La tirosinemia tipo II (MIM: 276600) es un trastorno autosómico recesivo raro del metabolismo de aminoácidos causado por una deficiencia en la tirosina aminotransferasa citosólica hepática (TAT). La prevalencia de la enfermedad es desconocida, se han descrito menos de 150 casos1,2. Los síntomas incluyen queratodermia palmoplantar dolorosa, discapacidad intelectual y compromiso ocular. Los estudios relacionados con esta enfermedad y su patogenia son escasos. Sin embargo, se ha descrito que el compromiso corneal y cerebral se debe a la acumulación de este metabolito, causando una respuesta inflamatoria3–5. El algoritmo diagnóstico incluye pruebas genéticas y metabólicas, incluyendo la cuantificación de aminoácidos en sangre y orina, ácidos orgánicos en orina, perfil de acilcarnitina y amonio. El diagnóstico y tratamiento tempranos son esenciales porque las opciones de tratamiento incluyen una dieta restrictiva de proteínas (tirosina y fenilalanina) para reducir el impacto a largo plazo de la enfermedad.
Caso clínicoUn varón de 33 años, nacido de un matrimonio consanguíneo sin antecedentes de otros miembros de la familia afectados. Fue producto de un embarazo gemelar bicorial biamniótico controlado. Nació prematuramente a las 32 semanas debido a una cesárea de urgencia por preeclampsia. Requirió un mes de hospitalización en la unidad de cuidados intensivos neonatales debido a bajo peso al nacer e ictericia temprana. Los primeros síntomas fueron evidentes alrededor de los 2 meses de edad. Inicialmente presentó enrojecimiento ocular bilateral y fotofobia. Fue diagnosticado con queratitis herpética y fue tratado con queratectomía y pomada oftálmica antiviral, con resolución parcial de sus síntomas. Posteriormente, presentó placas hiperqueratósicas amarillentas y dolorosas en las plantas de los pies y las palmas. Estas lesiones cutáneas se volvieron más prominentes y dolorosas con el tiempo. A los 15 meses, sus padres notaron dificultades en su aprendizaje y un desarrollo neurológico más lento en comparación con su hermana. A los 4 años presentó una exacerbación de la sintomatología cutánea y ocular después de comer ciertos alimentos. Dado que las lesiones cutáneas continuaron y causaron más dolor, a los 15 años se realizaron biopsias de piel de las palmas y las plantas, que mostraron hiperqueratosis. Dado que el compromiso palmoplantar era intenso, se realizó cirugía con injerto en los pies y las manos. Sin embargo, 2 años después, la hiperqueratosis en sus pies reapareció. A los 29 años recibió tratamiento con acitretina, 20 mg diarios durante 6 meses, con una mejoría del dolor y el grosor de la queratodermia. Sin embargo, debido a la escasez de medicamentos, suspendió este tratamiento, con el consiguiente empeoramiento de las lesiones en sus palmas y plantas (fig. 1A). Se sospecharon causas metabólicas o genéticas; por lo tanto, el paciente fue remitido a una clínica de genética. El panel de secuenciación de próxima generación (NGS) para hiperqueratosis palmoplantar detectó una variante de significado incierto en el gen TAT c.341G >C en estado homocigoto. El nivel de tirosina plasmática estaba muy elevado, a 1.039 μmol/l (rango normal 40–80 μmol/l), así como altas concentraciones de metabolitos de tirosina en la orina como p-hidroxifenilpiruvato y p-hidroxifenilacetato. El paciente fue visto en una reunión multidisciplinaria de enfermedades metabólicas en nuestra institución y se inició la restricción dietética de fenilalanina y tirosina, junto con ácido retinoico tópico al 0,05%, con disminución de las placas de hiperqueratosis en sus plantas y resolución del dolor en 3 meses (fig. 1B).
Comentario
La tirosinemia tipo II, también conocida como síndrome de Richner-Hanhart y tirosinemia oculocutánea, es un trastorno genético raro asociado con un error congénito en el metabolismo de la tirosina2. Es causado por mutaciones en el gen TAT, esencial para la codificación de la tirosina aminotransferasa, una enzima citoplasmática para el metabolismo de la tirosina y fenilalanina2,3. El gen TAT contiene 12 exones que codifican una proteína activa que contiene 454 aminoácidos, ubicada en el cromosoma 16q221–1-q22.33. Se hereda en un rasgo autosómico recesivo1,2.
La prevalencia es desconocida, pero es más común en países árabes y mediterráneos3,4. Hasta donde sabemos, aún no se han comunicado casos en Colombia o en la región de América del Sur en la literatura.
Esta enfermedad se caracteriza por manifestaciones oculares (80%) y cutáneas (75%). Las principales características incluyen queratodermia palmoplantar dolorosa y lesiones dendríticas seudocorneales bilaterales1. El compromiso ocular a menudo se diagnostica como queratitis herpética1,5. Típicamente, las características oftalmológicas ocurren antes de que se desarrollen las lesiones cutáneas. Los síntomas oculares incluyen opacificación corneal con lesiones dendríticas bilaterales, queratosis puntata bilateral con distrofia corneal, úlcera corneal, neovascularización, fotofobia, ojo rojo y lagrimeo frecuente2,3. En este caso, nuestro paciente presentó síntomas oftalmológicos cuando tenía 3 meses de edad, pero en el momento del diagnóstico, acababa de tener algunas lesiones dendríticas en su córnea6,7. Las lesiones cutáneas son hiperqueratosis dolorosa, irregular, limitada y puntiforme, que comprometen las palmas y las plantas1,8. Son más frecuentes en áreas de carga de peso, como en nuestro paciente. Las áreas de predilección incluyen las yemas de los dedos, las eminencias hipotenar y tenar5. Las lesiones cutáneas suelen comenzar después del primer año de vida, pero en algunos pacientes ocurren cuando se inician los síntomas oculares9. En la biopsia de piel se observa engrosamiento de la capa granular y un aumento en el número de filamentos intermedios y queratohialina, produciendo un mayor empaquetamiento que impide la movilización adecuada de la queratohialina, evitando la formación de queratina en la epidermis6. Las manifestaciones cutáneas se desarrollan debido a la deposición de cristales de tirosina en los queratinocitos epidérmicos, lo que lleva a lesiones y rotura celular. Además, la tirosina induce una agregación anormal de tonofilamentos a través de la unión no covalente excesiva de queratina7,8.
El compromiso del sistema nervioso central es variable, desde déficit intelectual leve hasta severo, problemas de comportamiento, temblores, nistagmo, ataxia y convulsiones1. Nuestro paciente tiene un déficit intelectual leve. Se cree que los cristales de L-tirosina intracelulares se depositan e inducen inflamación6,7. Los autores han descrito la posible relación entre el nivel de tirosina plasmática y el compromiso del sistema nervioso central7,8.
El diagnóstico se establece mediante hallazgos clínicos y detección de niveles elevados de tirosina en sangre y orina, así como metabolitos de tirosina en ácidos orgánicos (p-hidroxifenilpiruvato, p-hidroxifenillactato, p-hidroxifenilacetato, N-acetil tirosina y 4-tiramina)4. El nivel de tirosina plasmática es típicamente superior a 400–500 μmol/l y otros aminoácidos son normales. Además, los hallazgos moleculares en el gen TAT y la búsqueda de portadores y otros afectados proporcionan asesoramiento genético adecuado1,4.
La restricción dietética de fenilalanina y tirosina es fundamental para el tratamiento. Los niveles de tirosina deben ser menores de 400 μmol/l; sin embargo, hay pocos casos para determinar los niveles ideales de tirosina para los pacientes con tirosinemia tipo II3,5. Los pacientes deben evitar alimentos ricos en fenilalanina y tirosina como: proteínas animales, lácteos, trigo, huevos y frutos secos5. Los cambios en la dieta reducen los niveles de tirosina plasmática con una resolución rápida de las manifestaciones oculocutáneas2. Los queratolíticos y los emolientes mejoran los síntomas2,7. El compromiso mental se puede evitar si el tratamiento se inicia en una etapa temprana de la enfermedad7,8. En este caso, el tratamiento previo con acitretina oral controló la hiperqueratosis, pero no fue hasta que se establecieron modificaciones en la dieta que se resolvió el dolor del paciente.
En resumen, la tirosinemia tipo II debe considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes con queratosis palmoplantar asociada con lesiones corneales seudodendríticas bilaterales y compromiso del sistema nervioso central. En este caso, el diagnóstico se confirmó mediante niveles altos de tirosina y una prueba molecular que mostró una variante patogénica. La restricción dietética de estos metabolitos beneficiará el control de los síntomas y evitará el deterioro intelectual. El apoyo multidisciplinario es esencial, al igual que el seguimiento cercano por parte de los médicos.
Consentimiento informadoLos autores declaran que se obtuvo el consentimiento informado del paciente en el presente estudio y que cuentan con la aprobación del comité de ética institucional.
FinanciaciónLos autores declaran que no han recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflictos de intereses.