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En círculo se marca la lesión nodular.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Leisa Molinari, Gaston Galimberti, Damian Ferrario, Ricardo Galimberti" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Leisa" "apellidos" => "Molinari" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Gaston" "apellidos" => "Galimberti" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Damian" "apellidos" => "Ferrario" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Ricardo" "apellidos" => "Galimberti" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S021392511100356X?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02139251/0000002600000010/v1_201305061355/S021392511100356X/v1_201305061355/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0213925111003819" "issn" => "02139251" "doi" => "10.1016/j.piel.2011.04.015" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-12-01" "aid" => "366" "copyright" => "Elsevier España, S.L." 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Fue utilizada por primera vez en 1985 por Edelson et al. en pacientes con linfoma cutáneo de células T (LCCT) obteniéndose alentadores resultados al inducir remisiones totales y parciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Aproximadamente 2 años después la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. aprobó su uso en el tratamiento específicamente de la variante leucémica o síndrome de Sézary (SS), aunque actualmente también es utilizada en diversos estadios de micosis fungoides (MF) con resultados aceptables, de igual forma también ha sido combinada con distintas moléculas como interferón α, metotrexato, retinoides, etc., con efectos sinérgicos. Sin embargo, pese a que su mecanismo de acción no es del todo comprendido, se sabe que la fotoféresis posee cierta selectividad inmunoterapéutica, lo que le confiere ventajas potenciales ante otros tratamientos, entre las cuales destacan una menor necesidad de agentes inmunodepresores disminuyendo de este modo la inmunosupresión y sus conocidas consecuencias, así como también cabe señalar que el procedimiento <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> carece de efectos adversos significativos, lo cual está respaldado por más de 2 décadas de uso en aproximadamente 500.000 tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Esto ha permitido la expansión de su espectro terapéutico a otras entidades autoinmunes como la enfermedad injerto contra huésped, esclerodermia sistémica progresiva, pénfigo vulgar, dermatitis átopica, enfermedad de Crohn, liquen plano erosivo, urticaria solar y en la prevención y rechazo de órganos trasplantados, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aspectos técnicos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento de la fotoféresis, actualmente es realizado con un aparato de tercera generación UVAR® XTS™ system (Therakos, Inc.). Para iniciar el proceso se requiere de la colocación de una aguja simple calibre 16 en la vena cubital del paciente conectándolo al equipo a través de un tubo estéril. Posteriormente se procede a la heparinización del sistema, usándose alternativamente ácido de citrato dextrosa A en pacientes sensibles a la heparina o con trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento se lleva a cabo en 3 etapas: leucoféresis, fotoactivación y reinfusión. Mediante un predeterminado número de ciclos (entre 3 y 6 dependiendo del equipo y del peso corporal), se recogen aproximadamente 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre concentrada de células mononucleares a través de 2 fuentes de centrigufado. Entre 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de solución salina estéril heparinizada son añadidos para evitar la coagulación, disminuyendo secundariamente el hematocrito en un 2.5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1%, dado que los eritrocitos pueden interferir con el objetivo de la radiación que son las células mononucleares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente el 8-MOP líquido es inyectado directamente a la fracción concentrada, en una dosis aproximada de 80-90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg, para alcanzar una concentración de 340<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Cabe mencionar que anteriormente el 8-MOP era administrado por vía oral, en una dosis previa establecida a originar una concentración plasmática de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/ml después de 1,5 a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la ingesta. Sin embargo, con esta modificación Knobler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> lograron reducir la dosis necesaria a una fracción entre 1/250-1/500 de la dosis oral, además de disminuir el inconveniente de obtener niveles de psoraleno reproducibles en la fracción que tiene que ser radiada, eliminando los conocidos efectos adversos de la administración oral, la necesidad de premedicación y de monitorización de los valores plasmáticos del medicamento.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la fase de fotoactivación, la sangre rica en células mononucleares fluye a través de un dispositivo estéril de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de espesor, el cual permite maximizar la superficie de exposición celular a la radiación UVA cuya dosis total necesaria ha sido estimada en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>J/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>, para posteriormente reinfundir al paciente el volumen tratado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Todo el proceso se completa en aproximadamente 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, y en condiciones habituales se realiza en 2 días consecutivos en intervalos de 2 a 4 semanas dependiendo de la gravedad de la enfermedad del paciente. Se aconseja utilizar esta terapia durante un tiempo mínimo de 8 meses, tiempo en el cual es posible evaluar el éxito o fracaso terapéutico, con la interrupción o el uso de alguna otra terapia adyuvante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En un intento por optimizar el régimen terapéutico, Duvic et al. realizaron una modificación del esquema, incrementando el número de ciclos de 6-9, en un solo día y con intervalos de 2 semanas, sin embargo no se demostró ventaja significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Por otro lado, Aurolong et al., en un pequeño análisis retrospectivo, publicaron tasas de respuesta similar a las obtenidas con el protocolo original, con una modificación que consiste en una sesión cada 2 semanas por 6 sesiones y posteriormente una sesión mensual, lo que reduce los costes del procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismo de acción</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acción de la fotoféresis no es del todo comprendido, una de sus principales incógnitas es la respuesta a distancia de las células no tratadas originada por la radiación a una pequeña población de monocitos circulantes. Secundariamente este fenómeno dispara una compleja secuencia de mecanismos inmunomoduladores aparentemente opuestos, dado que en los LCCT existe una sobrerregulación del sistema inmunitario con efecto antitumoral, con una respuesta inmunosupresora en las enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,8</span></a>. Al parecer la fotoféresis puede originar varios procesos simultáneos y sinérgicos, entre los cuales se encuentran la inducción de apoptosis de células T malignas, la conversión masiva de monocitos en células dendríticas, la conversión del perfil de citocinas de las células T circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Recientemente se ha sugerido que la FEC puede inducir una inmunomodulación antígeno-específico, posiblemente a través de la inducción de células T reguladoras y células dendríticas de tipo tolerogénico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos apoptóticos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Extrañamente los linfocitos responden al estímulo apoptótico con más eficacia que los monocitos, los cuales aparentan cierta resistencia al mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Cuando el 8-MOP es activado inicialmente existe daño a la membrana celular, así como modificaciones en su antigenicidad, después se presenta una reacción anóxica que afecta al DNA, al RNA y a las proteínas, a través de la formación de «aductos» de cadena simple con pirimidinas y uniones cruzadas covalentes entre pares de bases del DNA. Esta reacción induce la apoptosis de linfocitos, siendo los autorreactivos y los tumorales más sensibles a la PUVA, al parecer por expresar un mayor número de receptores para el psoraleno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,7</span></a>. La apoptosis ocurre aproximadamente 24 h después del fototratamiento.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al ser reinfundidas las células preapoptóticas son retenidas primariamente en el bazo e hígado, en menor cantidad en intestino delgado y secundariamente en ganglios linfáticos. Probablemente en estos sitios se origine la expresión de patrones moleculares asociados con las células apoptóticas y traten de ser eliminadas del cuerpo por células presentadoras de antígenos residentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La evidencia creciente sugiere que el material derivado de células apoptóticas, una vez fagocitado, no solo desaparece, sino que activamente modula el sistema inmunitario, aunque no se comprenden con exactitud los mecanismos, se cree que disminuye la habilidad de estimular eficientemente la respuesta de las células T efectoras, incrementa la producción de citocinas antinflamatorias, disminuye la producción de citocinas proinflamatorias y posiblemente la regulación de células de T reguladoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,12</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bladon y Taylor en diversos estudios que intentan clarificar la complejidad del proceso apoptótico, han concluido que la apoptosis temprana (48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores a la FEC) involucra cambios en la función mitocondrial, en la inversión de la proporción de genes apoptoicos Bcl2-Bax y en la externalización de fosfatidilserina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos en monocitos circulantes y en células dendríticas</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el proceso de leucoféresis se ha observado que los cambios en el ambiente celular, como la adherencia a la superficie plástica, la temperatura, la reinfusión y la interacción celular pueden incrementar la activación de monocitos y su diferenciación a células dendríticas inmaduras, lo que se ha comprobado por el incremento en la liberación de citocinas IL-1B, IL-6, IL-10 y, especialmente, TNF-α<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,15,16</span></a>. Diferentes tipos de células dendríticas o sus precursores pueden ser identificados después de la fotoféresis: células inmaduras (CD11+), precursores dendríticos tipo 1 que se derivan de monocitos y precursores dendríticos tipo 2 de origen plasmocitoide (CD4+ CD3-CD11c−). Los derivados monocitoides y las células inmaduras activadas por la fotoféresis interactúan con las células de Sézary apoptóticas, incitándolas a madurar mediante la expresión de CD83 y otras moléculas coestimuladoras como B7.1 y B7.2, así como también mediante la expresión de antígenos distintivos de las células tumorales <span class="elsevierStyleItalic">(T Cell Receptor TCR),</span> requeridas para la iniciación de reacciones celulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,16,17</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reinfusión de las nuevas células dendríticas cargadas de antígenos origina en primera instancia, la fagocitosis de células tumorales, después del procesamiento de antígenos los péptidos asociados con CMH clase II son presentados a células T cooperadoras CD4+. Posteriormente las células dendríticas migran a los órganos linfoides secundarios y estimulan a las células T CD8+ induciendo una respuesta citotóxica potente contra las clonas de células patogénicas, lo cual probablemente sea favorecido por el cambio en el perfil de citocinas inflamatorias de Th1 a Th2, restableciéndose hasta cierto punto la homeostasia inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,11,17</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maeda et al. demostraron también que las células presentadoras de antígenos tratadas con fotoféresis inducen la generación de células CD4+ con actividad regulatoria fuertemente supresiva, importante en la prevención del rechazo de órganos trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de las enfermedades autoinmunes y en la enfermedad injerto contra huésped, se ha demostrado un incremento en la producción (por monocitos y macrófagos) de citocinas inmunosupresoras como el antagonista del receptor de IL-1 y la IL-10, siendo esta última a diferentes concentraciones la que determina el decisivo balance inmunitario. Cabe señalar también que a este último efecto se añade la normalización de la proporción invertida de CD4/CD8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,17</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente la FEC tiene la capacidad de producir otros efectos inmunomoduladores no específicos. Por ejemplo, incrementa la capacidad de los monocitos para secretar ciertas citocinas (factor de necrosis tumoral alfa e IL-6), mientras que en las células mononucleares de sangre periférica aumenta la producción de interferón gamma, disminuyendo simultáneamente la IL-4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,17</span></a>.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evidencia clínica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los LCCT representan un grupo heterogéneo de linfomas no hodgkinianos de amplia variedad clínica, histológica e inmunofenotípica. Dentro de las variantes más comunes se encuentran la micosis fungoides y el síndrome de Sézary, cuya clasificación y estadificación cambiante origina confusiones. Actualmente se cuenta con un sistema que incluye la fusión de la estadificación propuesta por la Internacional Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) y la European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Sin embargo, es importante no considerar como sinónimos al LCCT eritrodérmico y al síndrome de Sézary, el primero incluye pacientes con MF típica que han desarrollado eritrodermia, mientras que en el SS además de la eritrodermia existen células atípicas en sangre periférica (≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5%), el cual debe ser considerado como linfoma/leucemia células T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Los individuos con MF pueden o no desarrollar afección hematológica, mientras que otros sujetos que aparentemente cumplen los criterios del SS solo pueden tener eritrodermia reactiva con células T activadas en sangre periférica, llegándose a confundir con las auténticas células de Sézary. En esta situación el diagnóstico debe ser confirmado por la demostración de células T clonales a través de reacción en cadena de la polimerasa (<span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction,</span> PCR) o análisis genético de receptor de células T <span class="elsevierStyleItalic">(T Cell Receptor)</span> que al parecer son los métodos con mayor sensibilidad y especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teóricamente el efecto de la FEC en el caso específico de los LCCT depende de la presencia de una población neoplásica de células T en sangre periférica, por lo tanto pacientes con MF eritrodérmica sin afección hematológica real pueden no responder a la FEC, lo anterior es importante al evaluar la variabilidad en los resultados obtenidos tanto en el SS como MF en distintos estadios, así como las variables pronósticas que influyen en la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idealmente los parámetros para la evaluación de estos sujetos deben incluir un score cutáneo, la determinación de la afectación a los ganglios linfáticos, la cuantificación de células de Sézary en sangre periférica, así como el recuento de CD4 y la proporción CD4/CD8, obviamente la biopsia cutánea y el análisis del gen receptor de células T (TCR) o PCR. La eficacia se establece a través de una respuesta completa (RC) y parcial (RP), ésta última definida por reducción del score cutáneo ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50% y reducción de las células CD4/células de Sézary o pérdida de la enfermedad clonal en sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer estudio prospectivo multicéntrico fue realizado en 1987 por Edelson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En el transcurso de los últimos 20 años se han publicado una serie de 28 artículos (694 pacientes) aproximadamente, que determinan la utilidad de la fotoféresis en los LCCT, ya sea como monoterapia o en combinación, tanto en la enfermedad no tratada como en la recalcitrante. Sin embargo, desafortunadamente muchos de estos análisis son retrospectivos, en donde existe gran diversidad en la definición de los pacientes, en la identificación de las tasas de respuesta basadas en la enfermedad (MF, SS u otros tipos de LCCT) y, por lo tanto, en la supervivencia.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma general se estima una respuesta global de 62,5% (434/694 sujetos), oscilando la respuesta completa entre el 0 y el 33% y la parcial entre el 19 y el 60%, con una supervivencia hasta de 96 meses. El metaanálisis realizado por J. Zic, en un intento por desglosar las respuestas por estadio específico, calcula para SS una respuesta global del 49,9% (RC 9,5%), en la MF en etapas tardías (IIB-IV) en un rango del 27,3-52,5% (RC 9,1-26,3%), sin embargo, las tasas más elevadas se observaron en los estadios tempranos (IB-IIA) siendo del 64 y 56%, respectivamente (RC 28 y 24%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Sin embargo, las cifras varían considerablemente entre las distintas series no solo por la variabilidad biológica, sino también por la duración del tratamiento y el intervalo entre el diagnóstico y el inicio de la terapia, datos que desafortunadamente muchos estudios no especifican.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fotoféresis como monoterapia</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Originalmente fue introducida en el tratamiento paliativo del SS. De las 22 publicaciones resumidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, solo 10 han evaluado la fotoféresis como monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,20,23,24,27,30–32,34,60</span></a>. En el reporte inicial de Edelson et al. se obtuvieron resultados favorables hasta en el 83% de 29 sujetos con SS, aunque solo en el 38% de los individuos con MF (IIB). Posteriormente Heald et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> comunicaron resultados similares en el 79% de 22 pacientes, observándose las mejores respuestas dentro de los 2 primeros años de la enfermedad y con una cifra de CD8 cercana a lo normal. Gottlieb et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> en estudio retrospectivo de 10 años en donde evaluó la FEC como monoterapia o en combinación con IFNα, detectó una respuesta favorable en el 71% de los casos de monoterapia (RC 25% y RP 41%). Una contribución destacable de este estudio fue la determinación (a través de TCR o PCR) de la ausencia de células de Sézary circulantes en los individuos con respuesta completa. Se asoció además la presencia de estas células como marcador pronóstico favorable, como se discutirá posteriormente. Jiang et al. obtuvieron un 20% de RC y un 60% de RP en 25 pacientes con MF III-IV, logrando estimar la duración de la remisión en un rango de 9-67 meses. Simultáneamente otros investigadores han coincidido al reportar cifras similares de respuesta global entre 56-88%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la enfermedad resistente, Zic et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> comunicaron en 10 sujetos con MF (T2) una respuesta global del 55% (RC del 25%, RP del 30%) determinando además una estabilización de la enfermedad en un 20% en los no respondedores.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fotoféresis como monoterapia en los pacientes con MF (IB-IIA) ha demostrado resultados con amplias discrepancias con rangos entre 33-88%, originado tal vez por la falta de homogenización de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a>. Recientemente Child et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> compararon la eficacia de la FEC y de PUVA en 16 pacientes con MF (IB) con células T clonales en sangre periférica, entre los pacientes que completaron el estudio, 8 recibieron PUVA 2 veces a la semana por 3 meses y 6 FEC mensualmente por 6 meses. Sin embargo, los resultados demostraron superioridad de la PUVA en la resolución de las lesiones cutáneas, no obstante ninguna modalidad eliminó las células T malignas de sangre periférica. Probablemente un factor decisivo en este caso fue la duración de la fotoféresis, ya que en la mayoría de los estudios las respuestas máximas exceden los 6 meses.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fotoféresis en combinación con otras tratamientos</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de agentes inmunosupresores en ocasiones tiene un impacto negativo en la capacidad de generar una respuesta inmunitaria antitumor. Estudios en modelos animales indican que los corticoesteroides u otros agentes inmunosupresores pueden inhibir el efecto inmunológico deseado de la fotoféresis, mientras que otras moléculas pueden incrementar la respuesta a la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Debido a que algunos pacientes no responden satisfactoriamente, se ha tratado de establecer si la combinación con diferentes agentes modificadores de respuesta biológica proporcionan mayores beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente, Gottileb et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> determinaron el posible efecto sinérgico al utilizar bajas dosis de IFNα-2b (2-2,5 millones 3 veces/semana), 11 de 14 pacientes tuvieron una disminución importante en el número de células atípicas circulantes con respectiva remisión de la enfermedad cutánea. Posteriormente mayor evidencia sustentó la utilidad de esta benéfica combinación, llegándose a obtener respuestas globales en rango de 22-75% con dosis de IFNα-2b entre 3-18 millones de unidades 3 veces a la semana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,40</span></a>. Wollina et al., en un análisis prospectivo evaluaron la eficacia y toxicidad de la terapia combinada en 13 sujetos con MF (IIA, IIB,), con remisiones hasta del 60% (IIA) aunque solo el 25% de IIB, con efectos indeseables menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Cabe señalar que la mayoría de los reportes han utilizado el IFNα-2b en individuos con enfermedad recalcitrante que inicialmente no respondieron solo a la fotoféresis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41–43</span></a>. Aparentemente también es útil la combinación del IFNα con interleucina-2 (IL-2), aunque solo es un reporte aislado de SS resistente a diferentes terapias, incluso FEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros modificadores de respuesta biológica que potencialmente se pueden utilizar de manera simultánea con la FEC son el interferón, interleucina-12 (IL-12) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (<span class="elsevierStyleItalic">granulocyte-macrophage colon stimulating factor, conocido también como sargramostratin,</span> GM-CSF)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43–45</span></a>. Se sabe que el IFNγ y la IL-12 incrementan sustancialmente la función de los linfocitos T citotóxicos, los cuales desarrollan una respuesta antitumoral que se ha corroborado con remisión clínica en estudios fase 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Por lo tanto, el efecto «vacunación» de la fotoféresis, más la función citotóxica incrementada, proponen un potencial mecanismo para la inducción de una respuesta favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. De otro modo, la administración de GM-CSF (125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg subcutáneamente) seguido de fotoféresis puede incrementar la habilidad de las células presentadoras de antígenos en el procesamiento de los componentes antigénicos de las células apoptóticas inducidas por la FEC, de hecho se han publicado varios casos con remisiones clínicas parciales y totales corroborado con la disminución o ausencia de células de Sézary periféricas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43,45,46</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suchin et al., en un análisis retrospectivo evaluaron la fotoféresis como monoterapia o en combinación (IFNα-2b, INFγ, sargramostatin o retinoides sistémicos) en 47 pacientes con MF (III, IV), con una respuesta positiva hasta en el 84 y 75%, con una supervivencia calculada de 74 y 66 meses, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Los pacientes que recibieron terapia adyuvante obviamente tenían peor pronóstico, sin embargo la terapia inmunomoduladora incrementó la tasa de respuesta clínica, así como la supervivencia comparado con los controles históricos, al igual que en aquellos solo tratados con FEC. De forma similar, Richardson et al. obtuvieron remisión clínica en el 89% (RC 39%) en 28 pacientes tratados con la mismas multimodalides inmunomoduladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bexaroteno oral (Targretin) también estimula la apoptosis de las células T neoplásicas, como monoterapia ha logrado inducir remisiones totales/parciales en MF/SS. Se aprobó para el tratamiento LCCT y aunque aún no existen estudios prospectivos que establezcan la eficacia de la combinación bexaroteno-fotoféresis, se han comunicado pequeñas series de casos con remisiones parciales y totales hasta en el 50%, asociándose con el desarrollo de hipotiroidismo e hiperlipidemia en todos los pacientes, aunque se debe mencionar que estos efectos adversos son fácilmente tratables y reversibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciertos agentes quimioterapéuticos que se han usado en combinación con FEC, como el metotrexato (15-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanalmente) y la azatioprina, indicados para pacientes con leucocitosis, aunque estas sustancias pueden ser benéficas al impedir la proliferación in vitro de células T malignas, se deben de considerar sus potenciales efectos inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. El monofósfato de fludarabina, un análogo purina ha sido utilizado con fotoféresis. Quaglino et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> compararon su eficacia y seguridad tanto como monoterapia y en combinación con FEC, en un total de 44 individuos, obteniendo una respuesta global en el 29,5 y 63,2%, respectivamente, de lo que concluyen que dicha asociación incrementa la remisión y la supervivencia (7 vs 13 meses). Otros análogos purínicos que han demostrado cierta utilidad en LCCT son la pentostatina, gemtacitabina y 2-clorodesoxiadenosina-cladribina, sin embargo aún no han sido utilizados simultáneamente con FEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las terapias dirigidas directamente a la piel, destaca el rol de la irradiación corporal total con electrones (baño de electrones o <span class="elsevierStyleItalic">total skin electron beam,</span> TSEB), la cual ha demostrado su utilidad como monoterapia en la inducción de remisiones completas en la enfermedad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50,51</span></a>. Wilson et al. evaluaron retrospectivamente la combinación de esta modalidad con fotoféresis en 44 pacientes con MF/SS, en donde todos los pacientes recibieron 30-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy (4-6 MeV) pero solo 21 sujetos FEC, lográndose una remisión completa en el 73%, con una supervivencia libre de enfermedad a los 3 años en el grupo de TSEB de 49% en contraste con el 81% de los que fueron tratados con TSEB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. De lo que se puede concluir que la fotoféresis significativamente mejora la supervivencia libre de enfermedad.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente el uso conjunto de terapias directas en la piel como la mecloretamina tópica, carmustina e incluso PUVA se ha visto que contribuyen a la remisión de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43,50</span></a>.La emergencia de nuevas moléculas para el tratamiento de los LCCT como denileukin diftitox (ONTAK), vorinostat (<span class="elsevierStyleItalic">suberoylanilide hydroxamic acid,</span> SAHA), que han demostrado una selectividad en la apoptosis inducida sin efectos inmunosupresores, las convierte en tratamientos que pueden sinergizarse con la fotoféresis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a>. Otras sustancias igualmente prometedoras como la fodoresina, alentuzumab (Campath 1H), zanolimumab (HuMax-CD4)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54–56</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Supervivencia</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto de los diversos tratamientos en la supervivencia de los pacientes con LCCT es motivo de constante debate. Kim et al. calcularon la supervivencia de 525 pacientes con MF/SS (no tratados) reportando 12,9, 4 y 1,5 años para estadios IB/IIA, IIB/III y IV, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Tras la introducción de la fotoféresis, las tasas que se han logrado obtener difieren ampliamente entre 100 y 26 meses, lo cual evidentemente se ve influido por diversos factores como: estadio de la enfermedad, la presencia de células neoplásicas en sangre periférica, así como su evaluación, ya sea desde el inicio de la fotoféresis o del diagnóstico. Heald et al. en el seguimiento de los pacientes del estudio original de Edelson, encontraron que la FEC incrementa al doble la supervivencia al compararse con registros de controles históricos, con una supervivencia media de 60 y 33 meses, respectivamente, desde el diagnóstico y 48 meses posterior al inicio de la fotoféresis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Posteriormente, Gottlieb et al. comunicaron una supervivencia mayor de 100 meses desde el diagnóstico y de 77 meses del inicio de la terapia en pacientes con SS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, de forma similar, otras investigaciones han estimado tasas desde el inicio del tratamiento de 70 y 55 meses, estableciéndose una asociación inversamente proporcional entre el estadio de la enfermedad y la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. De igual forma, el estudio de Zic et al. registra una tasa de supervivencia de 96 meses, sin embargo solo el 15% de los sujetos estudiados presentaban eritrodermia, además de que no fue comparado con controles, por lo que es difícil calcular la contribución real de la FEC en la expectativa de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario, existen 3 análisis que no detectaron diferencias importantes en la supervivencia, con tasas de 39 y 26 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,57,58</span></a> incluso Fraser-Andrews et al. al comparar retrospectivamente entre 44 pacientes con SS y evidencia genotípica de células T clonales en sangre periférica tampoco encontró variaciones importantes entre los grupos tratados con FEC y los que no la recibieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Aunque los mismos autores reconocen un bajo poder estadístico en la detección de las diferencias de supervivencia entre los diferentes grupos.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores predictivos de respuesta</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La predicción de respuesta se ha logrado identificar a través de ciertas características como la duración de la enfermedad menor a 2 años, presencia de eritrodermia, afección a ganglios linfáticos y/o órganos, leucocitosis ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20,000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>, porcentaje normal de células CD8+ (≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15%), la actividad de las células natural killer cerca de lo normal, y la ausencia de quimioterapia previa, la cual puede tener un impacto negativo en la capacidad de generar una respuesta inmunitaria antitumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4,59</span></a>. Stevens et al. comunicaron que la presencia de linfocitos circulantes CD4+/CD7− ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6.000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> y una proporción CD4+/CD8+ ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 en piel y en sangre se pueden asociar con mejor respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. Los hallazgos de Gottlieb et al. sustentan la observación de que la presencia de células de Sézary en pequeñas cantidades (10-20% de mononucleares) en sangre periférica predicen una respuesta positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Posteriormente, Evans et al. detectaron una asociación significativa entre la leucocitosis y la reducción del score cutáneo a los 6 meses, así como un elevado porcentaje de células de Sézary en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Knobler et al. analizaron el valor predictivo de la proporción CD4+/CD8+ en sangre periférica, los niveles de deshidrogenasa láctica (DHL), así como la presencia o ausencia de eritrodermia, detectando una asociación lineal significativa entre la respuesta y la proporción CD4: CD8 (≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10) y los niveles de DHL normales al inicio de la terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>. Otro estudio en diferentes estadios de LCCT determinó que la evaluación de respuesta temprana dentro de los primeros 6-8 meses del inicio de la fotoféresis tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad del 90% para predecir el pronóstico a largo plazo (≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 años), por lo que aquellos pacientes que no responden favorablemente dentro de los primeros 8 meses, probablemente no lo harán en los próximos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, Rao et al., tras evaluar diversos marcadores séricos (receptor de IL-2 soluble, DHL, neopterina, microglobulina B-2 y granzima B) y la clonalidad de células T indican que ninguno de ellos tiene valor predictivo en la respuesta pretratamiento, aunque la disminución de los niveles del receptor IL-2 soluble, la neopterina y la microglobulina B-2 en los primeros 6 meses del tratamiento pueden correlacionarse con la remisión clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos que indican que la respuesta es mejor en aquellos pacientes que no han sido inmunosuprimidos por quimioterapia y en aquellos que tienen baja carga tumoral o ausencia de afección a medula ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe enfatizar que estos parámetros predictivos no son absolutos, si bien muchos pacientes responden favorablemente sin presentar ninguna de estas características, lo que probablemente sea reflejo de la capacidad del sistema inmunitario de responder a antígenos específicos de las células malignas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,59,60</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como anteriormente se mencionó, entre las ventajas de la fotoféresis destacan la escasez de efectos secundarios importantes, lo que la convierte en un tratamiento seguro y aceptablemente tolerable. Se debe hacer énfasis en que los efectos secundarios conocidos de la administración oral del psoraleno son eliminados al infundir el 8-MOP directamente a la fracción que será fotoexpuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,7</span></a>. Salvaneschi et al., en un análisis retrospectivo de la frecuencia de efectos adversos en 720 procedimientos de fotoféresis (18 adultos/13 niños con diversas enfermedades), encontraron solo 9 incidentes (todos leves), entre los destacan: resfriados, cefaleas y fiebre postransfusional ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38 ˚C. Según los autores probablemente estén relacionados con la liberación de citocinas de las células fotoalteradas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros efectos indeseables pueden están relacionados con la venopunción, ya sea por la presencia de hematomas o dolor. Menos frecuentes son las infecciones, aunque existen publicaciones aisladas de sepsis relacionada con el catéter, infección fúngica diseminada e infecciones herpéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>. Ocasionalmente algunos pacientes pueden presentar discreta hipotensión, especialmente en los sujetos que ingieren antihipertensivos y/o diuréticos, o bien exacerbación de la insuficiencia cardiaca preexistente. También se han comunicado carcinomas espinocelulares y hemólisis mecánicamente inducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Recientemente se publicó una reacción fototóxica cutánea y coriorretinitis en un individuo con niveles de 8-MOP elevados, lo cual según los autores pudo estar relacionado con un defecto en la eliminación del medicamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59,65</span></a>. No obstante, estos reportes aislados no le restan seguridad a la fotoféresis, siendo esta su principal ventaja frente a otros agentes quimioterapéuticos e inmunosupresores.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Futuro de la fotoféresis</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Transinmunización/inmunoterapia basada células dendríticas</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la fotoféresis convencional las células se reinfunden inmediatamente al paciente después de la exposición. El proceso de transinmunización consiste en una modificación del procedimiento de fotoféresis que emplea la incubación nocturna de los leucocitos tratados con fotoféresis, bajo condiciones que mantienen la viabilidad de las células tratadas, con la finalidad de incrementar <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> el contacto entre las células apoptóticas malignas y las nuevas células dendríticas antes de la reinfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Después de la fotoféresis tradicional, se cultivan las células durante la noche en una bolsa de almacenamiento plaquetaria en presencia de tejido cultivado y suero autólogo. Durante este procedimiento las células de linfoma tratadas con fotoféresis inician la apoptosis durante su incubación y al estar en contacto con las nuevas células dendríticas inmaduras se inicia una fagocitosis más agresiva de las células tumorales. Posteriormente se reinfunden estas nuevas células dendríticas maduras o en maduración, células necróticas tumorales y células apoptóticas, lo que estimula en el huésped una potente respuesta antitumoral CD8, originando una destrucción citolítica más potente de las células de linfoma no tratadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Girardi et al. realizaron un estudio clínico fase I en donde 27 sujetos con LCCT fueron tratados con transinmunización (inmunoterapia) en donde el 55% de los pacientes tratados mostró una reducción del 50% de células malignas circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>. Esta terapia permite una inducción sincrónica de la carga tumoral de células dendríticas, con escasa toxicidad, por lo que requiere futuras investigaciones. Por el momento queda por comprobar su posible eficacia en esta y otras indicaciones.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fotoféresis pequeña escala</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según estudios en animales, aparentemente es suficiente la radiación de solo un pequeño porcentaje de células circulantes (0,2%) para disparar una respuesta inmunitaria después de la fotoféresis. En función de estos datos Schreiner et al. diseñaron un modelo de fotoféresis a pequeña escala y lo evaluaron en 3 pacientes con síndrome de Sézary/MF tumoral que no eran candidatos a aféresis. Se separaron las células mononucleares de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre, se irradió con UVA 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>J/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> en presencia de 8-MOP, realizándose 2-3 tratamientos por semana. Sin embargo, solo uno en uno de los pacientes (11 meses tratamiento) mejoró el tamaño de los tumores, el resto de los pacientes fallecieron por complicaciones cardiacas e infecciosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a que este modelo en pequeña escala puede ser prometedor en el tratamiento de los LCCT, aún quedan muchas incógnitas acerca del número ideal de células irradiadas por tratamiento, las condiciones de la incubación celular, así como el número de ciclos terapéuticos, por lo que se requieren más investigaciones acerca de la eficacia y seguridad de este método.</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fotoféresis extracorpórea, un evidente avance en la fotomedicina interdisciplinaria, constituye una terapia inmunomoduladora con mecanismos de acción diversos, que permiten su utilización en diversas entidades mediadas por linfocitos T, siendo una de sus principales ventajas sus mínimos efectos adversos en comparación con la terapia con agentes inmunosupresores.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios demuestran y comprueban que la fotoféresis induce una mejoría clínica y prolonga la supervivencia en pacientes con SS/MF. En función de todos los datos publicados hasta el momento tanto el grupo europeo (EORT-UK) como el grupo de los Estados Unidos incluyen como tratamiento de primera línea para el síndrome de Sézary a la fotoforesis, no obstante, las discordantes diferencias obligan a la necesidad de investigaciones adicionales de tipo controlado, aleatorizado y prospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Aspectos técnicos" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Mecanismo de acción" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Efectos apoptóticos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Efectos en monocitos circulantes y en células dendríticas" ] ] ] 3 => 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true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">MF: micosis fungoides; PL: papulosis linfomatoidea; SS: síndrome de Sézary.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total de pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">% Remisión completa (n) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">% Remisión parcial (n) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edelson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 SS8MF IIB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48(18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Heald<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 SS10 MF II-III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37.5(12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Armus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5SS3 MF III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dall¿Amico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC/metotrexato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 (18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Koh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prinz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 SS14 MF II,III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Duvic<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32 (11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gottlieb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 SS5 MF III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FECIFNα (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Owsianowski<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 MF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FECIFNα/PUVA/Radiación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Stevens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zic<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kontantinow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 SS/6 MF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC/adyuvantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Russell-Jones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MF y SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FECIFNα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vonderheid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC/adyuvantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Jiang<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 MF III8 MF IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC/adyuvantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60 (15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bisaccia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 II, 2 III, 10 IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 (15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crovetti<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 MF9 SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FECIFNα (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Wollina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 MF IB-III2 Ki-1 linfoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 FEC+ IFNα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evans<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 SS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suchin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 SS6 MF III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 FEC/IFNα, INFγSargramostatinaRetinoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 (24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Child<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MF IB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PUVA y FEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quaglino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 SS26 MF IIB-IV1 PL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FludarabinaFEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab210083.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tratamiento con fotoféresis monoterapia y en combinación con otras modalidades terapéuticas</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" 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