV. Si la definición de éstos fuese sencilla, se podría hacer en el grupo T1 un nuevo subgrupo entre los actuales “a” y “b”, al subdividir el “a” en FCR y FCV. Una dificultad para aceptar esta división la plantea el problema de la regresión del melanoma. Hasta en un 50% de los melanomas delgados se encuentran zonas de regresión y las opiniones son contradictorias en torno a su significado pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28,33</span></a>. Y, ¿quién nos asegura que en esta zona donde han desaparecido las células del melanoma éste no formaba una masa mayor que la mayor de la epidermis o bien no había en éstas una figura de mitosis? Los que piensan mal de las zonas de regresión consideran que son la consecuencia de la reaccción inmunológica desencadenada por la llegada a los ganglios linfáticos regionales de algunas células del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No podemos extrañarnos, por tanto, de que las FC no puedan considerarse entre los factores razonablemente cuantificables para intentar establecer un pronóstico lo más ajustado posible de un melanoma delgado. Tan sólo en este 50% de melanomas delgados sin ninguna área de regresión y con un nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> “sin masa ni mitosis” podríamos decir que el pronóstico es excelente. Y ante cualquier duda, habría que seguir la recomendación de Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>: clasificar el caso como en FCV.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "e" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Estos términos (<span class="elsevierStyleItalic">surround cells</span> y <span class="elsevierStyleItalic">nodule cells</span>) ya no volvemos a encontrarlos en las publicaciones posteriores del grupo de Clark.</p>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Melanoma de extensión superficial</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Melanoma de lentigo maligno</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distribución pagetoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1ast"><span class="elsevierStyleSup">¿</span></a><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Células individuales</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nidos-puede haber nidos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Masas</p></li></ul></p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La imagen pagetoide es muy infrecuente<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede haber nidos.</p></li></ul></p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2.<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Melanocitos “epitelioides” (amplio citoplasma con melanina pulverulenta)</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Melanocitos similares dentro de su clara anormalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1astast"><span class="elsevierStyleSup">¿¿</span></a></p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Incremento gradual del n.<span class="elsevierStyleSup">o</span> de melanocitos basales hasta reemplazar toda la capa basal</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Unos normales; otros con grandes núcleos; a veces, multinucleados.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pleomorfismo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1astast"><span class="elsevierStyleSup">¿¿</span></a></p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab209442.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1ast" "etiqueta" => "¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Células de melanoma, relativamente grandes, en unidades aisladas, en todos los niveles de la epidermis, incluso la capa córnea; generalmente se asocian con nidos bien circunscritos de estas células. También pueden confluir estos nidos mediante el reemplazo en gran parte de la población de queratinocitos (masas).</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1astast" "etiqueta" => "¿¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Citología. Los melanocitos tumorales del MES, “aunque claramente anormales, tienden a ser similares entre ellos, lo que contrasta con el MLM en el que hay más variación en la estructura celular”. Dentro del MLM, “los melanocitos pueden variar marcadamente de forma; algunos parecen esencialmente normales; otros tienen grandes núcleos o pueden ser multinucleados”.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características del componente intraepidérmico del melanoma de extensión superficial y del melanoma del lentigo maligno, según Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Fase de crecimiento radial</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Fase de crecimiento vertical</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Las células son similares a las de la epidermis. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Las células tienden a ser diferentes de las de la FCR. Por ejemplo, la FCV es usualmente amelanótica, mientras que las células de la FCR son melanóticas. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Las células están usualmente confinadas a la dermis papilar. Raramente pueden llegar al nivel <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>, pero entonces afectan sólo a la dermis reticular más superficial. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Los tumores que alcanzan la mitad profunda de la dermis reticular se hallan, por definición, en la FCV. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Independientemente del nivel de invasión o del espesor, las células se disponen individualmente o en pequeños agregados de no más de 10-15 células de ancho. Ningún agregado tiene una aparente preferencia de crecimiento sobre ningún otro grupo de células. Es infrecuente que los nidos dérmicos sean mayores que los intraepidérmicos. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• El agregado celular que caracteriza la FCV es más grande que los nidos celulares que forman los componentes intraepidérmicos e invasores de la FCR. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Hay habitualmente una activa respuesta linfocitaria y macrofágica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• La respuesta inmunitaria celular del hospedador falta por lo general en la base de la FCV. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab209439.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hallazgos histológicos en los melanomas en fases clínicas de crecimiento radial y de crecimiento vertical, según Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Fase de crecimiento radial invasora</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Fase de crecimiento vertical</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Focos aislados de células de melanoma se hallan en la dermis papilar como células aisladas o como pequeños cúmulos de no más de 5–10 células de anchura. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Las células de melanoma en la dermis aparecen como un agregado continuo, bien esférico o en placa, de mayor tamaño que cualquiera de los nidos celulares de la FCR. Estos agregados son fácilmente reconocibles cuando el espesor tumoral es >0,76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• El espesor es <0,76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en el 97% de los tumores. Ningún nido dérmico de células de melanoma parece tener crecimiento preferente sobre otros nidos. Todos los nidos son de similar tamaño. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Cuando el espesor tumoral es ≤76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm la FCV aparece como el corte transversal de un agregado celular esférico (15–25 células de anchura) o como una placa que llena o ensancha ligeramente la dermis papilar. En el grupo estudiado, el 16,3% de los tumores en FCV era <0,76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Las células son similares en forma y pigmentación, tanto entre éstas como comparadas con las células de melanoma intraepidérmicas. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Las células, por regla general, son diferentes en forma y en pigmentación a las de la FCV. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• El nivel de invasión es <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en el 93% de los tumores. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• El nivel de invasión es <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> en el 90% de los tumores. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Son raras las figuras de mitosis. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Generalmente, se ven figuras de mitosis. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab209440.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Comparación de los melanomas en fase de crecimiento radial invasora con los melanomas en fase de crecimiento vertical, según Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">FCR: fase de crecimiento radial; FCV: fase de crecimiento vertical.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N.<span class="elsevierStyleSup">o</span> (%) de melanomas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Espesor y niveles</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">FCR invasora</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">FCV</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Espesor (mm)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,00–0,39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">91 (61,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (1,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,40–0,75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52 (35,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54 (16,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,76–1,69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (3,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">123 (36,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≥1,70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">153 (45,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivel</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">137 (92,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 (10,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 (5,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">173 (51,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (2,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">111 (33,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 (4,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No clasificado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab209441.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Espesor y niveles de invasión de 148 melanomas en fase de crecimiento radial invasora y 335 en fase de crecimiento vertical, Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">FCR: fase de crecimiento radial; FCV: fase de crecimiento vertical.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Primer/a autor/a y referencia bibliográfica</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Identifican FCR y melanoma in situ</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Consideran sinónimos horizontal y radial</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Incluyen el dilema de FCR/FCV entre los factores pronósticos del melanoma</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sober<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn5ast"><span class="elsevierStyleSup">¿</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Armijo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">McKee<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lever<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clark<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Elder<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Weedon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MacKie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Barnhill<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Barnhill<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vanaclocha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fonseca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">McKee<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Koh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Elder<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Weedon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Maize<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Barnhill<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aliaga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Farmer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crowson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fonseca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Weedon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hood<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lázaro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nestle<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vanaclocha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Massi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Barnhill<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MacKie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Elder<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">McKee<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">±<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn5astast"><span class="elsevierStyleSup">¿¿</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">De Vries<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td 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\t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nestle<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− 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