Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas

Resumen

Objetivo

Evaluar el beneficio de la administración temprana de L-arginina en la preeclampsia en el riesgo relativo del crecimiento fetal.

Pacientes y métodos

Se aleatorizó a 100 mujeres con preeclampsia a recibir L-arginina o placebo hasta el día del parto. Se comparó a 96 infantes nacidos de gestantes preeclámpticas (50 con tratamiento y 46 sin tratamiento) y con 50 infantes nacidos de gestantes sanas para evaluar el riesgo relativo de crecimiento intrauterino restringido (CIR) y el efecto de L-arginina en éste. El peso al nacer relacionado con la edad gestacional se comparó con curvas de crecimiento respectivas. Los infantes más pequeños del percentil 10 fueron clasificados como CIR. Se utilizaron las pruebas de la U de Mann-Whitney, ANOVA de la χ² para evaluar las diferencias estadísticas significativas (p < 0,05) entre los grupos.

Resultados

No hubo diferencias entre los grupos con preeclampsia antes del estudio. La preeclampsia se asoció en el 21% de los casos al CIR. El riesgo de CIR fue 5 veces más alto en infantes nacidos de preeclámpticas sin terapia de L-arginina comparado con los controles (riesgo relativo [RR] = 5,0; intervalo de confianza [IC], 1,5-16,2) y 2 veces más alto en infantes nacidos de preeclámpticas en tratamiento con L-arginina (RR = 2,0; IC del 95%, 1,9-7,6). Los estudios del perfil biofísico fetal y la puntuación en la prueba de Apgar al nacer demostraron mejoras estadísticamente significativas con el uso de L-arginina en la preeclampsia (p < 0,05).

Conclusión

El crecimiento fetal mejora significativamente con la terapia de L-arginina administrada de forma temprana en gestantes con preeclampsia.

Abstract

Objective

To assess the benefit of early L-arginine administration in preeclampsia on the relative risk to fetal growth.

Patients and methods

One-hundred women with preeclampsia were randomized to receive either L-arginine or placebo until the day of delivery. To evaluate the relative risk of intrauterine growth restriction (IUGR) and the effect of L-arginine on this process, 96 live singleton infants of women with preeclampsia (50 with treatment and 46 without treatment) were compared; these infants were also compared with a further 50 control infants of healthy women. Gestational age-related birth weight was compared using standard growth curves. Infants smaller than the 10^th percentile were classified as IUGR. The Mann-Witney U-test, ANOVA, and chi-square test were used to evaluate statistically significant differences (P<.05) between the groups.

Results

No significant differences were found between the groups with preeclampsia before randomization. Preeclampsia was associated with a 21% reduction in birth weight. The risk of IUGR was five times higher in infants born after preeclampsia without L-arginine therapy than in control pregnancies (RR = 5.0; 95%IC: 1.5-16.2) and was two times higher in infants born after preeclampsia with L-arginine therapy (RR = 2.0; 95% CI: 1.9-7.6). The fetal biophysical profile and Apgar score were significantly more favorable in the L-arginine group (P<.05).

Conclusion

Fetal growth markedly improves with early L-arginine therapy in women with preeclampsia.

INTRODUCCION

La preclampsia se describe clinicamente por la presencia de hipertension, proteinuria y edema despues de las 20 semanas de gestacion en mujeres previamente normotensas; complica del 6 al 8% de todas las gestaciones, ademas de liderar la causa de restriccion en el crecimiento intrauterino, mortalidad infantil, partos prematuros y complicaciones maternas¹. Aunque se han identificado algunos factores predisponentes, la etiologia de esta enfermedad multisistemica permanece aun poco comprendida^2,3. Recientemente nuestro grupo ha demostrado una regulacion anormal de los factores que controlan la remodelacion vascular placentaria y la hipoxia⁴. Estos resultados acentuan el concepto clasico de que las primeras fases de la fisiopatologia de la enfermedad se deben a una inadecuada implantacion trofoblastica que lleva a una reducida perfusion y por ende, mas tarde, a una hipoxemia fetal y un crecimiento intrauterino restringido (CIR). Es tambien cierto que el desarrollo de la enfermedad esta intimamente relacionado con el dano endotelial del sistema vascular materno, que disminuye la secrecion de vasodilatadores y produce vasoconstriccion y activacion de las cascadas de coagulacion^5–7.

El oxido nitrico (NO), un potente vasodilatador derivado del endotelio sintetizado por las isoformas de la enzima oxido nitrico sintetasa (NOS) a partir de la L-arginina, es la causa del 90% de la adaptacion vascular al aumento en el volumen del flujo sanguineo que ocurre normalmente en la gestacion⁸ y a la estimulacion del eje renina-aldosterona^9,10. La disminucion en la sintesis o biodisponibilidad del NO ha demostrado desempenar un probable papel en la preeclampsia^11,12. Es asi que la inhibicion farmacologica de NOS en ratonas gestantes llevo a un cuadro de sintomas similares a los presentados en la preclampsia, que revirtieron luego de la infusion de L-arginina^13,14. Adicionalmente, en pacientes con preeclampsia, se encontro elevada la concentracion plasmatica de dimetilarginina asimetrica, un inhibidor endogeno de la sintesis de NO^15–17. Estudios anteriores con la administracion de NO exogeno no demostraron resultados muy eficaces^18–20, e incluso se observo que su uso prolongado podia ocasionar disminucion de la funcion endotelial²¹. Debido a esto, la estimulacion de sintesis de NO endogeno utilizando el sustrato de la enzima NOS, L-arginina, podria resultar satisfactoria. El uso de L-arginina en grandes dosis, y por períodos cortos, en mujeres con preeclampsia ya se ha probado con resultados contradictorios^22–25. Sin embargo, el uso de L-arginina por periodos largos se ha asociado a una significativa mejora de la vasodilatacion mediada por NO en modelos animales de disfuncion endotelial y en pacientes con baja dilatacion dependiente del endotelio^26,27. Recientemente, Rytlewski et al (2005)²⁸ han demostrado que el tratamiento prolongado con dosis bajas de L-arginina ha disminuido significativamente la presion arterial materna y ha incrementado la biodisponibilidad de NO. Adicionalmente, Facchinetti et al²⁹ (2007) tambien mostro la eficacia de la terapia a dosis grandes para reducir la presion arterial y prolongar el embarazo principalmente en gestantes hipertensas sin proteinuria. Dado que la suplementacion de L-arginina en gestantes no ha ocasionado reportes de efectos adversos^22,23, el presente estudio tiene por objetivo determinar si el tratamiento con L-arginina podria tener un efecto en el crecimiento fetal en gestantes con preeclampsia.

MATERIAL Y METODOS

Pacientes

La investigacion se realizo en el Departamento de Ginecologia y Obstetricia de los hospitales Nacional CASE EsSalud Arequipa-Peru, Yanahuara EsSalud Arequipa-Peru, y Angeles Mexico D.F. en un periodo de 3 anos (2004-2007). Se incluyo a todas las pacientes con diagnostico de preeclampsia que cumplian estrictamente los criterios del Colegio Americano de Obstetricia y Ginecologia (ACOG-Technical Bulletin n.^º 225, de julio de 1996.): presencia de hipertension durante la gestación tardía, con presión sistólica > 140 o diastolica > 90 mmHg en al menos 2 ocasiones, y una proteinuria > 300 mg/24 h despues de las 20 semanas de gestacion. Las pacientes fueron normotensas durante el primer trimestre y no tenian historia de hipertension cronica. Ninguna de las mujeres tuvo antecedentes de preeclampsia ni otros factores que causen CIR. No se admitio en el estudio a mujeres que tuvieran antecedentes de ser fumadoras, enfermedades cronicas como hipertensión, enfermedad coronaria, enfermedad renal y/o diabetes mellitus, tratamientos profilacticos con aspirina, o malformaciones fetales detectadas por ultrasonografia. Otro criterio de exclusion fue la presentacion de alguna complicacion que ameritara un parto de urgencia que no haya permitido continuar con el tratamiento de al menos 3 semanas de duracion.

Adicionalmente se incluyo a 50 infantes nacidos de gestantes sanas, que no tuvieron ninguna complicación durante su gestación y que presentaban parametros homogeneos con el grupo de preeclampticas con respecto a edad, edad gestacional y antecedentes socioeconomicos. Se evaluo a estos recien nacidos con las curvas de crecimiento intrauterino del Centro Latinoamericano de Perinatologia (CLAP), que incluyo poblaciones de Uruguay, Brasil y Argentina³⁰, y que recientemente se valoraron en una poblacion de recien nacidos en Peru³¹. Tambien se evaluo a todos los infantes de este grupo con las curvas publicadas por Patterson et al³² (1991).

Protocolo del estudio

El protocolo para el uso de L-arginina en la preeclampsia fue aprobado por el comite de etica de cada hospital y todas las pacientes firmaron un consentimiento informado. Se asigno a 100 mujeres a 2 grupos utilizando una tabla numerica de aleatorizacion. Los encargados de asignar los grupos fueron ciegos a las pacientes, asi como los grupos para los medicos y enfermeras. En el dia de admision toda paciente recibio una terapia antihipertensiva combinada: infusion por via intravenosa de sulfato de magnesio en una dosis total de 8-10 g (4 g de dosis carga, seguida de una infusión continua de 2 g/h), además de dihidralazina (4 × 25 mg) y metildopa (250 mg). Todas las pacientes hospitalizadas en los servicios mencionados fueron controladas con nifedipino 10 mg via oral o sublingual, condicional a una presion arterial > 140/100 mmHg. Ninguna requirio el uso posterior de diureticos ni otros antihipertensivos. El tratamiento con dexametasona para acelerar la maduracion pulmonar se uso en pacientes entre las 26 y 34 semanas de embarazo (4 dosis: 6 mg/12 h). El tratamiento con L-arginina (Departamento de Farmacologia, Instituto de Quimica, Mexico DF) fue dado en tabletas de 1 g 3 veces al dia a 50 gestantes. El placebo (tabletas de 1 g que contenian lactosa, estearato de magnesio y silica microcristalina) fue dado 3 veces al dia a 46 pacientes. El tratamiento se inicio 3 dias despues del ingreso al hospital. Las tabletas de L-arginina y placebo fueron identicas. El tratamiento duro hasta el dia del parto y se monitoreo que al menos pasasen las 3 semanas de tratamiento. Se excluyo del estudio a 4 gestantes que presentaron un sindrome de HELLP. La decision del tiempo y el modo del nacimiento en cada caso dependio de las condiciones materno-fetales, ademas de la eficacia de la terapia antihipertensiva, y la tomaron, de forma anonima, medicos independientes pertenecientes al departamento. En cada caso, la asignacion de la paciente fue cegada a la persona responsable de la decision.

Perfil biofisico fetal

El perfil biofisico fetal se realizo de acuerdo con las directivas publicadas por Manning et al³³ (1980) y los siguientes parametros se estimaron antes del tratamiento y consecutivamente cada 15 dias hasta el nacimiento: prueba no estresante (PNE), movimientos fetales (MF), tono fetal (TF), movimientos respiratorios (MR) e indice del fluido amniotico (IFA).

Evaluacion clinica posnatal

Aunque L-arginina no ha reportado toxicidad en neonatos, todos los recien nacidos fueron monitoreados frente a la posibilidad teorica de que L-arginina pudiera ocasionar hipotension en infantes pretermino y la necesidad de uso de agentes vasopresores.

Inmediatamente despues del nacimiento se evaluaron los siguientes parametros: peso neonatal y prueba de Apgar al 1 minuto y a los 5 min. Se definio como recien nacidos con CIR aquellos que tuvieron un peso menor al percentil 10 correspondiente para su edad gestacional, evaluado en las tablas del CLAP³⁰. Adicionalmente se compararon los grupos de recien nacidos de preeclampticas con y sin terapia con el grupo de 50 neonatos sanos para evaluar el riesgo relativo (RR) de bajo peso al nacer.

Estadistica

Las variables continuas, presentadas como media ± desviacion estandar, y los intervalos de confianza (IC) del 95% se aprobaron mediante la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov y la respectiva distribucion de frecuencias. La comparacion de los grupos se realizo utilizando la prueba de la t de Student o la prueba no parametrica U de Mann-Whitney, dependiendo de si los grupos tuvieron distribucion parametrica o no, respectivamente. Tambien se utilizaron la prueba de ANOVA para medidas multiples y la prueba post hoc de Tukey. Las variables categoricas se compararon usando la prueba de la χ². Todo analisis estadistico se realizo con el programa MiniTAB Release 14 (Statistical Software). Se considero estadisticamente significativo un valor de p < 0,05.

RESULTADOS

Aunque inicialmente se incluyo en el estudio a 100 pacientes, solo 96 terminaron el tratamiento. Debido a la presentación de síndrome de HELLP en 4 gestantes del grupo de placebo, tuvieron que terminar en el embarazo antes de completar el estudio. No se observaron o reportaron efectos adversos atribuibles al uso de L-arginina.

No existieron diferencias estadisticamente significativas en las comparaciones entre el grupo de gestantes sanas con ambos grupos de preeclampsia, ni entre los grupos de preeclampticas con y sin tratamiento para la edad materna, respectivamente (p = 0,5; 0,52 y 0,6), edad gestacional (p = 0,9; 0,9 y 0,83), talla materna (p = 0,78; 0,8 y 0,7), ni historia previa de gestaciones (χ²= 1,601; DF = 4; p = 0,809) (tabla 1). Estos resultados confirman que la asignacion de los criterios de elegibilidad fueron adecuadamente establecidos para un marco muestral homogeneo.

Tabla 1.

Características de los grupos de gestantes pretratamiento

	Gestantes sanas (n = 50)	Placebo (ti- 46)	L-arginina (n = 50)	P
Edad materna (años)	27,5 ± 5,7	28,1 ± 8,4	27,7 ± 6,3	0,5^a; 0,6^b y 0,52^c
Edad gestacional (semanas)	32,0 ± 3,8	30,1 ± 4,7	31,2 ± 5,2	0,9^a; 0,9^b y 0,83^c
Talla materna (m.)	1,48 ± 0,21	1.46 ± 0,25	1,48 ± 0,19	0,78^a; 0,8^b y 0,7^C
Peso materno (kg)	66.1 ± 9.4	76.6 ± 16.3	76.2 ± 14.4	< 0,01^a; < 0.01^b v 0.58^c
Presión arterial sistólica (mmHg)	102 ± 11	161 ± 14	164 ± 12	< 0,01^a; < 0,01^b y 0,24^c
Presión arterial diastólica (mmí Ig)	63 ± 11	101 ± 15	104 ± 11	< 0,01^a; < 0,01^b y 0,7^C
Número de gestaciones
Primigesta	16 (32%)	18 (39,1%)	21 (42%)	< χ^2= 1,601) 0,809
Secun digesta	20 (40%)	18 (39,1%)	16 (32%;
Multípara	14 (28%)	10 (21,8%)	13 (26%)
Proteinuria (g/24 h)	0,07 ± 0,04	2,56 ± 2,40	2,42 ± 2,46	< 0,01^a; < 0,01^b y 0,62^c
Edema
Ausente	22 (44%)	0 (0%)	0 (0%)	(χ^2= 49,734)
Presente	28 (56%)	46 (100%)	50 (100%)	< 0,001

Se consideró estadísticamente significativo el valor de p < 0,05.

Los datos se presentan como media ± desviación estándar. Las comparaciones para múltiples medias se realizaron con la prueba de ANOVA seguida de la prueba de Tukey; los datos categóricos de número de gestaciones y edema fueron evaluados con la prueba de la χ²

a

Comparación de gestantes sanas frente a preeclámpticas sin tratamiento.

b

Comparación de gestantes sanas frente a con tratamiento.

c

Comparación entre grupos de preeclampsia.

La comparacion del grupo de preeclampticas con tratamiento de L-arginina frente a sin tratamiento tampoco mostro diferencias estadisticamente significativas cuando se evaluaron el peso materno (p = 0,58), la presion sistolica (p = 0,24), la presion diastolica (p = 0,7) y la proteinuria (p = 0,62). Como se esperaba para estas variables, la diferencia estadística fue muy significativa al comparar el grupo de preeclámpticas, con y sin tratamiento, con el grupo de gestantes sanas. En todos los casos el valor de p fue 0,01 (tabla 1). Es interesante aclarar que el aumento de peso en las gestantes preeclampticas estuvo relacionado con la presencia de edema en estas gestantes; este grupo presento diferencias estadisticamente significativas con el grupo de gestantes sanas (χ² = 49,734; DF = 2; p < 0,001). Si bien el 56% de las gestantes sanas presento edema, este solo se localizo por debajo de la rodilla y se clasifico como leve; en cambio, el 100% de las preeclampticas mostraron edemas que fueron superiores a la rodilla y abarcaban los miembros superiores y la cara. Aunque el criterio de edema fue retirado del diagnostico de preeclampsia³⁴, este signo puede muchas veces corroborar y apoyar el diagnostico con intervencion temprana cuando hay hipertension sin proteinuria, como se ha demostrado recientemente³⁵.

Antes de la terapia no existieron diferencias estadisticamente significativas entre los grupos placebo o de L-arginina con respecto a los valores del perfil biofisico fetal (9,4 ± 0,7 frente a 9,2 ± 0,6 [p = 0,085]). Sin embargo, en el transcurso de la gestación, el grupo de preeclámpticas a las que se administró placebo mostraron valores del perfil disminuidos de manera evidente y significativa en la segunda y tercera evaluacion frente a las gestantes con tratamiento (9,0 frente a 9,5 [p = 0,003] y 8,4 frente a 9,5 [p < 0,001], respectivamente) (tabla 2). Adicionalmente, en todo momento el rango de valores de 8 a 10, que reflejan una buena condicion fetal, fueron constantes en el grupo que recibio L-arginina (100% en las 3 evaluaciones) frente al grupo placebo, en el que disminuyo progresivamente (el 100, el 91,31 y el 82,62%, respectivamente). Los valores de p obtenidos mediante la prueba de la χ² mostraron significación estadística a favor del grupo tratado, con puntuaciones altas (8 a 10) frente a las bajas (6 a 4), p = 0,033 para la primera a la tercera semana y p = 0,002 para despues de la tercera semana de tratamiento.

Tabla 2.

Valores del perfil biofísico fetal en los grupos de pacientes preeclánipticas

	Placebo (n = 46)	L-arginina (n = 50)	P
Antes del tratamiento	9,4 ± 0,7	9,2 ± 0,6	0,085
Entre la primera y la tercera semana	9,0 ± 0,9	9,5 ± 0,8	0,003
Después de la tercera semana	8,4 ± 1,2	9,5 ± 0,9	< 0,001
Antes del tratamiento
8 a 10	46/46	50/50	1
Entre la primera y la tercera semana
8 a 10	42/46	50/50	(χ^2= 4,537) 0,033
6 a 4	4/46	0/50
Después de la tercera semana
8 a 10	38/46	50/50	(χ^2= 9,486) 0,002
6 a 4	8/46	0/50

Los datos se presentan como media ± desviación estándar. La comparación de medias se realizó con la prueba de la t de Student y los rangos mediante la prueba de la χ^2.

Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

No hubo ningun caso de muerte fetal intrauterina, ni muerte neonatal en ninguno de los grupos. La L-arginina incremento significativamente el tiempo de gestacion del grupo que recibio tratamiento comparado con el grupo que recibio placebo (3,5 frente a 4,1 semanas de latencia) (p = 0,01; tabla 3).

Tabla 3.

Resultados neonatales en los grupos de pacientes preeclámpticas

	Placebo (n = 46)	L-arginina(n = 50)	P
Muerte neonatal	0/46 (0,0%)	0/50 (0,0%)	–
Duración de la gestación (latencia)	3,5 ± 0,6	4,1 ± 0,8	0,01
Apgar al primer minuto	7,8 ± 1,5	8,9 ± 0,9	< 0,001
8 a 10	33/46 (71,7%)	48/50 (96,0%)	(χ^2= 10,696)
			0,001
3 a 7	13/46 ( 28,3%)	2/50 (4,0%)
Apgar al quinto minuto	8,2 ± 1,2	9,8 ± 0,6	< 0,001
8 a 10	41/46 (89,1%)	50/50 (1000%)	(χ^2= 5,733)
			0,017
3 a 7	5/46 (10,9%)	0/50 (0,0%)
Crecimiento intrauterino restringido	20/96 (20,8%)	–
	14/46 (30,4%)	6/50 (6,0%)	(χ^2 = 4,937)
			0,026

Los datos se presentan como media ± desviación estándar. La comparación de medias fue realizada con la prueba de la U de Mann-Whitney y la de los rangos mediante la prueba de χ².

Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

Los valores medios de la prueba de Apgar registrados al minuto y a los 5 min del nacimiento mostraron una diferencia estadisticamente significativa a favor de los neonatos que nacieron del grupo tratado con L-arginina comparado con el grupo placebo: 8,9 ± 0,9 frente a 7,8 ± 1,5 (p < 0,001) y 9,8 ± 0,6 frente a 8,2 ± 1,2 (p < 0,001), respectivamente. Ademas, hubo una mayor incidencia de una puntuacion en la prueba de Apgar baja, < 8, con diferencias estadisticamente significativas en el grupo placebo frente al grupo tratado (13/46 frente a 2/50 despues del primer min [χ² = 10,696; DF = 1; p = 0,001] y 5/46 frente a 0/50 despues del quinto min [χ² = 5,733; DF = 1; p = 0,017]) (tabla 3).

Las curvas de crecimiento del CLAP mostraron una mayor frecuencia de bajo peso al nacer, menor al percentil 10 con respecto a la edad gestacional en infantes del grupo placebo comparado con el que recibio L-arginina: 14/46 (30,43%) frente a 6/50 (12%) (χ² = 4,937; DF = 1; p = 0,026]. La preeclampsia se asocio al 20,8% (20/96) de CIR en este trabajo. De los 50 recien nacidos de gestantes sanas, 47 pertenecieron al grupo de «peso adecuado para la edad gestacional» y 3 al de «bajo peso al nacer» al valorarlos con las curvas del CLAP y de Patterson. Esto daba un valor del 6% de CIR en el grupo control por causas diferentes de la preeclampsia (fig. 1).

Habiendo demostrado la diferencia estadisticamente significativa de presencia o no de CIR entre el grupo tratado y el no tratado (p = 0,026), se busco evaluar si la terapia con L-arginina reduce el riesgo relativo de CIR en estas gestantes preeclampticas. Asumiendo un riesgo relativo de 1 para el grupo de gestantes sanas y IC del 95%, el riesgo relativo (RR) de CIR fue 5 veces mas alto (RR = 5,0; IC del 95%, 1,5-16,2) en infantes nacidos de preeclampticas que no recibieron la terapia, y 2 veces mas alto (RR = 2,0; IC del 95%, 1,9-7,6) en infantes nacidos de gestantes que recibieron L-arginina. El analisis inferencial de reduccion de riesgo mostro claramente que la presencia de CIR fue estadisticamente significativa para los 3 grupos de neonatos (fig. 1).

Figura 1.

Porcentaje de infantes con crecimiento intrauterino retardado en los grupos de gestantes estudiadas.

La comparación de cada grupo uno a uno se realizó con la prueba de la U de Mann-Whitney. El crecimiento intrauterino restringido en el grupo con tratamiento es estadísticamente significativofrente al placebo.

*p > 0,01, comparado con el grupo de gestantes sanas.

**p = 0,026, comparando los grupos de preeclámpticas

No hubo diferencias significativas entre los grupos de preeclampticas con respecto al tipo de parto realizado (natural o por cesarea) (p = 0,8).

DISCUSION

La preeclampsia continua siendo una enfermedad con diagnostico tardio con sintomatologia y signos de dano vascular sistemico (hipertension, proteinuria y edema). La fisiopatologia de la enfermedad demuestra que la falla en la remodelacion vascular uterina por parte del citotrofoblasto es clave en la progresion de la enfermedad⁴. La consecuente hipoxia y la baja perfusion placentaria ocasionan disfuncion endotelial materna por la liberación de hormonas y radicales libres, y bajo aporte nutricional al feto, lo que ocasiona CIR^8,36. Hasta la actualidad, se han propuesto diferentes medidas de prevencion y tratamiento para la preeclampsia y pocas de ellas han mostrado realmente un efecto no contradictorio^1,37. Los farmacos antihipertensivos, por ejemplo, mejoran la sintomatologia materna pero no tienen efecto en la causa de la enfermedad, además que debe evaluarse durante su administración el posible efecto teratogénico³⁸. El aporte exógeno de NO también se ha propuesto como una posible medida, dada su baja produccion y/o biodisponibilidad en la preeclampsia³⁹. El incremento de la dimetil arginina asimetrica (ADMA), que actua como inhibidor endogeno de la enzima NOS^17,40, y la disminucion de L-arginina, el precursor del NO⁴¹, corroboran este hecho. Dos estudios experimentales de preeclampsia en ratas mostraron que los efectos producidos por la infusion de L-NAME o la reduccion cronica de la perfusion en la arteria uterina se revirtieron con la administración de L-arginina, que mejoró significativamente la hipertension, la proteinuria y el dano sobre el endotelio glomerular^14,26. Sin embargo, en contraste con los estudios animales, hasta el momento la administracion de L-arginina ha dado resultados contradictorios y poco significativos en gestantes preeclampticas²⁵. Asi, Hladunewich et al²⁵ (2006) demostraron que la administracion de Larginina en dosis altas (21 g/dia) no logro mejorar la hipertension, la proteinuria ni el filtrado glomerular. Staff et al²³ (2004) mostraron que 12 g/dia durante 5 dias de L-arginina tampoco ejercio algun efecto sobre la presión arterial diastolica. Grunewalt et al²⁴ (1998), usando 20 g de L-arginina infundidos en 9 pacientes con preeclampsia, tampoco lograron evidenciar un efecto hipotensor. Por otro lado, Facchinetti et al^22,29 (1999 y 2007) mostraron en 2 estudios que con dosis de 30 g de L-arginina administrados por via intravenosa, o con 20 g por via intravenosa seguidos de 4 g por via oral hasta 2 semanas de tratamiento²⁹, respectivamente, si se presentaba un efecto positivo al producir una mejora significativa de la presion arterial sistolica y un aumento en plasma de los valores de L-citrulina y nitratos (catabolitos del NO). Adicionalmente, Rytlewski et al²⁸ (2005) mostraron que el tratamiento oral con dosis bajas de L-arginina disminuia significativamente la presion arterial al incrementar, probablemente, la sintesis y/o biodisponibilidad del NO en gestantes preeclampticas. Rytlewski et al⁴², en un trabajo posterior, mostraron que el tratamiento por via oral con L-arginina en dosis de 3 g/dia por periodos mayores a 2 semanas disminuia la dosis de farmacos hipotensores usadas durante la hospitalización, además de mejorar la condición fetal y neonatal evaluada durante y al termino del embarazo. Los mecanismos de accion de L-arginina en este punto apuntan a su accion como donadora de NO que mejora la distribucion fetoplacentaria del flujo sanguineo en la preeclampsia al disminuir significativamente la presion arterial materna^28,43. Utilizando una dosificacion similar en la administracion de L-arginina (3 g/dia durante 20 dias), Sieroszewski et al⁴⁴ (2004) demostraron un incremento en el crecimiento fetal y en el peso al nacer en gestantes con riesgo de presentar CIR. Dado que la preeclampsia incrementa el riesgo de CIR, probablemente por disminucion del flujo sanguineo materno-fetal⁴⁵, los estudios de Rytlewski et al⁴² (2006) y Sieroszewski et al⁴⁴ (2004) son antecedentes directos en nuestro trabajo, aunque contienen algunos puntos de discrepancia que son necesarios indicar: primero, el trabajo de Rytlewski et al⁴² no encontro una relacion clara entre la administracion de L-arginina y el incremento del peso fetal intrauterino. Ellos encontraron que el tratamiento prolongado mejoro temporalmente el crecimiento fetal la primera semana de terapia, pero posteriormente no hubo diferencias significativas en el peso al nacer con el grupo placebo. Una explicacion de estos resultados puede ser el numero de pacientes evaluadas o el momento y duracion no uniforme de la terapia en el estudio. El trabajo de Sieroszewski et al⁴⁴, si bien demuestra una mejora en el CIR al mostrar un mayor crecimiento fetal por ultrasonografía, no incluyó gestantes con preeclampsia.

Nuestro trabajo utiliza dosis bajas del aminoacido (3 g/dia) durante al menos 3 semanas en cada una de las pacientes del estudio, y demuestra una importante disminucion del RR de 5 a 2 para el CIR, con IC que no incluyen a la unidad. Adicionalmente, encontramos un aumento significativo en el tiempo de gestacion, y una mejora en la condicion fetal y neonatal evidenciada por el perfil biofisico y los valores de la prueba de Apgar, respectivamente. Nosotros evaluamos a 96 pacientes con preeclampsia, un numero muy superior a los de los estudios realizados anteriormente y citados mas arriba, que se asociaron a un 21% de CIR al evaluar con curvas adecuadas para nuestra poblacion³¹. Es claro que se necesita evaluar grandes numeros de pacientes para observar los efectos de L-arginina, ademas de la dosis que debe administrarse administrada. Aunque dosis altas de L-arginina se han usado desde 1967 para estimular la secrecion de la hormona del crecimiento⁴⁶; la dosis oral de este aminoacido en dosis bajas no tiene este efecto⁴⁷.

En resumen, nosotros demostramos que el tratamiento temprano, prolongado y con dosis bajas de L-arginina puede mejorar eficazmente el crecimiento fetal evidenciado en una disminucion de la incidencia del CIR en un grupo de mujeres latinoamericanas. A nuestro entender, este es el primer trabajo en una poblacion latina que demuestra efectos positivos a la terapia de L-arginina.

AGRADECIMIENTOS

Los autores estamos agradecidos con el personal involucrado en el presente estudio clinico por su paciencia y dedicación. Agradecemos a los revisores anonimos de este manuscrito por su tiempo y valiosa contribucion en la mejora del trabajo.