Tratamiento de linfomas cutáneos de células T con fotoinmunoterapia extracorpórea (Fotoféresis) | Piel. Formación continuada en dermatología

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Fue utilizada por primera vez en 1985 por Edelson et al. en pacientes con linfoma cutáneo de células T (LCCT) obteniéndose alentadores resultados al inducir remisiones totales y parciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Aproximadamente 2 años después la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. aprobó su uso en el tratamiento específicamente de la variante leucémica o síndrome de Sézary (SS), aunque actualmente también es utilizada en diversos estadios de micosis fungoides (MF) con resultados aceptables, de igual forma también ha sido combinada con distintas moléculas como interferón α, metotrexato, retinoides, etc., con efectos sinérgicos. Sin embargo, pese a que su mecanismo de acción no es del todo comprendido, se sabe que la fotoféresis posee cierta selectividad inmunoterapéutica, lo que le confiere ventajas potenciales ante otros tratamientos, entre las cuales destacan una menor necesidad de agentes inmunodepresores disminuyendo de este modo la inmunosupresión y sus conocidas consecuencias, así como también cabe señalar que el procedimiento per se carece de efectos adversos significativos, lo cual está respaldado por más de 2 décadas de uso en aproximadamente 500.000 tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Esto ha permitido la expansión de su espectro terapéutico a otras entidades autoinmunes como la enfermedad injerto contra huésped, esclerodermia sistémica progresiva, pénfigo vulgar, dermatitis átopica, enfermedad de Crohn, liquen plano erosivo, urticaria solar y en la prevención y rechazo de órganos trasplantados, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Aspectos técnicosEl procedimiento de la fotoféresis, actualmente es realizado con un aparato de tercera generación UVAR® XTS™ system (Therakos, Inc.). Para iniciar el proceso se requiere de la colocación de una aguja simple calibre 16 en la vena cubital del paciente conectándolo al equipo a través de un tubo estéril. Posteriormente se procede a la heparinización del sistema, usándose alternativamente ácido de citrato dextrosa A en pacientes sensibles a la heparina o con trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.El procedimiento se lleva a cabo en 3 etapas: leucoféresis, fotoactivación y reinfusión. Mediante un predeterminado número de ciclos (entre 3 y 6 dependiendo del equipo y del peso corporal), se recogen aproximadamente 240ml de sangre concentrada de células mononucleares a través de 2 fuentes de centrigufado. Entre 100 y 200ml de solución salina estéril heparinizada son añadidos para evitar la coagulación, disminuyendo secundariamente el hematocrito en un 2.5±1%, dado que los eritrocitos pueden interferir con el objetivo de la radiación que son las células mononucleares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>.Posteriormente el 8-MOP líquido es inyectado directamente a la fracción concentrada, en una dosis aproximada de 80-90μg, para alcanzar una concentración de 340ng/ml3. Cabe mencionar que anteriormente el 8-MOP era administrado por vía oral, en una dosis previa establecida a originar una concentración plasmática de 60μg/ml después de 1,5 a 2h de la ingesta. Sin embargo, con esta modificación Knobler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> lograron reducir la dosis necesaria a una fracción entre 1/250-1/500 de la dosis oral, además de disminuir el inconveniente de obtener niveles de psoraleno reproducibles en la fracción que tiene que ser radiada, eliminando los conocidos efectos adversos de la administración oral, la necesidad de premedicación y de monitorización de los valores plasmáticos del medicamento.Durante la fase de fotoactivación, la sangre rica en células mononucleares fluye a través de un dispositivo estéril de 1mm de espesor, el cual permite maximizar la superficie de exposición celular a la radiación UVA cuya dosis total necesaria ha sido estimada en 2J/cm2, para posteriormente reinfundir al paciente el volumen tratado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Todo el proceso se completa en aproximadamente 3h, y en condiciones habituales se realiza en 2 días consecutivos en intervalos de 2 a 4 semanas dependiendo de la gravedad de la enfermedad del paciente. Se aconseja utilizar esta terapia durante un tiempo mínimo de 8 meses, tiempo en el cual es posible evaluar el éxito o fracaso terapéutico, con la interrupción o el uso de alguna otra terapia adyuvante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. En un intento por optimizar el régimen terapéutico, Duvic et al. realizaron una modificación del esquema, incrementando el número de ciclos de 6-9, en un solo día y con intervalos de 2 semanas, sin embargo no se demostró ventaja significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Por otro lado, Aurolong et al., en un pequeño análisis retrospectivo, publicaron tasas de respuesta similar a las obtenidas con el protocolo original, con una modificación que consiste en una sesión cada 2 semanas por 6 sesiones y posteriormente una sesión mensual, lo que reduce los costes del procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>.Mecanismo de acciónEl mecanismo de acción de la fotoféresis no es del todo comprendido, una de sus principales incógnitas es la respuesta a distancia de las células no tratadas originada por la radiación a una pequeña población de monocitos circulantes. Secundariamente este fenómeno dispara una compleja secuencia de mecanismos inmunomoduladores aparentemente opuestos, dado que en los LCCT existe una sobrerregulación del sistema inmunitario con efecto antitumoral, con una respuesta inmunosupresora en las enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,8</a>. Al parecer la fotoféresis puede originar varios procesos simultáneos y sinérgicos, entre los cuales se encuentran la inducción de apoptosis de células T malignas, la conversión masiva de monocitos en células dendríticas, la conversión del perfil de citocinas de las células T circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Recientemente se ha sugerido que la FEC puede inducir una inmunomodulación antígeno-específico, posiblemente a través de la inducción de células T reguladoras y células dendríticas de tipo tolerogénico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,10</a>.Efectos apoptóticosExtrañamente los linfocitos responden al estímulo apoptótico con más eficacia que los monocitos, los cuales aparentan cierta resistencia al mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,12</a>. Cuando el 8-MOP es activado inicialmente existe daño a la membrana celular, así como modificaciones en su antigenicidad, después se presenta una reacción anóxica que afecta al DNA, al RNA y a las proteínas, a través de la formación de «aductos» de cadena simple con pirimidinas y uniones cruzadas covalentes entre pares de bases del DNA. Esta reacción induce la apoptosis de linfocitos, siendo los autorreactivos y los tumorales más sensibles a la PUVA, al parecer por expresar un mayor número de receptores para el psoraleno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,7</a>. La apoptosis ocurre aproximadamente 24 h después del fototratamiento.Al ser reinfundidas las células preapoptóticas son retenidas primariamente en el bazo e hígado, en menor cantidad en intestino delgado y secundariamente en ganglios linfáticos. Probablemente en estos sitios se origine la expresión de patrones moleculares asociados con las células apoptóticas y traten de ser eliminadas del cuerpo por células presentadoras de antígenos residentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. La evidencia creciente sugiere que el material derivado de células apoptóticas, una vez fagocitado, no solo desaparece, sino que activamente modula el sistema inmunitario, aunque no se comprenden con exactitud los mecanismos, se cree que disminuye la habilidad de estimular eficientemente la respuesta de las células T efectoras, incrementa la producción de citocinas antinflamatorias, disminuye la producción de citocinas proinflamatorias y posiblemente la regulación de células de T reguladoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,12</a>.Bladon y Taylor en diversos estudios que intentan clarificar la complejidad del proceso apoptótico, han concluido que la apoptosis temprana (48h posteriores a la FEC) involucra cambios en la función mitocondrial, en la inversión de la proporción de genes apoptoicos Bcl2-Bax y en la externalización de fosfatidilserina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13,14</a>.Efectos en monocitos circulantes y en células dendríticasDurante el proceso de leucoféresis se ha observado que los cambios en el ambiente celular, como la adherencia a la superficie plástica, la temperatura, la reinfusión y la interacción celular pueden incrementar la activación de monocitos y su diferenciación a células dendríticas inmaduras, lo que se ha comprobado por el incremento en la liberación de citocinas IL-1B, IL-6, IL-10 y, especialmente, TNF-α<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,15,16</a>. Diferentes tipos de células dendríticas o sus precursores pueden ser identificados después de la fotoféresis: células inmaduras (CD11+), precursores dendríticos tipo 1 que se derivan de monocitos y precursores dendríticos tipo 2 de origen plasmocitoide (CD4+ CD3-CD11c−). Los derivados monocitoides y las células inmaduras activadas por la fotoféresis interactúan con las células de Sézary apoptóticas, incitándolas a madurar mediante la expresión de CD83 y otras moléculas coestimuladoras como B7.1 y B7.2, así como también mediante la expresión de antígenos distintivos de las células tumorales (T Cell Receptor TCR), requeridas para la iniciación de reacciones celulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,16,17</a>.La reinfusión de las nuevas células dendríticas cargadas de antígenos origina en primera instancia, la fagocitosis de células tumorales, después del procesamiento de antígenos los péptidos asociados con CMH clase II son presentados a células T cooperadoras CD4+. Posteriormente las células dendríticas migran a los órganos linfoides secundarios y estimulan a las células T CD8+ induciendo una respuesta citotóxica potente contra las clonas de células patogénicas, lo cual probablemente sea favorecido por el cambio en el perfil de citocinas inflamatorias de Th1 a Th2, restableciéndose hasta cierto punto la homeostasia inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,11,17</a>.Maeda et al. demostraron también que las células presentadoras de antígenos tratadas con fotoféresis inducen la generación de células CD4+ con actividad regulatoria fuertemente supresiva, importante en la prevención del rechazo de órganos trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.En el caso de las enfermedades autoinmunes y en la enfermedad injerto contra huésped, se ha demostrado un incremento en la producción (por monocitos y macrófagos) de citocinas inmunosupresoras como el antagonista del receptor de IL-1 y la IL-10, siendo esta última a diferentes concentraciones la que determina el decisivo balance inmunitario. Cabe señalar también que a este último efecto se añade la normalización de la proporción invertida de CD4/CD8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,17</a>.Adicionalmente la FEC tiene la capacidad de producir otros efectos inmunomoduladores no específicos. Por ejemplo, incrementa la capacidad de los monocitos para secretar ciertas citocinas (factor de necrosis tumoral alfa e IL-6), mientras que en las células mononucleares de sangre periférica aumenta la producción de interferón gamma, disminuyendo simultáneamente la IL-4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,17</a>.Evidencia clínicaLos LCCT representan un grupo heterogéneo de linfomas no hodgkinianos de amplia variedad clínica, histológica e inmunofenotípica. Dentro de las variantes más comunes se encuentran la micosis fungoides y el síndrome de Sézary, cuya clasificación y estadificación cambiante origina confusiones. Actualmente se cuenta con un sistema que incluye la fusión de la estadificación propuesta por la Internacional Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) y la European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Sin embargo, es importante no considerar como sinónimos al LCCT eritrodérmico y al síndrome de Sézary, el primero incluye pacientes con MF típica que han desarrollado eritrodermia, mientras que en el SS además de la eritrodermia existen células atípicas en sangre periférica (≥5%), el cual debe ser considerado como linfoma/leucemia células T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Los individuos con MF pueden o no desarrollar afección hematológica, mientras que otros sujetos que aparentemente cumplen los criterios del SS solo pueden tener eritrodermia reactiva con células T activadas en sangre periférica, llegándose a confundir con las auténticas células de Sézary. En esta situación el diagnóstico debe ser confirmado por la demostración de células T clonales a través de reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR) o análisis genético de receptor de células T (T Cell Receptor) que al parecer son los métodos con mayor sensibilidad y especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Teóricamente el efecto de la FEC en el caso específico de los LCCT depende de la presencia de una población neoplásica de células T en sangre periférica, por lo tanto pacientes con MF eritrodérmica sin afección hematológica real pueden no responder a la FEC, lo anterior es importante al evaluar la variabilidad en los resultados obtenidos tanto en el SS como MF en distintos estadios, así como las variables pronósticas que influyen en la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>.Idealmente los parámetros para la evaluación de estos sujetos deben incluir un score cutáneo, la determinación de la afectación a los ganglios linfáticos, la cuantificación de células de Sézary en sangre periférica, así como el recuento de CD4 y la proporción CD4/CD8, obviamente la biopsia cutánea y el análisis del gen receptor de células T (TCR) o PCR. La eficacia se establece a través de una respuesta completa (RC) y parcial (RP), ésta última definida por reducción del score cutáneo ≥50% y reducción de las células CD4/células de Sézary o pérdida de la enfermedad clonal en sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>.El primer estudio prospectivo multicéntrico fue realizado en 1987 por Edelson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. En el transcurso de los últimos 20 años se han publicado una serie de 28 artículos (694 pacientes) aproximadamente, que determinan la utilidad de la fotoféresis en los LCCT, ya sea como monoterapia o en combinación, tanto en la enfermedad no tratada como en la recalcitrante. Sin embargo, desafortunadamente muchos de estos análisis son retrospectivos, en donde existe gran diversidad en la definición de los pacientes, en la identificación de las tasas de respuesta basadas en la enfermedad (MF, SS u otros tipos de LCCT) y, por lo tanto, en la supervivencia.De forma general se estima una respuesta global de 62,5% (434/694 sujetos), oscilando la respuesta completa entre el 0 y el 33% y la parcial entre el 19 y el 60%, con una supervivencia hasta de 96 meses. El metaanálisis realizado por J. Zic, en un intento por desglosar las respuestas por estadio específico, calcula para SS una respuesta global del 49,9% (RC 9,5%), en la MF en etapas tardías (IIB-IV) en un rango del 27,3-52,5% (RC 9,1-26,3%), sin embargo, las tasas más elevadas se observaron en los estadios tempranos (IB-IIA) siendo del 64 y 56%, respectivamente (RC 28 y 24%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Sin embargo, las cifras varían considerablemente entre las distintas series no solo por la variabilidad biológica, sino también por la duración del tratamiento y el intervalo entre el diagnóstico y el inicio de la terapia, datos que desafortunadamente muchos estudios no especifican.Fotoféresis como monoterapiaOriginalmente fue introducida en el tratamiento paliativo del SS. De las 22 publicaciones resumidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, solo 10 han evaluado la fotoféresis como monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,20,23,24,27,30–32,34,60</a>. En el reporte inicial de Edelson et al. se obtuvieron resultados favorables hasta en el 83% de 29 sujetos con SS, aunque solo en el 38% de los individuos con MF (IIB). Posteriormente Heald et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a> comunicaron resultados similares en el 79% de 22 pacientes, observándose las mejores respuestas dentro de los 2 primeros años de la enfermedad y con una cifra de CD8 cercana a lo normal. Gottlieb et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> en estudio retrospectivo de 10 años en donde evaluó la FEC como monoterapia o en combinación con IFNα, detectó una respuesta favorable en el 71% de los casos de monoterapia (RC 25% y RP 41%). Una contribución destacable de este estudio fue la determinación (a través de TCR o PCR) de la ausencia de células de Sézary circulantes en los individuos con respuesta completa. Se asoció además la presencia de estas células como marcador pronóstico favorable, como se discutirá posteriormente. Jiang et al. obtuvieron un 20% de RC y un 60% de RP en 25 pacientes con MF III-IV, logrando estimar la duración de la remisión en un rango de 9-67 meses. Simultáneamente otros investigadores han coincidido al reportar cifras similares de respuesta global entre 56-88%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>En el caso de la enfermedad resistente, Zic et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a> comunicaron en 10 sujetos con MF (T2) una respuesta global del 55% (RC del 25%, RP del 30%) determinando además una estabilización de la enfermedad en un 20% en los no respondedores.La fotoféresis como monoterapia en los pacientes con MF (IB-IIA) ha demostrado resultados con amplias discrepancias con rangos entre 33-88%, originado tal vez por la falta de homogenización de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35,36</a>. Recientemente Child et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> compararon la eficacia de la FEC y de PUVA en 16 pacientes con MF (IB) con células T clonales en sangre periférica, entre los pacientes que completaron el estudio, 8 recibieron PUVA 2 veces a la semana por 3 meses y 6 FEC mensualmente por 6 meses. Sin embargo, los resultados demostraron superioridad de la PUVA en la resolución de las lesiones cutáneas, no obstante ninguna modalidad eliminó las células T malignas de sangre periférica. Probablemente un factor decisivo en este caso fue la duración de la fotoféresis, ya que en la mayoría de los estudios las respuestas máximas exceden los 6 meses.Fotoféresis en combinación con otras tratamientosEl uso de agentes inmunosupresores en ocasiones tiene un impacto negativo en la capacidad de generar una respuesta inmunitaria antitumor. Estudios en modelos animales indican que los corticoesteroides u otros agentes inmunosupresores pueden inhibir el efecto inmunológico deseado de la fotoféresis, mientras que otras moléculas pueden incrementar la respuesta a la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Debido a que algunos pacientes no responden satisfactoriamente, se ha tratado de establecer si la combinación con diferentes agentes modificadores de respuesta biológica proporcionan mayores beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Inicialmente, Gottileb et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> determinaron el posible efecto sinérgico al utilizar bajas dosis de IFNα-2b (2-2,5 millones 3 veces/semana), 11 de 14 pacientes tuvieron una disminución importante en el número de células atípicas circulantes con respectiva remisión de la enfermedad cutánea. Posteriormente mayor evidencia sustentó la utilidad de esta benéfica combinación, llegándose a obtener respuestas globales en rango de 22-75% con dosis de IFNα-2b entre 3-18 millones de unidades 3 veces a la semana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,40</a>. Wollina et al., en un análisis prospectivo evaluaron la eficacia y toxicidad de la terapia combinada en 13 sujetos con MF (IIA, IIB,), con remisiones hasta del 60% (IIA) aunque solo el 25% de IIB, con efectos indeseables menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. Cabe señalar que la mayoría de los reportes han utilizado el IFNα-2b en individuos con enfermedad recalcitrante que inicialmente no respondieron solo a la fotoféresis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41–43</a>. Aparentemente también es útil la combinación del IFNα con interleucina-2 (IL-2), aunque solo es un reporte aislado de SS resistente a diferentes terapias, incluso FEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>.Otros modificadores de respuesta biológica que potencialmente se pueden utilizar de manera simultánea con la FEC son el interferón, interleucina-12 (IL-12) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (granulocyte-macrophage colon stimulating factor, conocido también como sargramostratin, GM-CSF)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">43–45</a>. Se sabe que el IFNγ y la IL-12 incrementan sustancialmente la función de los linfocitos T citotóxicos, los cuales desarrollan una respuesta antitumoral que se ha corroborado con remisión clínica en estudios fase 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. Por lo tanto, el efecto «vacunación» de la fotoféresis, más la función citotóxica incrementada, proponen un potencial mecanismo para la inducción de una respuesta favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. De otro modo, la administración de GM-CSF (125mg subcutáneamente) seguido de fotoféresis puede incrementar la habilidad de las células presentadoras de antígenos en el procesamiento de los componentes antigénicos de las células apoptóticas inducidas por la FEC, de hecho se han publicado varios casos con remisiones clínicas parciales y totales corroborado con la disminución o ausencia de células de Sézary periféricas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">43,45,46</a>.Suchin et al., en un análisis retrospectivo evaluaron la fotoféresis como monoterapia o en combinación (IFNα-2b, INFγ, sargramostatin o retinoides sistémicos) en 47 pacientes con MF (III, IV), con una respuesta positiva hasta en el 84 y 75%, con una supervivencia calculada de 74 y 66 meses, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>. Los pacientes que recibieron terapia adyuvante obviamente tenían peor pronóstico, sin embargo la terapia inmunomoduladora incrementó la tasa de respuesta clínica, así como la supervivencia comparado con los controles históricos, al igual que en aquellos solo tratados con FEC. De forma similar, Richardson et al. obtuvieron remisión clínica en el 89% (RC 39%) en 28 pacientes tratados con la mismas multimodalides inmunomoduladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>.El bexaroteno oral (Targretin) también estimula la apoptosis de las células T neoplásicas, como monoterapia ha logrado inducir remisiones totales/parciales en MF/SS. Se aprobó para el tratamiento LCCT y aunque aún no existen estudios prospectivos que establezcan la eficacia de la combinación bexaroteno-fotoféresis, se han comunicado pequeñas series de casos con remisiones parciales y totales hasta en el 50%, asociándose con el desarrollo de hipotiroidismo e hiperlipidemia en todos los pacientes, aunque se debe mencionar que estos efectos adversos son fácilmente tratables y reversibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>.Ciertos agentes quimioterapéuticos que se han usado en combinación con FEC, como el metotrexato (15-25mg semanalmente) y la azatioprina, indicados para pacientes con leucocitosis, aunque estas sustancias pueden ser benéficas al impedir la proliferación in vitro de células T malignas, se deben de considerar sus potenciales efectos inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. El monofósfato de fludarabina, un análogo purina ha sido utilizado con fotoféresis. Quaglino et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a> compararon su eficacia y seguridad tanto como monoterapia y en combinación con FEC, en un total de 44 individuos, obteniendo una respuesta global en el 29,5 y 63,2%, respectivamente, de lo que concluyen que dicha asociación incrementa la remisión y la supervivencia (7 vs 13 meses). Otros análogos purínicos que han demostrado cierta utilidad en LCCT son la pentostatina, gemtacitabina y 2-clorodesoxiadenosina-cladribina, sin embargo aún no han sido utilizados simultáneamente con FEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.De las terapias dirigidas directamente a la piel, destaca el rol de la irradiación corporal total con electrones (baño de electrones o total skin electron beam, TSEB), la cual ha demostrado su utilidad como monoterapia en la inducción de remisiones completas en la enfermedad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">50,51</a>. Wilson et al. evaluaron retrospectivamente la combinación de esta modalidad con fotoféresis en 44 pacientes con MF/SS, en donde todos los pacientes recibieron 30-40Gy (4-6 MeV) pero solo 21 sujetos FEC, lográndose una remisión completa en el 73%, con una supervivencia libre de enfermedad a los 3 años en el grupo de TSEB de 49% en contraste con el 81% de los que fueron tratados con TSEB+FEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. De lo que se puede concluir que la fotoféresis significativamente mejora la supervivencia libre de enfermedad.Finalmente el uso conjunto de terapias directas en la piel como la mecloretamina tópica, carmustina e incluso PUVA se ha visto que contribuyen a la remisión de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">43,50</a>.La emergencia de nuevas moléculas para el tratamiento de los LCCT como denileukin diftitox (ONTAK), vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA), que han demostrado una selectividad en la apoptosis inducida sin efectos inmunosupresores, las convierte en tratamientos que pueden sinergizarse con la fotoféresis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">52,53</a>. Otras sustancias igualmente prometedoras como la fodoresina, alentuzumab (Campath 1H), zanolimumab (HuMax-CD4)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">54–56</a>SupervivenciaEl impacto de los diversos tratamientos en la supervivencia de los pacientes con LCCT es motivo de constante debate. Kim et al. calcularon la supervivencia de 525 pacientes con MF/SS (no tratados) reportando 12,9, 4 y 1,5 años para estadios IB/IIA, IIB/III y IV, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. Tras la introducción de la fotoféresis, las tasas que se han logrado obtener difieren ampliamente entre 100 y 26 meses, lo cual evidentemente se ve influido por diversos factores como: estadio de la enfermedad, la presencia de células neoplásicas en sangre periférica, así como su evaluación, ya sea desde el inicio de la fotoféresis o del diagnóstico. Heald et al. en el seguimiento de los pacientes del estudio original de Edelson, encontraron que la FEC incrementa al doble la supervivencia al compararse con registros de controles históricos, con una supervivencia media de 60 y 33 meses, respectivamente, desde el diagnóstico y 48 meses posterior al inicio de la fotoféresis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Posteriormente, Gottlieb et al. comunicaron una supervivencia mayor de 100 meses desde el diagnóstico y de 77 meses del inicio de la terapia en pacientes con SS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, de forma similar, otras investigaciones han estimado tasas desde el inicio del tratamiento de 70 y 55 meses, estableciéndose una asociación inversamente proporcional entre el estadio de la enfermedad y la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. De igual forma, el estudio de Zic et al. registra una tasa de supervivencia de 96 meses, sin embargo solo el 15% de los sujetos estudiados presentaban eritrodermia, además de que no fue comparado con controles, por lo que es difícil calcular la contribución real de la FEC en la expectativa de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>.Por el contrario, existen 3 análisis que no detectaron diferencias importantes en la supervivencia, con tasas de 39 y 26 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,57,58</a> incluso Fraser-Andrews et al. al comparar retrospectivamente entre 44 pacientes con SS y evidencia genotípica de células T clonales en sangre periférica tampoco encontró variaciones importantes entre los grupos tratados con FEC y los que no la recibieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>. Aunque los mismos autores reconocen un bajo poder estadístico en la detección de las diferencias de supervivencia entre los diferentes grupos.Factores predictivos de respuestaLa predicción de respuesta se ha logrado identificar a través de ciertas características como la duración de la enfermedad menor a 2 años, presencia de eritrodermia, afección a ganglios linfáticos y/o órganos, leucocitosis ≤20,000/mm3, porcentaje normal de células CD8+ (≥15%), la actividad de las células natural killer cerca de lo normal, y la ausencia de quimioterapia previa, la cual puede tener un impacto negativo en la capacidad de generar una respuesta inmunitaria antitumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4,59</a>. Stevens et al. comunicaron que la presencia de linfocitos circulantes CD4+/CD7− ≤6.000/mm3 y una proporción CD4+/CD8+ ≤10 en piel y en sangre se pueden asociar con mejor respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. Los hallazgos de Gottlieb et al. sustentan la observación de que la presencia de células de Sézary en pequeñas cantidades (10-20% de mononucleares) en sangre periférica predicen una respuesta positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Posteriormente, Evans et al. detectaron una asociación significativa entre la leucocitosis y la reducción del score cutáneo a los 6 meses, así como un elevado porcentaje de células de Sézary en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. Knobler et al. analizaron el valor predictivo de la proporción CD4+/CD8+ en sangre periférica, los niveles de deshidrogenasa láctica (DHL), así como la presencia o ausencia de eritrodermia, detectando una asociación lineal significativa entre la respuesta y la proporción CD4: CD8 (≤10) y los niveles de DHL normales al inicio de la terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>. Otro estudio en diferentes estadios de LCCT determinó que la evaluación de respuesta temprana dentro de los primeros 6-8 meses del inicio de la fotoféresis tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad del 90% para predecir el pronóstico a largo plazo (≥4 años), por lo que aquellos pacientes que no responden favorablemente dentro de los primeros 8 meses, probablemente no lo harán en los próximos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.Sin embargo, Rao et al., tras evaluar diversos marcadores séricos (receptor de IL-2 soluble, DHL, neopterina, microglobulina B-2 y granzima B) y la clonalidad de células T indican que ninguno de ellos tiene valor predictivo en la respuesta pretratamiento, aunque la disminución de los niveles del receptor IL-2 soluble, la neopterina y la microglobulina B-2 en los primeros 6 meses del tratamiento pueden correlacionarse con la remisión clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>.Existen datos que indican que la respuesta es mejor en aquellos pacientes que no han sido inmunosuprimidos por quimioterapia y en aquellos que tienen baja carga tumoral o ausencia de afección a medula ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>.Se debe enfatizar que estos parámetros predictivos no son absolutos, si bien muchos pacientes responden favorablemente sin presentar ninguna de estas características, lo que probablemente sea reflejo de la capacidad del sistema inmunitario de responder a antígenos específicos de las células malignas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,59,60</a>.Efectos adversosComo anteriormente se mencionó, entre las ventajas de la fotoféresis destacan la escasez de efectos secundarios importantes, lo que la convierte en un tratamiento seguro y aceptablemente tolerable. Se debe hacer énfasis en que los efectos secundarios conocidos de la administración oral del psoraleno son eliminados al infundir el 8-MOP directamente a la fracción que será fotoexpuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,7</a>. Salvaneschi et al., en un análisis retrospectivo de la frecuencia de efectos adversos en 720 procedimientos de fotoféresis (18 adultos/13 niños con diversas enfermedades), encontraron solo 9 incidentes (todos leves), entre los destacan: resfriados, cefaleas y fiebre postransfusional ≤38 ˚C. Según los autores probablemente estén relacionados con la liberación de citocinas de las células fotoalteradas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.Otros efectos indeseables pueden están relacionados con la venopunción, ya sea por la presencia de hematomas o dolor. Menos frecuentes son las infecciones, aunque existen publicaciones aisladas de sepsis relacionada con el catéter, infección fúngica diseminada e infecciones herpéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,3</a>. Ocasionalmente algunos pacientes pueden presentar discreta hipotensión, especialmente en los sujetos que ingieren antihipertensivos y/o diuréticos, o bien exacerbación de la insuficiencia cardiaca preexistente. También se han comunicado carcinomas espinocelulares y hemólisis mecánicamente inducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Recientemente se publicó una reacción fototóxica cutánea y coriorretinitis en un individuo con niveles de 8-MOP elevados, lo cual según los autores pudo estar relacionado con un defecto en la eliminación del medicamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">59,65</a>. No obstante, estos reportes aislados no le restan seguridad a la fotoféresis, siendo esta su principal ventaja frente a otros agentes quimioterapéuticos e inmunosupresores.Futuro de la fotoféresisTransinmunización/inmunoterapia basada células dendríticasEn la fotoféresis convencional las células se reinfunden inmediatamente al paciente después de la exposición. El proceso de transinmunización consiste en una modificación del procedimiento de fotoféresis que emplea la incubación nocturna de los leucocitos tratados con fotoféresis, bajo condiciones que mantienen la viabilidad de las células tratadas, con la finalidad de incrementar ex vivo el contacto entre las células apoptóticas malignas y las nuevas células dendríticas antes de la reinfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>.Después de la fotoféresis tradicional, se cultivan las células durante la noche en una bolsa de almacenamiento plaquetaria en presencia de tejido cultivado y suero autólogo. Durante este procedimiento las células de linfoma tratadas con fotoféresis inician la apoptosis durante su incubación y al estar en contacto con las nuevas células dendríticas inmaduras se inicia una fagocitosis más agresiva de las células tumorales. Posteriormente se reinfunden estas nuevas células dendríticas maduras o en maduración, células necróticas tumorales y células apoptóticas, lo que estimula en el huésped una potente respuesta antitumoral CD8, originando una destrucción citolítica más potente de las células de linfoma no tratadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>.Girardi et al. realizaron un estudio clínico fase I en donde 27 sujetos con LCCT fueron tratados con transinmunización (inmunoterapia) en donde el 55% de los pacientes tratados mostró una reducción del 50% de células malignas circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. Esta terapia permite una inducción sincrónica de la carga tumoral de células dendríticas, con escasa toxicidad, por lo que requiere futuras investigaciones. Por el momento queda por comprobar su posible eficacia en esta y otras indicaciones.Fotoféresis pequeña escalaSegún estudios en animales, aparentemente es suficiente la radiación de solo un pequeño porcentaje de células circulantes (0,2%) para disparar una respuesta inmunitaria después de la fotoféresis. En función de estos datos Schreiner et al. diseñaron un modelo de fotoféresis a pequeña escala y lo evaluaron en 3 pacientes con síndrome de Sézary/MF tumoral que no eran candidatos a aféresis. Se separaron las células mononucleares de 50ml de sangre, se irradió con UVA 2J/cm2 en presencia de 8-MOP, realizándose 2-3 tratamientos por semana. Sin embargo, solo uno en uno de los pacientes (11 meses tratamiento) mejoró el tamaño de los tumores, el resto de los pacientes fallecieron por complicaciones cardiacas e infecciosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>.Pese a que este modelo en pequeña escala puede ser prometedor en el tratamiento de los LCCT, aún quedan muchas incógnitas acerca del número ideal de células irradiadas por tratamiento, las condiciones de la incubación celular, así como el número de ciclos terapéuticos, por lo que se requieren más investigaciones acerca de la eficacia y seguridad de este método.ConclusionesLa fotoféresis extracorpórea, un evidente avance en la fotomedicina interdisciplinaria, constituye una terapia inmunomoduladora con mecanismos de acción diversos, que permiten su utilización en diversas entidades mediadas por linfocitos T, siendo una de sus principales ventajas sus mínimos efectos adversos en comparación con la terapia con agentes inmunosupresores.Numerosos estudios demuestran y comprueban que la fotoféresis induce una mejoría clínica y prolonga la supervivencia en pacientes con SS/MF. En función de todos los datos publicados hasta el momento tanto el grupo europeo (EORT-UK) como el grupo de los Estados Unidos incluyen como tratamiento de primera línea para el síndrome de Sézary a la fotoforesis, no obstante, las discordantes diferencias obligan a la necesidad de investigaciones adicionales de tipo controlado, aleatorizado y prospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Aspectos técnicos" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Mecanismo de acción" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Efectos apoptóticos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Efectos en monocitos circulantes y en células dendríticas" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Evidencia clínica" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Fotoféresis como monoterapia" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Fotoféresis en combinación con otras tratamientos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Supervivencia" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Factores predictivos de respuesta" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Efectos adversos" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Futuro de la fotoféresis" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Transinmunización/inmunoterapia basada células dendríticas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Fotoféresis pequeña escala" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "MF: micosis fungoides; PL: papulosis linfomatoidea; SS: síndrome de Sézary." 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align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">% Remisión completa (n) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">% Remisión parcial (n) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edelson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 SS8MF IIB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48(18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Heald<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 SS10 MF II-III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37.5(12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Armus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5SS3 MF III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dall¿Amico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC/metotrexato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 (18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Koh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prinz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 SS14 MF II,III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Duvic<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32 (11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gottlieb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 SS5 MF III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FECIFNα (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Owsianowski<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 MF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FECIFNα/PUVA/Radiación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Stevens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zic<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kontantinow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 SS/6 MF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC/adyuvantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Russell-Jones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MF y SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FECIFNα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vonderheid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC/adyuvantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Jiang<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 MF III8 MF IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC/adyuvantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60 (15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bisaccia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 II, 2 III, 10 IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 (15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crovetti<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 MF9 SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FECIFNα (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Wollina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 MF IB-III2 Ki-1 linfoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 FEC+ IFNα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evans<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suchin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 SS6 MF III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 FEC/IFNα, INFγSargramostatinaRetinoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 (24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Child<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MF IB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PUVA y FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quaglino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 SS26 MF IIB-IV1 PL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FludarabinaFEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab210083.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tratamiento con fotoféresis monoterapia y en combinación con otras modalidades terapéuticas" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:69 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => 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Estadísticas

Terapéutica dermatológica

Tratamiento de linfomas cutáneos de células T con fotoinmunoterapia extracorpórea (Fotoféresis)

Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with extracorporeal photoimmunotherapy (Photopheresis)

N. Roxana Hernández-Barreraa, Robert Knoblerb,

Autor para correspondencia

robert.knobler@meduniwien.ac.at

Autor para correspondencia.

, Benjamín Moncadaa

a Departamento de Dermatología, Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prietö, San Luis Potosí, México

b Departamento de Dermatología, División de Dermatología Especial y Ambiental, Universidad Médica de Viena, Austria

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de EE&#46;UU&#46; aprob&#243; su uso en el tratamiento espec&#237;ficamente de la variante leuc&#233;mica o s&#237;ndrome de S&#233;zary &#40;SS&#41;&#44; aunque actualmente tambi&#233;n es utilizada en diversos estadios de micosis fungoides &#40;MF&#41; con resultados aceptables&#44; de igual forma tambi&#233;n ha sido combinada con distintas mol&#233;culas como interfer&#243;n &#945;&#44; metotrexato&#44; retinoides&#44; etc&#46;&#44; con efectos sin&#233;rgicos&#46; Sin embargo&#44; pese a que su mecanismo de acci&#243;n no es del todo comprendido&#44; se sabe que la fotof&#233;resis posee cierta selectividad inmunoterap&#233;utica&#44; lo que le confiere ventajas potenciales ante otros tratamientos&#44; entre las cuales destacan una menor necesidad de agentes inmunodepresores disminuyendo de este modo la inmunosupresi&#243;n y sus conocidas consecuencias&#44; as&#237; como tambi&#233;n cabe se&#241;alar que el procedimiento <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> carece de efectos adversos significativos&#44; lo cual est&#225; respaldado por m&#225;s de 2 d&#233;cadas de uso en aproximadamente 500&#46;000 tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Esto ha permitido la expansi&#243;n de su espectro terap&#233;utico a otras entidades autoinmunes como la enfermedad injerto contra hu&#233;sped&#44; esclerodermia sist&#233;mica progresiva&#44; p&#233;nfigo vulgar&#44; dermatitis &#225;topica&#44; enfermedad de Crohn&#44; liquen plano erosivo&#44; urticaria solar y en la prevenci&#243;n y rechazo de &#243;rganos trasplantados&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aspectos t&#233;cnicos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento de la fotof&#233;resis&#44; actualmente es realizado con un aparato de tercera generaci&#243;n UVAR&#174; XTS&#8482; system &#40;Therakos&#44; Inc&#46;&#41;&#46; Para iniciar el proceso se requiere de la colocaci&#243;n de una aguja simple calibre 16 en la vena cubital del paciente conect&#225;ndolo al equipo a trav&#233;s de un tubo est&#233;ril&#46; Posteriormente se procede a la heparinizaci&#243;n del sistema&#44; us&#225;ndose alternativamente &#225;cido de citrato dextrosa A en pacientes sensibles a la heparina o con trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento se lleva a cabo en 3 etapas&#58; leucof&#233;resis&#44; fotoactivaci&#243;n y reinfusi&#243;n&#46; Mediante un predeterminado n&#250;mero de ciclos &#40;entre 3 y 6 dependiendo del equipo y del peso corporal&#41;&#44; se recogen aproximadamente 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre concentrada de c&#233;lulas mononucleares a trav&#233;s de 2 fuentes de centrigufado&#46; Entre 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de soluci&#243;n salina est&#233;ril heparinizada son a&#241;adidos para evitar la coagulaci&#243;n&#44; disminuyendo secundariamente el hematocrito en un 2&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#44; dado que los eritrocitos pueden interferir con el objetivo de la radiaci&#243;n que son las c&#233;lulas mononucleares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente el 8-MOP l&#237;quido es inyectado directamente a la fracci&#243;n concentrada&#44; en una dosis aproximada de 80-90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#44; para alcanzar una concentraci&#243;n de 340<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Cabe mencionar que anteriormente el 8-MOP era administrado por v&#237;a oral&#44; en una dosis previa establecida a originar una concentraci&#243;n plasm&#225;tica de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml despu&#233;s de 1&#44;5 a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la ingesta&#46; Sin embargo&#44; con esta modificaci&#243;n Knobler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> lograron reducir la dosis necesaria a una fracci&#243;n entre 1&#47;250-1&#47;500 de la dosis oral&#44; adem&#225;s de disminuir el inconveniente de obtener niveles de psoraleno reproducibles en la fracci&#243;n que tiene que ser radiada&#44; eliminando los conocidos efectos adversos de la administraci&#243;n oral&#44; la necesidad de premedicaci&#243;n y de monitorizaci&#243;n de los valores plasm&#225;ticos del medicamento&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la fase de fotoactivaci&#243;n&#44; la sangre rica en c&#233;lulas mononucleares fluye a trav&#233;s de un dispositivo est&#233;ril de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de espesor&#44; el cual permite maximizar la superficie de exposici&#243;n celular a la radiaci&#243;n UVA cuya dosis total necesaria ha sido estimada en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; para posteriormente reinfundir al paciente el volumen tratado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Todo el proceso se completa en aproximadamente 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; y en condiciones habituales se realiza en 2 d&#237;as consecutivos en intervalos de 2 a 4 semanas dependiendo de la gravedad de la enfermedad del paciente&#46; Se aconseja utilizar esta terapia durante un tiempo m&#237;nimo de 8 meses&#44; tiempo en el cual es posible evaluar el &#233;xito o fracaso terap&#233;utico&#44; con la interrupci&#243;n o el uso de alguna otra terapia adyuvante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En un intento por optimizar el r&#233;gimen terap&#233;utico&#44; Duvic et al&#46; realizaron una modificaci&#243;n del esquema&#44; incrementando el n&#250;mero de ciclos de 6-9&#44; en un solo d&#237;a y con intervalos de 2 semanas&#44; sin embargo no se demostr&#243; ventaja significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por otro lado&#44; Aurolong et al&#46;&#44; en un peque&#241;o an&#225;lisis retrospectivo&#44; publicaron tasas de respuesta similar a las obtenidas con el protocolo original&#44; con una modificaci&#243;n que consiste en una sesi&#243;n cada 2 semanas por 6 sesiones y posteriormente una sesi&#243;n mensual&#44; lo que reduce los costes del procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismo de acci&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n de la fotof&#233;resis no es del todo comprendido&#44; una de sus principales inc&#243;gnitas es la respuesta a distancia de las c&#233;lulas no tratadas originada por la radiaci&#243;n a una peque&#241;a poblaci&#243;n de monocitos circulantes&#46; Secundariamente este fen&#243;meno dispara una compleja secuencia de mecanismos inmunomoduladores aparentemente opuestos&#44; dado que en los LCCT existe una sobrerregulaci&#243;n del sistema inmunitario con efecto antitumoral&#44; con una respuesta inmunosupresora en las enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8</span></a>&#46; Al parecer la fotof&#233;resis puede originar varios procesos simult&#225;neos y sin&#233;rgicos&#44; entre los cuales se encuentran la inducci&#243;n de apoptosis de c&#233;lulas T malignas&#44; la conversi&#243;n masiva de monocitos en c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; la conversi&#243;n del perfil de citocinas de las c&#233;lulas T circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Recientemente se ha sugerido que la FEC puede inducir una inmunomodulaci&#243;n ant&#237;geno-espec&#237;fico&#44; posiblemente a trav&#233;s de la inducci&#243;n de c&#233;lulas T reguladoras y c&#233;lulas dendr&#237;ticas de tipo tolerog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos apopt&#243;ticos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Extra&#241;amente los linfocitos responden al est&#237;mulo apopt&#243;tico con m&#225;s eficacia que los monocitos&#44; los cuales aparentan cierta resistencia al mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Cuando el 8-MOP es activado inicialmente existe da&#241;o a la membrana celular&#44; as&#237; como modificaciones en su antigenicidad&#44; despu&#233;s se presenta una reacci&#243;n an&#243;xica que afecta al DNA&#44; al RNA y a las prote&#237;nas&#44; a trav&#233;s de la formaci&#243;n de &#171;aductos&#187; de cadena simple con pirimidinas y uniones cruzadas covalentes entre pares de bases del DNA&#46; Esta reacci&#243;n induce la apoptosis de linfocitos&#44; siendo los autorreactivos y los tumorales m&#225;s sensibles a la PUVA&#44; al parecer por expresar un mayor n&#250;mero de receptores para el psoraleno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7</span></a>&#46; La apoptosis ocurre aproximadamente 24 h despu&#233;s del fototratamiento&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al ser reinfundidas las c&#233;lulas preapopt&#243;ticas son retenidas primariamente en el bazo e h&#237;gado&#44; en menor cantidad en intestino delgado y secundariamente en ganglios linf&#225;ticos&#46; Probablemente en estos sitios se origine la expresi&#243;n de patrones moleculares asociados con las c&#233;lulas apopt&#243;ticas y traten de ser eliminadas del cuerpo por c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos residentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La evidencia creciente sugiere que el material derivado de c&#233;lulas apopt&#243;ticas&#44; una vez fagocitado&#44; no solo desaparece&#44; sino que activamente modula el sistema inmunitario&#44; aunque no se comprenden con exactitud los mecanismos&#44; se cree que disminuye la habilidad de estimular eficientemente la respuesta de las c&#233;lulas T efectoras&#44; incrementa la producci&#243;n de citocinas antinflamatorias&#44; disminuye la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias y posiblemente la regulaci&#243;n de c&#233;lulas de T reguladoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bladon y Taylor en diversos estudios que intentan clarificar la complejidad del proceso apopt&#243;tico&#44; han concluido que la apoptosis temprana &#40;48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores a la FEC&#41; involucra cambios en la funci&#243;n mitocondrial&#44; en la inversi&#243;n de la proporci&#243;n de genes apoptoicos Bcl2-Bax y en la externalizaci&#243;n de fosfatidilserina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos en monocitos circulantes y en c&#233;lulas dendr&#237;ticas</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el proceso de leucof&#233;resis se ha observado que los cambios en el ambiente celular&#44; como la adherencia a la superficie pl&#225;stica&#44; la temperatura&#44; la reinfusi&#243;n y la interacci&#243;n celular pueden incrementar la activaci&#243;n de monocitos y su diferenciaci&#243;n a c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras&#44; lo que se ha comprobado por el incremento en la liberaci&#243;n de citocinas IL-1B&#44; IL-6&#44; IL-10 y&#44; especialmente&#44; TNF-&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;15&#44;16</span></a>&#46; Diferentes tipos de c&#233;lulas dendr&#237;ticas o sus precursores pueden ser identificados despu&#233;s de la fotof&#233;resis&#58; c&#233;lulas inmaduras &#40;CD11&#43;&#41;&#44; precursores dendr&#237;ticos tipo 1 que se derivan de monocitos y precursores dendr&#237;ticos tipo 2 de origen plasmocitoide &#40;CD4&#43; CD3-CD11c&#8722;&#41;&#46; Los derivados monocitoides y las c&#233;lulas inmaduras activadas por la fotof&#233;resis interact&#250;an con las c&#233;lulas de S&#233;zary apopt&#243;ticas&#44; incit&#225;ndolas a madurar mediante la expresi&#243;n de CD83 y otras mol&#233;culas coestimuladoras como B7&#46;1 y B7&#46;2&#44; as&#237; como tambi&#233;n mediante la expresi&#243;n de ant&#237;genos distintivos de las c&#233;lulas tumorales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;T Cell Receptor TCR&#41;&#44;</span> requeridas para la iniciaci&#243;n de reacciones celulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;16&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reinfusi&#243;n de las nuevas c&#233;lulas dendr&#237;ticas cargadas de ant&#237;genos origina en primera instancia&#44; la fagocitosis de c&#233;lulas tumorales&#44; despu&#233;s del procesamiento de ant&#237;genos los p&#233;ptidos asociados con CMH clase II son presentados a c&#233;lulas T cooperadoras CD4&#43;&#46; Posteriormente las c&#233;lulas dendr&#237;ticas migran a los &#243;rganos linfoides secundarios y estimulan a las c&#233;lulas T CD8&#43; induciendo una respuesta citot&#243;xica potente contra las clonas de c&#233;lulas patog&#233;nicas&#44; lo cual probablemente sea favorecido por el cambio en el perfil de citocinas inflamatorias de Th1 a Th2&#44; restableci&#233;ndose hasta cierto punto la homeostasia inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;11&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maeda et al&#46; demostraron tambi&#233;n que las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos tratadas con fotof&#233;resis inducen la generaci&#243;n de c&#233;lulas CD4&#43; con actividad regulatoria fuertemente supresiva&#44; importante en la prevenci&#243;n del rechazo de &#243;rganos trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de las enfermedades autoinmunes y en la enfermedad injerto contra hu&#233;sped&#44; se ha demostrado un incremento en la producci&#243;n &#40;por monocitos y macr&#243;fagos&#41; de citocinas inmunosupresoras como el antagonista del receptor de IL-1 y la IL-10&#44; siendo esta &#250;ltima a diferentes concentraciones la que determina el decisivo balance inmunitario&#46; Cabe se&#241;alar tambi&#233;n que a este &#250;ltimo efecto se a&#241;ade la normalizaci&#243;n de la proporci&#243;n invertida de CD4&#47;CD8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente la FEC tiene la capacidad de producir otros efectos inmunomoduladores no espec&#237;ficos&#46; Por ejemplo&#44; incrementa la capacidad de los monocitos para secretar ciertas citocinas &#40;factor de necrosis tumoral alfa e IL-6&#41;&#44; mientras que en las c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica aumenta la producci&#243;n de interfer&#243;n gamma&#44; disminuyendo simult&#225;neamente la IL-4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;17</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evidencia cl&#237;nica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los LCCT representan un grupo heterog&#233;neo de linfomas no hodgkinianos de amplia variedad cl&#237;nica&#44; histol&#243;gica e inmunofenot&#237;pica&#46; Dentro de las variantes m&#225;s comunes se encuentran la micosis fungoides y el s&#237;ndrome de S&#233;zary&#44; cuya clasificaci&#243;n y estadificaci&#243;n cambiante origina confusiones&#46; Actualmente se cuenta con un sistema que incluye la fusi&#243;n de la estadificaci&#243;n propuesta por la Internacional Society for Cutaneous Lymphomas &#40;ISCL&#41; y la European Organization of Research and Treatment of Cancer &#40;EORTC&#41;&#46; Sin embargo&#44; es importante no considerar como sin&#243;nimos al LCCT eritrod&#233;rmico y al s&#237;ndrome de S&#233;zary&#44; el primero incluye pacientes con MF t&#237;pica que han desarrollado eritrodermia&#44; mientras que en el SS adem&#225;s de la eritrodermia existen c&#233;lulas at&#237;picas en sangre perif&#233;rica &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#44; el cual debe ser considerado como linfoma&#47;leucemia c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los individuos con MF pueden o no desarrollar afecci&#243;n hematol&#243;gica&#44; mientras que otros sujetos que aparentemente cumplen los criterios del SS solo pueden tener eritrodermia reactiva con c&#233;lulas T activadas en sangre perif&#233;rica&#44; lleg&#225;ndose a confundir con las aut&#233;nticas c&#233;lulas de S&#233;zary&#46; En esta situaci&#243;n el diagn&#243;stico debe ser confirmado por la demostraci&#243;n de c&#233;lulas T clonales a trav&#233;s de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction&#44;</span> PCR&#41; o an&#225;lisis gen&#233;tico de receptor de c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic">&#40;T Cell Receptor&#41;</span> que al parecer son los m&#233;todos con mayor sensibilidad y especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Te&#243;ricamente el efecto de la FEC en el caso espec&#237;fico de los LCCT depende de la presencia de una poblaci&#243;n neopl&#225;sica de c&#233;lulas T en sangre perif&#233;rica&#44; por lo tanto pacientes con MF eritrod&#233;rmica sin afecci&#243;n hematol&#243;gica real pueden no responder a la FEC&#44; lo anterior es importante al evaluar la variabilidad en los resultados obtenidos tanto en el SS como MF en distintos estadios&#44; as&#237; como las variables pron&#243;sticas que influyen en la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idealmente los par&#225;metros para la evaluaci&#243;n de estos sujetos deben incluir un score cut&#225;neo&#44; la determinaci&#243;n de la afectaci&#243;n a los ganglios linf&#225;ticos&#44; la cuantificaci&#243;n de c&#233;lulas de S&#233;zary en sangre perif&#233;rica&#44; as&#237; como el recuento de CD4 y la proporci&#243;n CD4&#47;CD8&#44; obviamente la biopsia cut&#225;nea y el an&#225;lisis del gen receptor de c&#233;lulas T &#40;TCR&#41; o PCR&#46; La eficacia se establece a trav&#233;s de una respuesta completa &#40;RC&#41; y parcial &#40;RP&#41;&#44; &#233;sta &#250;ltima definida por reducci&#243;n del score cut&#225;neo &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; y reducci&#243;n de las c&#233;lulas CD4&#47;c&#233;lulas de S&#233;zary o p&#233;rdida de la enfermedad clonal en sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer estudio prospectivo multic&#233;ntrico fue realizado en 1987 por Edelson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En el transcurso de los &#250;ltimos 20 a&#241;os se han publicado una serie de 28 art&#237;culos &#40;694 pacientes&#41; aproximadamente&#44; que determinan la utilidad de la fotof&#233;resis en los LCCT&#44; ya sea como monoterapia o en combinaci&#243;n&#44; tanto en la enfermedad no tratada como en la recalcitrante&#46; Sin embargo&#44; desafortunadamente muchos de estos an&#225;lisis son retrospectivos&#44; en donde existe gran diversidad en la definici&#243;n de los pacientes&#44; en la identificaci&#243;n de las tasas de respuesta basadas en la enfermedad &#40;MF&#44; SS u otros tipos de LCCT&#41; y&#44; por lo tanto&#44; en la supervivencia&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma general se estima una respuesta global de 62&#44;5&#37; &#40;434&#47;694 sujetos&#41;&#44; oscilando la respuesta completa entre el 0 y el 33&#37; y la parcial entre el 19 y el 60&#37;&#44; con una supervivencia hasta de 96 meses&#46; El metaan&#225;lisis realizado por J&#46; Zic&#44; en un intento por desglosar las respuestas por estadio espec&#237;fico&#44; calcula para SS una respuesta global del 49&#44;9&#37; &#40;RC 9&#44;5&#37;&#41;&#44; en la MF en etapas tard&#237;as &#40;IIB-IV&#41; en un rango del 27&#44;3-52&#44;5&#37; &#40;RC 9&#44;1-26&#44;3&#37;&#41;&#44; sin embargo&#44; las tasas m&#225;s elevadas se observaron en los estadios tempranos &#40;IB-IIA&#41; siendo del 64 y 56&#37;&#44; respectivamente &#40;RC 28 y 24&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las cifras var&#237;an considerablemente entre las distintas series no solo por la variabilidad biol&#243;gica&#44; sino tambi&#233;n por la duraci&#243;n del tratamiento y el intervalo entre el diagn&#243;stico y el inicio de la terapia&#44; datos que desafortunadamente muchos estudios no especifican&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fotof&#233;resis como monoterapia</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Originalmente fue introducida en el tratamiento paliativo del SS&#46; De las 22 publicaciones resumidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; solo 10 han evaluado la fotof&#233;resis como monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;20&#44;23&#44;24&#44;27&#44;30&#8211;32&#44;34&#44;60</span></a>&#46; En el reporte inicial de Edelson et al&#46; se obtuvieron resultados favorables hasta en el 83&#37; de 29 sujetos con SS&#44; aunque solo en el 38&#37; de los individuos con MF &#40;IIB&#41;&#46; Posteriormente Heald et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> comunicaron resultados similares en el 79&#37; de 22 pacientes&#44; observ&#225;ndose las mejores respuestas dentro de los 2 primeros a&#241;os de la enfermedad y con una cifra de CD8 cercana a lo normal&#46; Gottlieb et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> en estudio retrospectivo de 10 a&#241;os en donde evalu&#243; la FEC como monoterapia o en combinaci&#243;n con IFN&#945;&#44; detect&#243; una respuesta favorable en el 71&#37; de los casos de monoterapia &#40;RC 25&#37; y RP 41&#37;&#41;&#46; Una contribuci&#243;n destacable de este estudio fue la determinaci&#243;n &#40;a trav&#233;s de TCR o PCR&#41; de la ausencia de c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes en los individuos con respuesta completa&#46; Se asoci&#243; adem&#225;s la presencia de estas c&#233;lulas como marcador pron&#243;stico favorable&#44; como se discutir&#225; posteriormente&#46; Jiang et al&#46; obtuvieron un 20&#37; de RC y un 60&#37; de RP en 25 pacientes con MF III-IV&#44; logrando estimar la duraci&#243;n de la remisi&#243;n en un rango de 9-67 meses&#46; Simult&#225;neamente otros investigadores han coincidido al reportar cifras similares de respuesta global entre 56-88&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la enfermedad resistente&#44; Zic et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> comunicaron en 10 sujetos con MF &#40;T2&#41; una respuesta global del 55&#37; &#40;RC del 25&#37;&#44; RP del 30&#37;&#41; determinando adem&#225;s una estabilizaci&#243;n de la enfermedad en un 20&#37; en los no respondedores&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fotof&#233;resis como monoterapia en los pacientes con MF &#40;IB-IIA&#41; ha demostrado resultados con amplias discrepancias con rangos entre 33-88&#37;&#44; originado tal vez por la falta de homogenizaci&#243;n de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Recientemente Child et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> compararon la eficacia de la FEC y de PUVA en 16 pacientes con MF &#40;IB&#41; con c&#233;lulas T clonales en sangre perif&#233;rica&#44; entre los pacientes que completaron el estudio&#44; 8 recibieron PUVA 2 veces a la semana por 3 meses y 6 FEC mensualmente por 6 meses&#46; Sin embargo&#44; los resultados demostraron superioridad de la PUVA en la resoluci&#243;n de las lesiones cut&#225;neas&#44; no obstante ninguna modalidad elimin&#243; las c&#233;lulas T malignas de sangre perif&#233;rica&#46; Probablemente un factor decisivo en este caso fue la duraci&#243;n de la fotof&#233;resis&#44; ya que en la mayor&#237;a de los estudios las respuestas m&#225;ximas exceden los 6 meses&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fotof&#233;resis en combinaci&#243;n con otras tratamientos</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de agentes inmunosupresores en ocasiones tiene un impacto negativo en la capacidad de generar una respuesta inmunitaria antitumor&#46; Estudios en modelos animales indican que los corticoesteroides u otros agentes inmunosupresores pueden inhibir el efecto inmunol&#243;gico deseado de la fotof&#233;resis&#44; mientras que otras mol&#233;culas pueden incrementar la respuesta a la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Debido a que algunos pacientes no responden satisfactoriamente&#44; se ha tratado de establecer si la combinaci&#243;n con diferentes agentes modificadores de respuesta biol&#243;gica proporcionan mayores beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; Gottileb et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> determinaron el posible efecto sin&#233;rgico al utilizar bajas dosis de IFN&#945;-2b &#40;2-2&#44;5 millones 3 veces&#47;semana&#41;&#44; 11 de 14 pacientes tuvieron una disminuci&#243;n importante en el n&#250;mero de c&#233;lulas at&#237;picas circulantes con respectiva remisi&#243;n de la enfermedad cut&#225;nea&#46; Posteriormente mayor evidencia sustent&#243; la utilidad de esta ben&#233;fica combinaci&#243;n&#44; lleg&#225;ndose a obtener respuestas globales en rango de 22-75&#37; con dosis de IFN&#945;-2b entre 3-18 millones de unidades 3 veces a la semana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;40</span></a>&#46; Wollina et al&#46;&#44; en un an&#225;lisis prospectivo evaluaron la eficacia y toxicidad de la terapia combinada en 13 sujetos con MF &#40;IIA&#44; IIB&#44;&#41;&#44; con remisiones hasta del 60&#37; &#40;IIA&#41; aunque solo el 25&#37; de IIB&#44; con efectos indeseables menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Cabe se&#241;alar que la mayor&#237;a de los reportes han utilizado el IFN&#945;-2b en individuos con enfermedad recalcitrante que inicialmente no respondieron solo a la fotof&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;43</span></a>&#46; Aparentemente tambi&#233;n es &#250;til la combinaci&#243;n del IFN&#945; con interleucina-2 &#40;IL-2&#41;&#44; aunque solo es un reporte aislado de SS resistente a diferentes terapias&#44; incluso FEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros modificadores de respuesta biol&#243;gica que potencialmente se pueden utilizar de manera simult&#225;nea con la FEC son el interfer&#243;n&#44; interleucina-12 &#40;IL-12&#41; y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">granulocyte-macrophage colon stimulating factor&#44; conocido tambi&#233;n como sargramostratin&#44;</span> GM-CSF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#8211;45</span></a>&#46; Se sabe que el IFN&#947; y la IL-12 incrementan sustancialmente la funci&#243;n de los linfocitos T citot&#243;xicos&#44; los cuales desarrollan una respuesta antitumoral que se ha corroborado con remisi&#243;n cl&#237;nica en estudios fase 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; el efecto &#171;vacunaci&#243;n&#187; de la fotof&#233;resis&#44; m&#225;s la funci&#243;n citot&#243;xica incrementada&#44; proponen un potencial mecanismo para la inducci&#243;n de una respuesta favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; De otro modo&#44; la administraci&#243;n de GM-CSF &#40;125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg subcut&#225;neamente&#41; seguido de fotof&#233;resis puede incrementar la habilidad de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos en el procesamiento de los componentes antig&#233;nicos de las c&#233;lulas apopt&#243;ticas inducidas por la FEC&#44; de hecho se han publicado varios casos con remisiones cl&#237;nicas parciales y totales corroborado con la disminuci&#243;n o ausencia de c&#233;lulas de S&#233;zary perif&#233;ricas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;45&#44;46</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suchin et al&#46;&#44; en un an&#225;lisis retrospectivo evaluaron la fotof&#233;resis como monoterapia o en combinaci&#243;n &#40;IFN&#945;-2b&#44; INF&#947;&#44; sargramostatin o retinoides sist&#233;micos&#41; en 47 pacientes con MF &#40;III&#44; IV&#41;&#44; con una respuesta positiva hasta en el 84 y 75&#37;&#44; con una supervivencia calculada de 74 y 66 meses&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Los pacientes que recibieron terapia adyuvante obviamente ten&#237;an peor pron&#243;stico&#44; sin embargo la terapia inmunomoduladora increment&#243; la tasa de respuesta cl&#237;nica&#44; as&#237; como la supervivencia comparado con los controles hist&#243;ricos&#44; al igual que en aquellos solo tratados con FEC&#46; De forma similar&#44; Richardson et al&#46; obtuvieron remisi&#243;n cl&#237;nica en el 89&#37; &#40;RC 39&#37;&#41; en 28 pacientes tratados con la mismas multimodalides inmunomoduladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bexaroteno oral &#40;Targretin&#41; tambi&#233;n estimula la apoptosis de las c&#233;lulas T neopl&#225;sicas&#44; como monoterapia ha logrado inducir remisiones totales&#47;parciales en MF&#47;SS&#46; Se aprob&#243; para el tratamiento LCCT y aunque a&#250;n no existen estudios prospectivos que establezcan la eficacia de la combinaci&#243;n bexaroteno-fotof&#233;resis&#44; se han comunicado peque&#241;as series de casos con remisiones parciales y totales hasta en el 50&#37;&#44; asoci&#225;ndose con el desarrollo de hipotiroidismo e hiperlipidemia en todos los pacientes&#44; aunque se debe mencionar que estos efectos adversos son f&#225;cilmente tratables y reversibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciertos agentes quimioterap&#233;uticos que se han usado en combinaci&#243;n con FEC&#44; como el metotrexato &#40;15-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanalmente&#41; y la azatioprina&#44; indicados para pacientes con leucocitosis&#44; aunque estas sustancias pueden ser ben&#233;ficas al impedir la proliferaci&#243;n in vitro de c&#233;lulas T malignas&#44; se deben de considerar sus potenciales efectos inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; El monof&#243;sfato de fludarabina&#44; un an&#225;logo purina ha sido utilizado con fotof&#233;resis&#46; Quaglino et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> compararon su eficacia y seguridad tanto como monoterapia y en combinaci&#243;n con FEC&#44; en un total de 44 individuos&#44; obteniendo una respuesta global en el 29&#44;5 y 63&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#44; de lo que concluyen que dicha asociaci&#243;n incrementa la remisi&#243;n y la supervivencia &#40;7 vs 13 meses&#41;&#46; Otros an&#225;logos pur&#237;nicos que han demostrado cierta utilidad en LCCT son la pentostatina&#44; gemtacitabina y 2-clorodesoxiadenosina-cladribina&#44; sin embargo a&#250;n no han sido utilizados simult&#225;neamente con FEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las terapias dirigidas directamente a la piel&#44; destaca el rol de la irradiaci&#243;n corporal total con electrones &#40;ba&#241;o de electrones o <span class="elsevierStyleItalic">total skin electron beam&#44;</span> TSEB&#41;&#44; la cual ha demostrado su utilidad como monoterapia en la inducci&#243;n de remisiones completas en la enfermedad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; Wilson et al&#46; evaluaron retrospectivamente la combinaci&#243;n de esta modalidad con fotof&#233;resis en 44 pacientes con MF&#47;SS&#44; en donde todos los pacientes recibieron 30-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy &#40;4-6 MeV&#41; pero solo 21 sujetos FEC&#44; logr&#225;ndose una remisi&#243;n completa en el 73&#37;&#44; con una supervivencia libre de enfermedad a los 3 a&#241;os en el grupo de TSEB de 49&#37; en contraste con el 81&#37; de los que fueron tratados con TSEB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; De lo que se puede concluir que la fotof&#233;resis significativamente mejora la supervivencia libre de enfermedad&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente el uso conjunto de terapias directas en la piel como la mecloretamina t&#243;pica&#44; carmustina e incluso PUVA se ha visto que contribuyen a la remisi&#243;n de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;50</span></a>&#46;La emergencia de nuevas mol&#233;culas para el tratamiento de los LCCT como denileukin diftitox &#40;ONTAK&#41;&#44; vorinostat &#40;<span class="elsevierStyleItalic">suberoylanilide hydroxamic acid&#44;</span> SAHA&#41;&#44; que han demostrado una selectividad en la apoptosis inducida sin efectos inmunosupresores&#44; las convierte en tratamientos que pueden sinergizarse con la fotof&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; Otras sustancias igualmente prometedoras como la fodoresina&#44; alentuzumab &#40;Campath 1H&#41;&#44; zanolimumab &#40;HuMax-CD4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#8211;56</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Supervivencia</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto de los diversos tratamientos en la supervivencia de los pacientes con LCCT es motivo de constante debate&#46; Kim et al&#46; calcularon la supervivencia de 525 pacientes con MF&#47;SS &#40;no tratados&#41; reportando 12&#44;9&#44; 4 y 1&#44;5 a&#241;os para estadios IB&#47;IIA&#44; IIB&#47;III y IV&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Tras la introducci&#243;n de la fotof&#233;resis&#44; las tasas que se han logrado obtener difieren ampliamente entre 100 y 26 meses&#44; lo cual evidentemente se ve influido por diversos factores como&#58; estadio de la enfermedad&#44; la presencia de c&#233;lulas neopl&#225;sicas en sangre perif&#233;rica&#44; as&#237; como su evaluaci&#243;n&#44; ya sea desde el inicio de la fotof&#233;resis o del diagn&#243;stico&#46; Heald et al&#46; en el seguimiento de los pacientes del estudio original de Edelson&#44; encontraron que la FEC incrementa al doble la supervivencia al compararse con registros de controles hist&#243;ricos&#44; con una supervivencia media de 60 y 33 meses&#44; respectivamente&#44; desde el diagn&#243;stico y 48 meses posterior al inicio de la fotof&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Posteriormente&#44; Gottlieb et al&#46; comunicaron una supervivencia mayor de 100 meses desde el diagn&#243;stico y de 77 meses del inicio de la terapia en pacientes con SS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; de forma similar&#44; otras investigaciones han estimado tasas desde el inicio del tratamiento de 70 y 55 meses&#44; estableci&#233;ndose una asociaci&#243;n inversamente proporcional entre el estadio de la enfermedad y la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; De igual forma&#44; el estudio de Zic et al&#46; registra una tasa de supervivencia de 96 meses&#44; sin embargo solo el 15&#37; de los sujetos estudiados presentaban eritrodermia&#44; adem&#225;s de que no fue comparado con controles&#44; por lo que es dif&#237;cil calcular la contribuci&#243;n real de la FEC en la expectativa de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; existen 3 an&#225;lisis que no detectaron diferencias importantes en la supervivencia&#44; con tasas de 39 y 26 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;57&#44;58</span></a> incluso Fraser-Andrews et al&#46; al comparar retrospectivamente entre 44 pacientes con SS y evidencia genot&#237;pica de c&#233;lulas T clonales en sangre perif&#233;rica tampoco encontr&#243; variaciones importantes entre los grupos tratados con FEC y los que no la recibieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Aunque los mismos autores reconocen un bajo poder estad&#237;stico en la detecci&#243;n de las diferencias de supervivencia entre los diferentes grupos&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores predictivos de respuesta</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La predicci&#243;n de respuesta se ha logrado identificar a trav&#233;s de ciertas caracter&#237;sticas como la duraci&#243;n de la enfermedad menor a 2 a&#241;os&#44; presencia de eritrodermia&#44; afecci&#243;n a ganglios linf&#225;ticos y&#47;o &#243;rganos&#44; leucocitosis &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; porcentaje normal de c&#233;lulas CD8&#43; &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37;&#41;&#44; la actividad de las c&#233;lulas natural killer cerca de lo normal&#44; y la ausencia de quimioterapia previa&#44; la cual puede tener un impacto negativo en la capacidad de generar una respuesta inmunitaria antitumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;59</span></a>&#46; Stevens et al&#46; comunicaron que la presencia de linfocitos circulantes CD4&#43;&#47;CD7&#8722; &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> y una proporci&#243;n CD4&#43;&#47;CD8&#43; &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 en piel y en sangre se pueden asociar con mejor respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Los hallazgos de Gottlieb et al&#46; sustentan la observaci&#243;n de que la presencia de c&#233;lulas de S&#233;zary en peque&#241;as cantidades &#40;10-20&#37; de mononucleares&#41; en sangre perif&#233;rica predicen una respuesta positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Posteriormente&#44; Evans et al&#46; detectaron una asociaci&#243;n significativa entre la leucocitosis y la reducci&#243;n del score cut&#225;neo a los 6 meses&#44; as&#237; como un elevado porcentaje de c&#233;lulas de S&#233;zary en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Knobler et al&#46; analizaron el valor predictivo de la proporci&#243;n CD4&#43;&#47;CD8&#43; en sangre perif&#233;rica&#44; los niveles de deshidrogenasa l&#225;ctica &#40;DHL&#41;&#44; as&#237; como la presencia o ausencia de eritrodermia&#44; detectando una asociaci&#243;n lineal significativa entre la respuesta y la proporci&#243;n CD4&#58; CD8 &#40;&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41; y los niveles de DHL normales al inicio de la terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Otro estudio en diferentes estadios de LCCT determin&#243; que la evaluaci&#243;n de respuesta temprana dentro de los primeros 6-8 meses del inicio de la fotof&#233;resis tiene una sensibilidad del 100&#37; y una especificidad del 90&#37; para predecir el pron&#243;stico a largo plazo &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 a&#241;os&#41;&#44; por lo que aquellos pacientes que no responden favorablemente dentro de los primeros 8 meses&#44; probablemente no lo har&#225;n en los pr&#243;ximos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; Rao et al&#46;&#44; tras evaluar diversos marcadores s&#233;ricos &#40;receptor de IL-2 soluble&#44; DHL&#44; neopterina&#44; microglobulina B-2 y granzima B&#41; y la clonalidad de c&#233;lulas T indican que ninguno de ellos tiene valor predictivo en la respuesta pretratamiento&#44; aunque la disminuci&#243;n de los niveles del receptor IL-2 soluble&#44; la neopterina y la microglobulina B-2 en los primeros 6 meses del tratamiento pueden correlacionarse con la remisi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos que indican que la respuesta es mejor en aquellos pacientes que no han sido inmunosuprimidos por quimioterapia y en aquellos que tienen baja carga tumoral o ausencia de afecci&#243;n a medula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe enfatizar que estos par&#225;metros predictivos no son absolutos&#44; si bien muchos pacientes responden favorablemente sin presentar ninguna de estas caracter&#237;sticas&#44; lo que probablemente sea reflejo de la capacidad del sistema inmunitario de responder a ant&#237;genos espec&#237;ficos de las c&#233;lulas malignas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;59&#44;60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como anteriormente se mencion&#243;&#44; entre las ventajas de la fotof&#233;resis destacan la escasez de efectos secundarios importantes&#44; lo que la convierte en un tratamiento seguro y aceptablemente tolerable&#46; Se debe hacer &#233;nfasis en que los efectos secundarios conocidos de la administraci&#243;n oral del psoraleno son eliminados al infundir el 8-MOP directamente a la fracci&#243;n que ser&#225; fotoexpuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a>&#46; Salvaneschi et al&#46;&#44; en un an&#225;lisis retrospectivo de la frecuencia de efectos adversos en 720 procedimientos de fotof&#233;resis &#40;18 adultos&#47;13 ni&#241;os con diversas enfermedades&#41;&#44; encontraron solo 9 incidentes &#40;todos leves&#41;&#44; entre los destacan&#58; resfriados&#44; cefaleas y fiebre postransfusional &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38 &#730;C&#46; Seg&#250;n los autores probablemente est&#233;n relacionados con la liberaci&#243;n de citocinas de las c&#233;lulas fotoalteradas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros efectos indeseables pueden est&#225;n relacionados con la venopunci&#243;n&#44; ya sea por la presencia de hematomas o dolor&#46; Menos frecuentes son las infecciones&#44; aunque existen publicaciones aisladas de sepsis relacionada con el cat&#233;ter&#44; infecci&#243;n f&#250;ngica diseminada e infecciones herp&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46; Ocasionalmente algunos pacientes pueden presentar discreta hipotensi&#243;n&#44; especialmente en los sujetos que ingieren antihipertensivos y&#47;o diur&#233;ticos&#44; o bien exacerbaci&#243;n de la insuficiencia cardiaca preexistente&#46; Tambi&#233;n se han comunicado carcinomas espinocelulares y hem&#243;lisis mec&#225;nicamente inducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Recientemente se public&#243; una reacci&#243;n fotot&#243;xica cut&#225;nea y coriorretinitis en un individuo con niveles de 8-MOP elevados&#44; lo cual seg&#250;n los autores pudo estar relacionado con un defecto en la eliminaci&#243;n del medicamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;65</span></a>&#46; No obstante&#44; estos reportes aislados no le restan seguridad a la fotof&#233;resis&#44; siendo esta su principal ventaja frente a otros agentes quimioterap&#233;uticos e inmunosupresores&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Futuro de la fotof&#233;resis</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Transinmunizaci&#243;n&#47;inmunoterapia basada c&#233;lulas dendr&#237;ticas</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la fotof&#233;resis convencional las c&#233;lulas se reinfunden inmediatamente al paciente despu&#233;s de la exposici&#243;n&#46; El proceso de transinmunizaci&#243;n consiste en una modificaci&#243;n del procedimiento de fotof&#233;resis que emplea la incubaci&#243;n nocturna de los leucocitos tratados con fotof&#233;resis&#44; bajo condiciones que mantienen la viabilidad de las c&#233;lulas tratadas&#44; con la finalidad de incrementar <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> el contacto entre las c&#233;lulas apopt&#243;ticas malignas y las nuevas c&#233;lulas dendr&#237;ticas antes de la reinfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de la fotof&#233;resis tradicional&#44; se cultivan las c&#233;lulas durante la noche en una bolsa de almacenamiento plaquetaria en presencia de tejido cultivado y suero aut&#243;logo&#46; Durante este procedimiento las c&#233;lulas de linfoma tratadas con fotof&#233;resis inician la apoptosis durante su incubaci&#243;n y al estar en contacto con las nuevas c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras se inicia una fagocitosis m&#225;s agresiva de las c&#233;lulas tumorales&#46; Posteriormente se reinfunden estas nuevas c&#233;lulas dendr&#237;ticas maduras o en maduraci&#243;n&#44; c&#233;lulas necr&#243;ticas tumorales y c&#233;lulas apopt&#243;ticas&#44; lo que estimula en el hu&#233;sped una potente respuesta antitumoral CD8&#44; originando una destrucci&#243;n citol&#237;tica m&#225;s potente de las c&#233;lulas de linfoma no tratadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Girardi et al&#46; realizaron un estudio cl&#237;nico fase I en donde 27 sujetos con LCCT fueron tratados con transinmunizaci&#243;n &#40;inmunoterapia&#41; en donde el 55&#37; de los pacientes tratados mostr&#243; una reducci&#243;n del 50&#37; de c&#233;lulas malignas circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Esta terapia permite una inducci&#243;n sincr&#243;nica de la carga tumoral de c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; con escasa toxicidad&#44; por lo que requiere futuras investigaciones&#46; Por el momento queda por comprobar su posible eficacia en esta y otras indicaciones&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fotof&#233;resis peque&#241;a escala</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n estudios en animales&#44; aparentemente es suficiente la radiaci&#243;n de solo un peque&#241;o porcentaje de c&#233;lulas circulantes &#40;0&#44;2&#37;&#41; para disparar una respuesta inmunitaria despu&#233;s de la fotof&#233;resis&#46; En funci&#243;n de estos datos Schreiner et al&#46; dise&#241;aron un modelo de fotof&#233;resis a peque&#241;a escala y lo evaluaron en 3 pacientes con s&#237;ndrome de S&#233;zary&#47;MF tumoral que no eran candidatos a af&#233;resis&#46; Se separaron las c&#233;lulas mononucleares de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre&#44; se irradi&#243; con UVA 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> en presencia de 8-MOP&#44; realiz&#225;ndose 2-3 tratamientos por semana&#46; Sin embargo&#44; solo uno en uno de los pacientes &#40;11 meses tratamiento&#41; mejor&#243; el tama&#241;o de los tumores&#44; el resto de los pacientes fallecieron por complicaciones cardiacas e infecciosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a que este modelo en peque&#241;a escala puede ser prometedor en el tratamiento de los LCCT&#44; a&#250;n quedan muchas inc&#243;gnitas acerca del n&#250;mero ideal de c&#233;lulas irradiadas por tratamiento&#44; las condiciones de la incubaci&#243;n celular&#44; as&#237; como el n&#250;mero de ciclos terap&#233;uticos&#44; por lo que se requieren m&#225;s investigaciones acerca de la eficacia y seguridad de este m&#233;todo&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fotof&#233;resis extracorp&#243;rea&#44; un evidente avance en la fotomedicina interdisciplinaria&#44; constituye una terapia inmunomoduladora con mecanismos de acci&#243;n diversos&#44; que permiten su utilizaci&#243;n en diversas entidades mediadas por linfocitos T&#44; siendo una de sus principales ventajas sus m&#237;nimos efectos adversos en comparaci&#243;n con la terapia con agentes inmunosupresores&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios demuestran y comprueban que la fotof&#233;resis induce una mejor&#237;a cl&#237;nica y prolonga la supervivencia en pacientes con SS&#47;MF&#46; En funci&#243;n de todos los datos publicados hasta el momento tanto el grupo europeo &#40;EORT-UK&#41; como el grupo de los Estados Unidos incluyen como tratamiento de primera l&#237;nea para el s&#237;ndrome de S&#233;zary a la fotoforesis&#44; no obstante&#44; las discordantes diferencias obligan a la necesidad de investigaciones adicionales de tipo controlado&#44; aleatorizado y prospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&#37; Remisi&#243;n completa &#40;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&#37; Remisi&#243;n parcial &#40;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edelson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">29 SS8MF IIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">48&#40;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Heald<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">22 SS10 MF II-III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Armus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5SS3 MF III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dall¿Amico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">SD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&#47;metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48 &#40;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Koh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prinz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 SS14 MF II&#44;III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70 &#40;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Duvic<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32 &#40;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gottlieb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26 SS5 MF III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FECIFN&#945; &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Owsianowski<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 MF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FECIFN&#945;&#47;PUVA&#47;Radiaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Stevens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 SS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Zic<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kontantinow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 SS&#47;6 MF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&#47;adyuvantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Russell-Jones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MF y SS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FECIFN&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vonderheid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&#47;adyuvantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Jiang<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 MF III8 MF IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&#47;adyuvantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60 &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bisaccia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25 II&#44; 2 III&#44; 10 IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41 &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crovetti<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 MF9 SS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FECIFN&#945; &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40 &#40;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Wollina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Evans<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Suchin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Child<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Quaglino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02139251
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.piel.2011.07.003

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