CASOS CLÍNICOS
Diagnóstico de enfermedad de Gaucher en una mujer en la 31 semana de gestación
Diagnosis of Gaucher''s disease in a woman in week 31 of gestation
M. J. Aguado
C. Hernández
V. Jiménez-Yuste
E. Ojeda
J. García de Bustos
F. Hernández-Navarro
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital «La Paz». Madrid
Correspondencia:
Dr. M. J. Aguado Romeo
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital «La Paz».
Paseo de la Castellana, 261. Madrid
e-mail: mjaguado@arrakis.es
Fecha de recepción: 22/11/99
Aceptado para publicación: 17/12/99
INTRODUCCION
La Enfermedad de Gaucher (EG) es un trastorno del metabolismo lipídico hereditario que se transmite con carácter autosómico recesivo. La deficiencia de una hidrolasa, la ß-glucocerebrosidasa, permite la acumulación de glucocerebrósido en las células de diversos tejidos, principalmente en el sistema reticuloendotelial, siendo este depósito la causa principal de la sintomatología(1).
Existen tres tipos de enfermedad de acuerdo a la presencia y severidad de la sintomatología nerviosa. La tipo I es la más frecuente, no presenta afectación neurológica, cursa con dolores óseos, visceromegalias, anemia y trombopenia que pueden llegar a ser severas; su mortalidad no es alta y por ello es en esta forma clínica en la que con mayor frecuencia se alcanza la edad adulta y las mujeres la edad fértil(2).
Aunque el embarazo no está contraindicado en estas pacientes, sin embargo pueden sufrir graves complicaciones, por lo que es importante establecer un estricto seguimiento de la enfermedad que, por sí misma, puede interferir en el curso del embarazo y éste, a su vez, modificar la evolución natural de la enfermedad(3-5).
Por otro lado, la utilización relativamente reciente de un tratamiento enzimático sustitutivo (Alglucerasa, Imiglucerasa. Genzyme Corp. Cambridge, MA. USA) ha permitido un mejor control de la enfermedad, permitiendo a las mujeres alcanzar la edad gestacional en mejores condiciones; no obstante, sus efectos tanto en la mujer como en el feto están por establecer dada la escasa casuística disponible en el momento actual(6,7).
Presentamos el caso clínico de una mujer que fue diagnosticada de EG en la 31 semana de gestación y su evolución posterior.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Mujer de 32 años de edad, primigesta, remitida en la 31 semana de gestación para estudio de trombopenia (74 x 109/L). Su historia clínica no reveló datos significativos, únicamente dolores óseos durante la edad de crecimiento, menarquia a los 13 años con sangrados menstruales normales y dos amenazadas de aborto durante el primer trimestre de embarazo que fueron controladas con reposo. La paciente tiene un hermano con diagnóstico de EG a la edad de 11 años, sin tratamiento ni seguimiento clínico en la actualidad. No se había realizado estudio familiar por lo que la EG fue uno de los diagnósticos diferenciales prioritarios que se realizaron a la paciente.
La exploración física correspondía a una mujer en la 31 semana de gestación, no se objetivó pinguécula, alteraciones cutáneas ni deformidades óseas.
El estudio clínico-biológico realizado incluía: Leucocitos 6,45 x 109/L, plaquetas 89 x 109/L, hemoglobina 11,5 g/L, VSG 87mm/h, fosfatasa ácida 20,6 mU/ml (normal 11 mU/ml), enzima de conversión de la angiotensina 110U/L (normal 20-60 U/L), AST 18U/L, ALT 14U/L, colesterol 277 mg/dl, triglicéridos 494 mg/dl, LDL 64 por 100, HDL 13 por 100, VLDL 23 por 100. La fosfatasa alcalina, creatinina sérica y vitaminas liposolubles fueron normales. La actividad de protrombina del 100%, el tiempo de tromboplastina parcial activada de 33 segundos, fibrinógeno 431 mg/dl, Antitrombina III 112%. La actividad de los factores de la vía intrínseca de la coagulación incluido el factor XI con 55 por 100 se encontraban dentro del rango normal. Metabolismo férrico (sideremia 157 microg/dl, transferrina 378 microg/dl, CTFH 480 microg/dl, saturación 33 por 100, ferritina 178 ng/ml). Serologías HVB, HVC y HIV negativas. Se analizaron niveles enzimáticos de ß-glucocerebrosidasa ácida 0,79 nM/mgph (normal 15,4), niveles de Chitotriosidasa 4688 nMol/nL.h. y el análisis molecular por PCR mostró una mutación heterocigota N3370S/L444P, datos que son compatibles con el diagnóstico de EG. En la ecografía abdominal se objetivó hepatomegalia y esplenomegalia homogénea de 17 cm. La función respiratoria y EGC normales permitieron descartar hipertensión pulmonar. Los estudios de médula ósea y RNM para ver afectación ósea no se realizaron por el estado gestacional de la paciente.
Con la impresión diagnóstica de enfermedad de Gaucher Tipo I y dado el avanzado estado gestacional se realizó un seguimiento semanal de la paciente, fundamentalmente controlando el recuento plaquetario, por ser la alteración hematológica que más complicaciones podía producir, objetivándose una lenta recuperación del recuento plaquetario que alcanzó cifras de 105 x 109/L en el momento del parto.
El alumbramiento, de un varón de 3,5 kg se produjo en la 40 semana de embarazo por vía vaginal sin sangrado patológico. No se administró anestesia epidural. Durante el ingreso la paciente no presento complicaciones infecciosas ni hemorrágicas, siendo dada de alta en el cuarto día postparto.
A las seis semanas del parto, el recuento plaquetario es de 75 x 109/L y el estudio clínico-biológico es similar al basal
Por el momento, no se ha administrado tratamiento enzimático sustitutivo, ya que la paciente está asintomática, pero está sometida a control periódico para determinar el momento en el que éste pueda ser necesario.
DISCUSIÓN
El embarazo en el curso de la Enfermedad de Gaucher es una hecho poco frecuente, ya que con una importante alteración de la reproducción presenta un alto índice de abortos(1,8-10).
Durante mucho tiempo, el embarazo ha sido contraindicado en estas mujeres, pues se creía que ponía en grave riesgo su vida(3); las complicaciones eran graves, más cuanto más acentuadas fueran la anemia, la trombopenia y la hepatoesplenomegalia previas a la gestación, llegando en algunas ocasiones a realizarse abortos terapéuticos(10,11).
Para la mayoría de los autores, la única contraindicación clara de embarazo es una pancitopenia severa que indica una infiltración masiva de la médula ósea por las células de Gaucher(8).
Un mejor conocimiento de la enfermedad, sobre todo de su transmisión, la mejora en la vigilancia obstétrica, las posibilidades del diagnóstico antenatal y, por supuesto, la existencia de una terapia efectiva han modificado estas actitudes(4,12).
La paciente que presentamos fue admitida en nuestro Servicio de Hematología para estudio de trombopenia en un estado gestacional avanzado, entre otros diagnósticos diferenciales, y con el antecedente familiar de un hermano con EG se realizó estudio enzimático y molecular que concluyeron este diagnóstico (ß-glucocerebrosidasa ácida 0,79 nM/mgph (normal 15,4), niveles de Chitotriosidasa 4688 nMol/nL.h, análisis molecular por PCR con mutación heterocigota N3370S/L444P.) sin ser imprescindible el estudio de médula ósea y radiológicos que se pospusieron por su avanzado estado de gestación.
Sus manifestaciones clínicas corresponden a una forma leve de enfermedad, como lo muestran sus parámetros biológicos y el estudio enzimático descrito. Esto le ha permitido alcanzar la edad adulta sin síntomas llamativos, únicamente dolores óseos durante su crecimiento, y una trombopenia moderada sin alteraciones de la hemostasia que permitieron el mejor control de las amenazas de aborto que sufrió en los primeros meses de su gestación, frecuentes en estas pacientes y no siempre de curso tan favorable(9,10).
Muchos embarazos pueden desarrollarse sin apenas complicaciones, pero es aconsejable considerarlos de alto riesgo y realizar un parto programado con ingreso de la paciente y muy estrecha vigilancia biológica, ecográfica y obstétrica desde la 32 semana hasta el final de la gestación(13).
La complicación más importante y que puede afectar seriamente el curso de la gestación es la hematológica: la anemia crónica que se ve incrementada con la del embarazo y que se suele controlar con suplementos de hierro y folatos, siendo excepcional la necesidad de transfusiones(1,14), las hemorragias secundarias a hiperesplenismo, trombopenia y alteraciones de la coagulación, siendo los momentos predilectos de sangrado el postparto inmediato y tardío, llegando en ocasiones a ser necesaria la realización de una histerectomía para su control(4,11,15).
Por este motivo nuestra paciente fue sometida a una rigurosa vigilancia con controles semanales del recuento plaquetario. Paradójicamente, en esta paciente se objetivó el efecto contrario con una lenta recuperación del recuento plaquetario llegando hasta 105 x 109/L en el momento del parto. En el momento actual está aún por determinar la influencia que el embarazo y el propio feto pueden ejercer en el curso de la enfermedad(3-5).
La hepatoesplenomegalia no parece influir mucho en el curso del embarazo salvo que exista hipertensión portal(16), en nuestra paciente no se objetivaron cambios significativos.
El genotipo de la enferma es N3370S/L444P, no se ha demostrado que el genotipo influya en las manifestaciones obstétricas ni sobre ninguno de los parámetros biológicos conocidos, ni éstos predecir la aparición de complicaciones durante la gestación(13).
El diagnóstico antenatal por biopsia de trofoblasto es de riesgo debido a la posible interrupción del embarazo por hemorragias secundarias y sólo será necesaria en casos de consanguinidad entre los padres(4,15). Nuestra enferma, a pesar de tener un hermano diagnosticado de EG, nunca se había realizado estudio familiar, ni se conocía portadora, así como tampoco se sabía el fenotipo del padre. El no ser consanguíneos los padres y el ser una enfermedad de transmisión autosómica recesiva hizo suponer la no afectación del feto.
El parto se produjo vía vaginal y sin sangrado significativo gracias a un estado hemostásico y a un recuento plaquetarios normales. Se descartó la posibilidad de anestesia epidural, aunque hubiese sido factible, dado que no existían alteraciones de hemostasia ni de factor XI, siendo el déficit de éste la más severa contraindicación para esta forma de anestesia(18). Si la realización de una cesárea hubiera sido necesaria, este tipo de anestesia hubiera sido la indicada, ya que el índice de hemorragias vaginales por miorrelajación se reducen(18-20).
Se controló la posible infección por Staphilococcus coagulasa positivo, habitual en el postparto inmediato(18), siendo posible la pronta alta hospitalaria de la enferma.
Recientemente el tratamiento enzimático sustitutivo ha supuesto un importante avance(5-7). Pacientes previamente diagnosticadas pueden alcanzar con el tratamiento una normalización de las cifras hematológicas y una importante reducción de las visceromegalias. No parece ser nocivo para el feto dado su origen recombinante. Ya existen casos descritos de embarazo a término con terapia enzimática(6), pero son necesarios más estudios antes de definir conclusiones, ya que no todas las mujeres lo requieren, siendo necesario analizar los posibles riesgos y las complicaciones de importancia en el niño.
En la paciente que presentamos no se administró tratamiento enzimático, pues no presentaba una gran afectación visceral, ni hematológica. No obstante, estará sometida a un control evolutivo de la enfermedad por si en un futuro cumpliera criterios terapéuticos. Es obligada una cuidadosa indicación, dado que es necesaria su administración durante toda la vida del paciente y su alto coste económico.
CONCLUSION
El embarazo no está contraindicado en las mujeres que padecen Enfermedad de Gaucher y, en la mayoría, no cambia el curso de la enfermedad. El embarazo y el parto pueden ser normales, pero dado que son posibles graves complicaciones, fundamentalmente hematológicas, las pacientes deben ser sometidas a una estrecha vigilancia y colaboración por parte de hematólogos y ginecólogos.
BIBLIOGRAFIA
01 Brady RO, Barranger JA. Glucosyl ceramyde lipidosis: Gaucher disease. In Stambury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, Golstein JL, Browm MS (De): The Metabolic Basis of Inherited Disease. 5.ª ed. New York: McGraw Hill. p. 842-56.
02 Grabowski GA. Gaucher disease enzymology, genetics and treatment. IN: Advances in human genetics. New York: Plenum Press; 1993. p. 377-441.
03 Zlotogora J, Sagi M, Zeigler M, Bach G. Gaucher disease Type I and pregnancy. Am J Med Genetic 1989;32:475-7.
04 Goldblatt J, Beighton P. Obstetric aspects of Gaucher disease: Br J Obstet 1985;92:145-9.
05 Rosnes JS, Sharken MF, Veille JC, Mueller-Heucbach E. Gaucher''s disease in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1996;51: 549-58.
06 Aporta R, Escobar JL, Navarro AM, Aguilar G, Cabrera A. Alglucerasa enzyme replacement therapy used safely and effectively throughout whole pregnancy of a Gaucher disease patient. Haematologica 1998;83:852.
07 Elstein D, Granoovsky-Grisaru S, Rabinowitz R, Kanani R, Abrahamov A, Zimran A. Use of enzyme replacement therapy for Gaucher disease during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997;177:1590-612.
08 Tordjeman N, Monnier JC, Hautefuille Ph, Ducloy JC, Dufour Ph, Jean-Lechner P, Janin A. Maladie de Gaucher et grossesse. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1991;20:835-40.
09 Granovsky-Grisaru S, Aboulafia Y, Diamant YZ, Horowitz M, Abrahamov A, Zimran A. Gynecologic and obstetric aspects of Gaucher''s disease: A survey of 53 patients. Am J Obstet Gynecol 1995;172:11284-90.
10 Bromberg YM, Toaff R, Diengott D. Pregnancy and Gaucher disease. Br Med J 1953;2:761.
11 Groen J, Garren AH. Adult Gaucher''s disease with special reference to the variations in its clinical course and the valve of sternal puntcture as an aids to it diagnostic. Blood 1948;3: 1221-2137.
12 Elliot JF. Gaucher''s disease: a case complicated by pregnancy. Can Med Assoc J 1952;66:166.
13 Sakarelou N, Kosmaidou Z, Mesogitis S, Dimitrou E, Michelakakis H. Pregnancy in Gaucher disease. Europ J Obstet Gynecol Repro Biol 1999;83:113-4.
14 Young KR, Payne MJ: Gaucher''s disease type I and pregnancy. Am J Med Genet.1989;32:475-7.
15 Hulton MCCC, Jackson MBA: Gaucher''s disease and pregnancy. Obstet Gynecol 1978;51:619.
16 Schooenfeld A, Ron Tepper. Ultrasonographic aspects of Gaucher''s disease: report of patient during three pregnancies. J Clin Ultrasound 1987;74:1363-6.
17 Rouquet Y. Prélèvemet des villosités. Reprod Hun Horm. 1990;3:43-55.
18 Moughabghab AV, Fenides A, Hanon F, Socoolovsky C. Gaucher''s disease and pregnancy. Acta Anaesth Belg 1994;45:89-92.
19 Simo-Moyo J, Ducloy JC, Theeten G, Ducloy AS, Krivosic-Horber R, Monnier JC, et al. Prise en charge anesthésiologique d''une femme enceinte atteinte d''une maladie de Gaucher de type I. A propos d''un cas. Cahiers Anesth 1994;42:169-72.
20 Jiménez M, Romero R, Carrasco D, Herrerías JM. Enfermedad de Gaucher tipo I, factor anticoagulante y embarazo. An Med Intern 1991;8:294-5.