INTRODUCCION
El cáncer epitelial deovario es la cuarta causa de muerte por cáncer en la mujer yla etiología más frecuente de muerte porcáncer ginecológico en el mundodesarrollado.
A pesar de la notable eficaciaconseguida por las nuevas técnicasdiagnósticas(1), prácticamente el 80% de las pacientes sediagnostican en estadios III y IV, segúnclasificación de la Federación Internacional deGinecología y Obstetricia (FIGO)(2). El análisis del verdadero valor de losmúltiples factores de «riesgo» permitiríala identificación de los que exigirían un controlexhaustivo de las pacientes y quizá el tan deseadodiagnóstico precoz o temprano de laenfermedad.
Aunque parece evidente que losdos factores pronóstico más importantescontinúan siendo el estadio de la enfermedad en el momentodel diagnóstico y la radicalidad de la cirugía, elempleo de nuevas drogas citostáticas, la combinaciónde las mismas y la aplicación de una cirugía basadaen la historia natural y la biología tumoral podríanbeneficiarse del conocimiento de aquellos factores que ensombrecenel pronóstico, permitiendo la aplicación deterapéuticas mucho más individualizadas yefectivas.
EPIDEMIOLOGIA
El cáncer de ovariorepresenta en el mundo el 4,3% de todos los cánceres y es elsexto en cuanto a frecuencia (ICO, 1997). Su frecuenciavaría ampliamente entre regiones geográficas y esmás frecuente en países más desarrollados. Enla mayoría de los países europeos su frecuenciaestá disminuyendo o se mantiene estable, con laexcepción de España donde estáaumentando(3). El cáncer de ovario representa el 21% de todos loscánceres ginecológicos registrados en España(AECC, 1998). En Cataluña una de cada 1.3000 mujerespadecerá cáncer de ovario (ICO,1997).
Datos recogidos por laAsociación Española contra elCáncer(4) para los años 1995 y 1996 indican dospicos de frecuencia de la edad aldiagnóstico. El primero se sitúa en el grupo de edadde 50-54 años y el segundo, más importante, para elgrupo de 70-74 años. La edad media al diagnóstico enEspaña se sitúa en 56,9 años(5), mientras que en elregistro de Girona es de 62 años y en el de Tarragona de 60años (ICO, 1997). EnNueva Gales del Sur (Australia) era de 67 años, mientras queen Munich era de 61,6(6). En nuestroDepartamento la edad media de las pacientesal diagnóstico fue de 49,2 años (rango: 20 a 90años).
Incidencia
La incidencia en la UniónEuropea se sitúa en 15,7 por 100.000 habitantes (rango:8,5-23,4) y es más baja en los países meridionales(Portugal, Grecia, España) y más elevada en lospaíses escandinavos (Suecia, Dinamarca) y centroeuropeos(Austria) (EUCAN 90).
En California la tasa deincidencia ha ido disminuyendo, pasando de 15,7 por 100.000 en 1988a 13,4 en 1996. Por razas se mantiene estable entre mujeresasiáticas e hispánicas (alrededor del 11/100.000),mientras que ha disminuido entre mujeres afroamericanas (de 13 a9/100.000) y caucasianas (de 17,2 a 14,3/100.000)(7). En Australia la tasa deincidencia es de 11,3/100.000, observándose unadisminución del 11% entre 1973-1977 y1996(8).
Mortalidad
La mortalidad ha disminuido enEuropa y de manera muy marcada en Escandinavia(3). En España elcáncer de ovario representaba el 2.6% de todas las muertespor cáncer en 1980, aumentando hasta el 4,7% en 1996. Laedad promedio a la defunción en nuestro país en 1994era de 64,76 años(9).
La mortalidad por cáncerde ovario en California también ha disminuido, pasando de8,5 a 6,8/100.000. Al igual que para la incidencia, se mantieneestable para mujeres asiáticas (4,5) e hispánicas(5,2) y decrece para mujeres afroamericanas (de 8,6 a 5,5/100.000)y caucasianas (de 9,3 a 7,5/100.000)(7). En Australia la tasa demortalidad ha disminuido en un 16% entre 1973-1977 y 1996,situándose en el 7,5/100.000(8).
Supervivencia
La supervivencia ha mejorado enlos últimos años, probablemente porque se diagnosticamás precozmente y por una mejora en eltratamiento(3). La supervivencia al año en Europa se sitúa en57,1% y oscila entre el 41,7% de Polonia y el 68,9% deEspaña. A los 5 años la supervivencia en Europa esdel 29%, siendo la más baja la de Estonia (21,8%) y lamás elevada la de Suiza (36,9%). En España sesitúa en el 35,8%(5) y esparecida a la de Australia (37%)(8). En nuestro Departamento la supervivencia al año es del95% y a los 5 años del 84% (tablas 1 y 2).
Tabla1 Datos de nuestroDepartamento | ||||||
| Estadio | N.° de casos | Porcentaje | Edad media(años) | Seguimiento medio(meses) | Supervivencia | |
| 1 año (%) | 5 años (%) | |||||
| I | 66 | 52,8 | 46,8 | 51,2 | 100 | 100 |
| II | 5 | 4,0 | 42,4 | 94,0 | 100 | 100 |
| III | 44 | 35,2 | 50,6 | 40,1 | 85,2 | 74,3 |
| IV | 10 | 8,0 | 61,4 | 20,1 | 80 | 0 |
| Total | 125 | 100 | 49,1 | 46,5 | 95,2 | 84,4 |
| Tabla 2 Tasas de incidencia en la Unión Europea y otrosregistros de cáncer | |||
| País | Tasa * 100.000 habitantes | Registro (país) | Tasa * 100.000 habitantes |
| Portugal | 8,5 | California (EE.UU) | 13,4 |
| Grecia | 8,9 | Asiáticas | 11,3 |
| España | 9,6 | Afroamericanas | 9,0 |
| Francia | 12,9 | Hispánicas | 11,7 |
| Italia | 14 | Caucasianas | 14,3 |
| Bélgica | 15,5 | ||
| Irlanda | 15,8 | EstadosUnidos | 14,3 |
| Holanda | 16,5 | Ontario(Canadá) | 12,5 |
| Finlandia | 17,1 | New South Wales(Aus) | 11,3 |
| Luxemburgo | 18,4 | ||
| Alemania | 18,5 | ||
| ReinoUnido | 19,7 | ||
| Suecia | 21,8 | ||
| Dinamarca | 21,9 | ||
| Austria | 23,4 | ||
| UniónEuropea | 15,7 | ||
La supervivencia estáíntimamente ligada a la edad al diagnóstico. En unestudio realizado por el registro de cáncer de Munich lasupervivencia a los 5 años era del 58% en mujeres menores de50 años y del 23% en mujeres de más de 70años(6).
ETIOLOGÍA
Quizá la únicaetiología que puede esgrimirse en la aparición delcáncer de ovario es la genética que con antecedentesde familiares de primer grado comporta un riesgo del 50%. En estascircunstancias el cáncer de ovario puede ser consideradocomo autosómico dominante, habiéndose descritodelecciones del brazo corto del cromosoma 3 y del brazo largo delcromosoma 6 y pérdida de alelos en el brazo largo delcromosoma 17 y en el corto del 11.
Hay evidencias de cáncerde mama y ovario en familias con presencia en un locus delcromosoma 17 del BRCA 1 o gen de predisposición familiar alcáncer de mama y ovario.
Otra variedad es la presencia enun locus del cromosoma 13 del BRCA 2 gen que predispondríaal cáncer de mama, especialmente en elvarón.
En el denominado síndromede LYNCH 2 aparecen alteraciones en el brazo corto del cromosoma 2que comportan la pérdida de genes reparadores de ADN, lo quepuede manifestarse bajo formas de cáncer familiar de diversalocalización: colon, estómago, ovario, endometrio ymama(10).
El cáncer de ovario es unaenfermedad que aparece principalmente en las mujeres depaíses desarrollados. Es posible que la limitación enel número de hijos o la nuliparidad constituyan factoresetiológicos, corroborando la vieja teoría deFathalla(11), que atribuía un potencial riesgo de cáncer a laestimulación continuada del ovario con su teoría dela ovulaciónincesante. Ha podido demostrarse que las mujeres que nunca hanquedado embarazadas tienen una elevada incidencia de neoplasiaovárica(12,13). Por tanto, la paridad constituye el «factornatural» más importante, que probablemente influyedisminuyendo el riesgo de cáncer deovario(14), aunque no ha podidodemostrarse su valor como factor independiente.
La medicación anovulatoriapodría equipararse al embarazo en su acciónprotectora frente al cáncer de ovario(15). Varios estudios handemostrado una disminución del 40-50% de disminuciónen el riesgo de cáncer ovárico en las mujeres que semedican con anticoncepciónoral(16,17). El efecto protectorse incrementa con la duración del tratamiento anticonceptivoy persiste durante 10-15 años. Ningún estudio se harealizado valorando si el efecto protector era el mismo en mujerescon o sin historia de cáncer familiar o hereditario, aunquese sugiere que la medicación contraceptiva oral puede tener unefecto protector en aquellas mujeres con antecedentes familiares deaquella enfermedad(18).
FACTORES DERIESGO
Factoressocioeconómicos
Se ha apuntado que la pertenenciaa clase social alta era un factor de riesgo, así como lascaracterísticas étnicas. La hipótesis esmás que discutible, pues este específico grupopoblacional no hace sino reflejar hechos mucho másimportantes, desde el punto de vista del riesgo como son labaja paridad o ladieta rica en grasas (19).
Tabaco
En un trabajoreciente(20) se demuestra que el hábito tabáquico aumenta elriesgo para padecer tumores mucinosos de ovario. Elodd ratio (OR) para las no fumadorasfue de 2,3 (CI95%: 1,4-3,9) y para las fumadoras se eleva a 2,9(CI95%: 1,7- 4,9). El OR aumenta ligeramente a medida que se sumanaños y paquetes de cigarrillos. En el mismoestudio(20) se concluye que el tabaco es un factor de riesgo sólopara los tumores mucinosos, pero para ningún otro tipo decáncer epitelial. Los tumores mucinosos de ovario secaracterizan por la presencia de células epiteliales quecontienen abundante mucina y se parecen a las células de lacapa profunda del cérvix y del intestino. Estas semejanzashistológicas basan la teoría biológica de unaasociación entre el tabaco y los tumores mucinosos puestoque el fumar se ha asociado con la aparición de carcinomasde colon y de cérvix. En esta últimalocalización, muy especialmente con los adenocarcinomas, quese asemejan notablemente a los mucinosos deovario(21).
Terapéuticahormonal sustitutiva (THS)
La THS parece incrementardébilmente el riesgo para padecer un cáncer deovario(22).El riesgo relativo es 1,15 (CI95%: 1,05-1,27) para las que recibenmedicación hormonal en comparación con las que nuncase han medicado. Si la THS se emplea más de 10 años,el riesgo relativo es 1,27 (CI95%: 1,00-1,61). En un estudiocolaborativo europeo de casos control(23) el OR asociado a la THS fue de 1,71 (CI95%:1,30-2,25).
Talco
La exposición perineal altalco puede alcanzar la cavidad peritoneal a través de todoel tracto genital inferior, útero y trompas. El talcoactuaría como un co-carcinógeno en el desarrollo delcarcinoma ovárico, habiéndose hallado un aumentoestadísticamente significativo (OR: 1,3; CI95%:1,1-1,6)(24). Otros autores(25) no hanconfirmado aquella asociación.
Dieta
La mayor diferencia en la dietade lo países industrializados con respecto a los nodesarrollados estriba en la ingesta de carne y grasa animal. Se hademostrado una asociación entre aquel tipo dealimentación y la aparición de carcinomaovárico(26). Otro estudio(27) hallala misma asociación y además una disminuciónde la incidencia de cáncer ovárico si la dieta secompone de fibras vegetales.
Se han estudiado diversosfactores de riesgo en relación con los componentes de ladieta. Se apuntó la posibilidad de que el consumo de leche,fuente primordial de lactosa y grasa, incrementara el riesgo decáncer ovárico(28,29), pero estapresunción no fue confirmada por otrosautores(30).
También los altos nivelesde colesterol fueron aducidos como presunto factor de riesgo (2,así como el valor protector del selenio(31), pero ni la primerateoría ni esta última han sidoconfirmadas(32, 33).
Inductores de laovulación
En un reciente trabajomulticéntrico(34)que incluyó a 29.700 mujeres, entre lascuales 20.656 recibieron tratamientos estimulantes de laovulación y 9.044 constituyeron el grupo control, pudoobservarse un incremento transitorio en el riesgo para padecercáncer de útero o de mama en el primer añotras el tratamiento, aunque la incidencia global no fue mayor quela esperada. La infertilidad de causa desconocida se asociócon incremento del riesgo para el cáncer de útero uovario.
En los últimos añoshan aparecido varios artículos que recogen las conclusionesdel Collaborative Ovarian Cancer Group tras evaluar 12 estudios americanos sobre 2.197 mujeresblancas con cáncer de ovario frente a un grupo controlformado por 4.144 mujeres blancas(35-37). El mensaje final delmetaanálisis de Whittemore era que el uso de drogasinductoras de la ovulación podía incrementar tresveces el riesgo posterior de desarrollar un cáncer deovario. Estos trabajos fueron rápidamente contestados por laFood and Drug Administration(38),por la American Fertility Society(39), la IFFS(40), el NationalCancer Institute(41) y por elCentro Médico de la Universidad deStanford(42). Asimismo diversosautores presentaron a título individual sus críticasa los trabajos de Whittemore(43-46).
La mayoría de laspublicaciones coinciden en señalar que los mayores erroresdel trabajo de Whittemore son los siguientes:
-- No distingue entre pacientesque ovulaban y las que no lo hacían.
-- No diferencia entre lasdistintas drogas inductoras de la ovulación, ni las dosisempleadas ni el número de ciclos de tratamiento.
-- Amplios intervalos deconfianza debido al reducido número de casos expuestos y decontroles.
-- Sólo tres de 12estudios contenían información sobre la fertilidad delas pacientes
-- Sesgo en la selecciónde pacientes puesto que muchas pacientes no fueronentrevistadas.
-- Existencia de un importantesesgo diagnóstico puesto que la mayoría de casos sebasaban en criterios diagnósticos sobre el estadio tumoraldistintos.
-- Sesgo en la seleccióndel porcentaje de mujeres estériles del grupocontrol.
-- Otro aspecto a considerar esel valor de la clásica afirmación de que elcáncer de ovario es más frecuente en el ovarioderecho puesto que la ovulación es también másfrecuente en aquél(47). Sin embargo,nosotros(48) hemos revisado 293casos de cáncer epitelial de ovario sin encontrardiferencias entre su localización en uno u otro ovario.Tampoco pudimos evidenciar tras 156 ciclos espontáneos deFIV una mayor incidencia de ovulaciones en el ovario derecho. Todoello nos lleva a cuestionar seriamente la posible relaciónexistente entre el ovario ovulatorio y el posterior desarrollo deun cáncer epitelial de ovario.
Un interesante estudio sobre elriesgo de cáncer de ovario que tiene la población demujeres estériles(49) establece el riesgopotencial que se asociaría al consumo prolongado de citratode clomifeno.
Estos autores analizan el riesgode cáncer de ovario en una población de 3.837pacientes estériles seguidas durante el periodo 1974-1985.En el estudio aparecen 11 casos de tumor maligno de ovario frente alos 4,4 que cabía esperar de las características dela población seguida. El citrato de clomifeno fue la drogainductora administrada a nueve de las 11 pacientes quedesarrollaron un cáncer de ovario, siendo tambiénrelevante el dato de que cinco de estas nueve pacientes concáncer de ovario habían tomado clomifeno durante 12 omás meses, mientras que las pacientes que tomaron la drogapor menos de 1 año no mostraron un mayor riesgo.
Otros estudios recogen laaparición de tumores de ovario en pacientes estérilessometidas a repetidos tratamientos de estimulación de laovulación. Se publica un caso de tumor borderline del ovarioy otro de cistoadenoma benigno en dos pacientes que quedarongestantes tras tratamientos de estimulación de laovulación para FIV(50).
Existen casos publicados de dospacientes estériles sometidas a una anexectomíaunilateral por un tumor epitelial borderline de ovario connormalidad del anexo contralateral y posterior tratamiento deestimulación ovulatoria para FIV a los 3 y 6 meses de lacirugía, obteniendo una de las dos pacientes unagestación tras el ciclo de FIV(51).
En Italia se ha seguido desde1992 la incidencia de cáncer de ovario y su relacióncon los tratamientos de fertilidad en cuatro regionesdistintas(52). Este estudio recoge 195 cánceres epiteliales de ovarioy los compara con un grupo control formado por 1.339 pacientes sincáncer. El consumo de drogas inductoras de laovulación fue menos común en el grupo de pacientescon cáncer de ovario que en el grupo control(odds ratio 0,7; CI95%:0,2-3,3).
Tampoco se ha observado unamortalidad por cáncer más elevada entre un grupo de816 pacientes que recibieron radioterapia en hipófisis yovarios para estimular la ovulación durante elperíodo 1925-1961(53). El análisisdetallado de la mayoría de estos estudios no permiteasegurar la existencia de una clara relación causal entretratamiento de la esterilidad y posterior desarrollo de uncáncer de ovario.
Nuestros resultados, publicadosen un trabajo anterior(54), abarcan las primeras 900pacientes que fueron sometidas a una estimulaciónovárica con vistas a FIV y que han sido seguidas durantemás de 10 años (7.917 años defollow-up). Entre estas pacientes hemos encontrado dos casos decáncer de mama y un caso de cáncer de ovario.Paralelamente hemos analizado los datos de un grupohistórico de cinco pacientes de nuestro Servicio de Medicinade la Reproducción y no incluidas en las anteriores que ensu evolución posterior presentaron un cáncerginecológico.
Se tomaron como poblaciónestándar o de referencia la población de la provinciade Tarragona y su registro de cáncer durante elperíodo de 1984-1987. De estos datos hemos obtenido unaestimación de los casos esperados a partir de las tasasespecíficas de incidencia por edad y sexo de esteregistro.
De acuerdo a nuestros datos(tabla 3) en nuestra poblaciónde estudio cabía esperar 2,3 cáncer de mama, 1,08cánceres de ovario y 2,1 cánceres de endometrio. Laobservación de dos cánceres de mama y uno de ovarionos proporciona unos índices de morbilidad estandarizados(IME) que son inferiores a la unidad, lo que hace pensar que nohemos observado más casos de los esperados.
| Tabla 3 Tra.y cáncer posterior | ||||
| Cáncer | Observ. | Esper. | IME | IC95% |
| Mama | 2 | 2,30 | 0,86 | 0,3-2,1 |
| Ovario | 1 | 1,08 | 0,92 | 0,9-2,7 |
| Endometrio | -- | 2,1 | -- | -- |
| Total | 3 | 5,48 | 0,96 | 0,4-6,4 |
| Pacientes: 900.Seguimiento total: 7.917 años. | ||||
Influencia de los datosepidemiológicos de las pacientes
Se evaluaron los antecedentes deinterés en el grupo de 897 pacientes que no desarrollaron uncáncer ginecológico y los hemos comparado con los delgrupo total de ocho pacientes con cáncer (tres incluidas enel seguimiento y cinco pacientes históricas). Como vemos enla tabla 4 no había diferenciasentre ambas poblaciones salvo para una mayor incidencia deantecedentes de cáncer ginecológico en familiares deprimer grado en el grupo de ocho pacientes que desarrollaron uncáncer (12,5%) que en las 897 que no lo presentaron (0,4%; p< 0,04).
| Tabla 4 Datos epidemiológicos | ||
| Factores de riesgo (%) | Cáncer () (n = 897) | Cáncer (+) (n = 8) |
| Antecedentesfamiliares de cáncer | 0,4 | 12,5* |
| Antecedentespersonales | 2,8 | 8,5 |
| Embarazosprevios | 6,0 | -- |
| Abortosprevios | 3,6 | 12,5 |
| * p <0,04. | ||
Drogas inductoras de laovulación
Las drogas inductoras empleadascon mayor profusión fueron el citrato de clomifeno y lasgonadotropinas (HMG-HCG).
Del análisis de los datosincluidos en la tabla 5 podemossugerir que las pacientes que desarrollaron un cáncertuvieron un consumo total de clomifeno (1.085,7 + 609 mg)significativamente mayor que las pacientes que no lo presentaron(586,3 + 355 mg; p < 0,01). Sin embargo, no hemos encontradodiferencias significativas en el consumo degonadotropinas.
| Tabla 5 Fármacos inductores de la ovulación | ||
| Cáncer () (n = 897) | Cáncer (+) (n = 8) | |
| Clomifeno(mg) | 586,3 ±355 | 1.085,7 ±609* |
| Gonadotropinas (UI) | 2.487,6 ±2.976 | 1.986,8 ±1.632 |
| * p <0,01. | ||
En un recientemetanalisis(14) los autores manifiestan en sus conclusiones «que noexiste evidencia para establecer una relación de causalidadentre el uso de inductores de la ovulación y cáncerginecológico».
FACTORESPRONOSTICOS
En el momento actual estodavía válido que los dos factores pronósticoque verdaderamente tiene significación son el estadiajeinicial, según la clasificación de la FIGO, y eltamaño de las lesiones residuales tras la primeracirugía.
También debemos resaltarque en la actualidad no se utiliza ningún factorpronóstico para individualizar el tratamiento. Si a todoello añadimos que la abundante bibliografía queexiste sobre el tema concluye siempre recomendando ulterioresestudios en los análisis de los diferentes factorespronósticos que se proponen, se llega a la evidencia quepara afirmar que tengan una significación pronósticaindependiente se precisarían grandes bases prospectivas dedatos para los marcadores moleculares, y de ensayos clínicosaleatorizados, incluyendo siempre un análisis multivarianteadecuado que abarque los factores clinicopatológicosconocidos.
Factores pronósticohistológicos
Entre los tumores border-line deovario tan sólo podemos destacar como de peorpronóstico los mucinosos que se asocian al pseudomixomaperitonei, pues probablementese trata de metástasis de un adenocarcinoma gastrointestinalde baja malignidad.
En la bibliografíaaparecen opiniones contrapuestas sobre el pronóstico de loscarcinomas de células claras y de célulastransicionales.
El grado de diferenciacióntumoral se considera como unfactor pronóstico incuestionable, pero los criterioshistológicos para definirlo son muy subjetivos y se intentaintoducir un sistema universal de gradación que evite lasposibles diferencias interobservadores. Lo único que puedeafirmarse es que los tumores que están claramente en uno uotro extremo de la diferenciación puede aceptarse son debuen o mal pronóstico.
Los estudios morfométricoscuantitativos puedenproporcionar datos que escapen a la microscopia convencional. Sehan estudiado diversas variables: área nuclear, volumennuclear, índice mitótico, etc., pero no se ha llegadoa definir la varaiable más significativa.
El estudio de laploidía parece tener valor pronóstico; laaneuploidía confiere peor pronóstico. En nuestraexperiencia(55) la aneuploidía se asocia a un mayor gradohistológico, por lo que consideramos es difícilaceptar la ploidía como variable independiente. Lo mismopodemos decir de las fasesS.
La expresión de laapolipoproteína D en un alto porcentaje de carcinomasinvasores hace suponer una posible utilidad para diagnosticarlesiones con una diferente evolución(56).
El análisis de losantígenos proliferativos Ki-67, PCNA, tampoco pareceproporcionar resultados concluyentes. En síntesis, enhistología sólo la diferenciación entrecarcinoma border-line o invasor tiene un valorpronóstico demostrado.
El grado de diferenciaciónes también importante, pero su objetivizaciónestá sometida a variables personales. La ploidía y lamorfometría nuclear pueden representar factorespronósticos válidos, pero se requieren másestudios para confirmar aquella presunción(57).
Factorespronósticos quirúrgicos
Estos factores han sidoperfectamente esquematizados en una recienterecopilación(58)cuyas conclusiones son lassiguientes:
-- El tumor residual afectadirectamente la supervivencia, particularmente en estadios IIIc yIV(59,60).
-- La cirugíaultrarradical tan sólo tiene sentido si la paciente quedalibre de enfermedad evidente puesto que la morbilidad es alta enaquel tipo de cirugía.
-- La supervivencia parece sermejor en aquellas pacientes con estadio IIIc por metástasislinfáticas que en aquellas con implantes peritoneales. Lalinfadenectomía, particularmente en estadios precoces,permite reconocer las enfermas con estadios más avanzadosque los supuestos y que, por tanto, se beneficiarán de untratamiento óptimo.
-- No se recomienda el usorutinario del second look(61). Otrosautores(62,63) definen lascaracterísticas de las pacientes que pueden beneficiarse del2d look, considerando que son candidatas, las afectas de tumores dealto grado o estadio avanzado u operadas con citorreducciónsubóptima
Factoresinmunológicos
Considerar que el cánceres un «cuerpo extraño» que debe ser rechazadopor el organismo, es una teoría obsoleta. No se ha llegado aninguna evidencia que explique las relaciones del tumor con elsistema inmunitario.
Los macrófagos, Tlinfocitos, NK células y las célulasdendríticas están siendo evaluadas. Actualmente seconocen genes que regulan las funciones de algún importanteparámetro inmunitario; la detección de este defectopodría servir como factor pronóstico(64).
Citologíaperitoneal
En un recienteestudio(65) se considera la positividad de la citología peritonealcomo un factor pronóstico importante, pero debe ser evaluadaen relación con la cirugíaefectuada.
Marcadorestumorales
Los valores del CA 125 puedendeterminarse en tres situaciones diferentes:
-- Antes de lacirugía. Se ha sugerido que valores > 65 U/ml enpacientes con estadios I representan un peorpronóstico.
-- Durante laquimioterapia. Valores por encima de 70 Uml tras el segundociclo de quimioterapia representan un peor pronóstico, perono se ha podido demostrar que justifiquen un cambio en eltratamiento(66).
-- En el seguimiento.Cualquier elevación del CA 125 alcanzando valorespatológicos en paciente aparentemente libre de enfermedad esindicativo de recurrencia.
Marcadoresbiológicos moleculares
Los marcadores moleculares no hansido empleados para alterar el tipo de tratamiento, pero algunoscambios en aquéllos han sido correlacionados con el curso dela enfermedad.
Los marcadores deproliferación pueden tener importancia pronóstica. Laevaluación del MIB-1 para detectar el antígeno Ki-67parece constituirse como un factor pronóstico,independiente(67). La sobreexpresión de la proteína p53 esmucho más frecuente en el carcinoma avanzado y puede indicaruna reducción del 10-20% en la supervivencia a los 5años. La reducción de la expresión del RB comofactor pronóstico desfavorable requiere se realicenmás estudios para que pueda seraceptado(67). Lasobreexpresión del HER-2/neu se asocia a unadisminución de la supervivencia en pacientes tratadas conquimioterapia. No se conoce el significado de la mutacióndel RAS observado en los tumores mucinosos y border-line ni lasobreexpresión del MYC(67).
Se han descrito diferentesmarcadores tumorales que pudieren ser predictivos de resistencia adeterminadas quimioterapias (GSH elevado, mutaciones p53,p-glicoproteína, LRP, etc.), pero no se ha alcanzadoningún resultado concluyente(68).
Screening
Puesto que no conocemos lahistoria natural del cáncer de ovario, sólo podemosincidir sobre el mismo mediante prevención secundaria; estoes haciendo una detección precoz de laenfermedad.
Hoy por hoy disponemos de tresmétodos de screening:
-- La exploraciónfísica.
-- Marcadores tumorales,especialmente CA 125.
-- Ecografía transvaginal(a ser posible con Doppler color).
Las características de unmétodo de screening óptimo incluye que tengauna elevada sensibilidad y especificidad, que sea de fácilrealización, bien aceptado por las pacientes y una buenarelación coste/beneficio.
Recientemente se ha incrementadoel interés en la posibilidad de realizar screening enel cáncer de ovario. Es obvio que el diagnóstico enestadios precoces de la enfermedad permite tratamientos que mejoranespectacularmente la supervivencia de las pacientes con estaenfermedad.
Un trabajo de revisión detodos los estudios prospectivos de screening decáncer de ovario publicado en noviembre de 1998(69) concluye que aunquela ecografía sola o el CA 125 seguido de ecografíapueden detectar el cáncer de ovario en pacientesasintomáticas, no hay evidencia de que mejore la mortalidadpor cáncer de ovario, haciendo hincapié en lanecesidad de realizar estudios randomizados para establecer elimpacto del screening decáncer de ovario en la mortalidad por estaenfermedad.
Este estudio(69) identifica 25 trabajosde screening decáncer de ovario, de los cuales en 12 la técnica descreening utilizada fue la ecografía y en cinco deellos además con Doppler color; en nueve de los trabajos elmétodo utilizado fue la ecografía junto con otratécnica, generalmente la determinación de marcadorestumorales (CA 125, CA 19,9, REA), y en cuatro de los trabajos elmétodo utilizado fue la determinación de CA 125, ycuando éste estaba alterado se realizó unaecografía.
Posteriormente al trabajo derevisión de Bell et al se ha publicado el trabajo de Jacobset al(70),se trata del primer estudio randomizado en pacientespostmenopáusicas por encima de 45 años, con un grupocontrol (n = 10.977) y un grupo sometido a screening (n = 10.958). Al grupo de estudiose le ha realizado screening durante 3 años con CA125 y ecografía si el nivel del marcador estáaumentado. A pesar de que la muestra sigue siendo pequeñapara valorar el impacto sobre la mortalidad, este estudio esimportante porque observa una media de supervivenciasignificativamente mayor en el grupo de pacientes sometidas ascreening respecto a las pacientes del grupo control (72,9meses/41,8 meses).
Como vemos la ecografíatransvaginal ha sido utilizada tanto como prueba única descreening como prueba para aumentar el valor predictivopositivo en el contexto de una estrategia de screeningmultimodal(71).
Interesantes son tambiénlos resultados que se obtienen de estos estudios descreening, tales como grupo de DePriest(72), en el cualrealizan screening a7.705 pacientes postmenopáusicas asintomáticas con unseguimiento de 5 años, determinando que la presencia de unquiste unilocular de ovario menor de 10 cm está asociado aun mínimo riesgo de cáncer de ovario.
En nuestra experiencia laecografía transvaginal con Doppler color, es unatécnica con una buena eficacia diagnóstica paracáncer de ovario (S: 79,2; E: 97,9; VPP: 79,2; VPN: 97,9),con poca variabilidad interobservador (índice de Kappa:0,73) y bien aceptada por las pacientes(1).
De hecho, que la ecografíatransvaginal es una técnica de gran utilidad en elscreening de cáncer de ovario se deduce de nuestrospropios datos. Hemos analizado retrospectivamente los carcinomas deovario diagnosticados, y casi siempre operados en nuestroDepartamento, y hemos constatado que de 179 carcinomas de ovariodiagnosticados entre el año 1982 y 1998, hay un punto deinflexión en el año 1992, momento en el cualmás del 50% de los carcinomas de ovario pasan a ser deestadio I, mientras que en los años anteriores eldiagnóstico se realizaba en fases más avanzadas y elestadio I apenas alcanzaba el 40% de todos los carcinomas, siendola diferencia estadísticamente significativa (Fig. 1).
Figura1. Cáncer de ovario, 1982-1998. N.° 179.
Otro dato interesante que hemosobservado es que del grupo de pacientes con cáncer de ovarioen estadio I en el período 1992-1998, un 37% son pacientesque acudían habitualmente a nuestra consulta y por tantorealizaban chequeo.
A la luz de estas observacioneshemos protocolizado un programa de detección precoz de laenfermedad y el algoritmo utilizado es el siguiente:
-- Pacientes asintomáticascon antecedentes familiares de cáncer (de ovario, mama,colon y endometrio).
-- Pacientes asintomáticasde más de 35 años.
A estas pacientes se les realizaecografía transvaginal con Doppler color anualmente; si elresultado de la ecografía es anormal se repite a las 4-6semanas; si persiste la anormalidad se procede a clasificar eltumor y a solicitar marcadores tumorales y se remite acirugía (Fig. 2).
Figura2. Detección precoz del cáncer de ovario.
Respecto al grupo 2, pacientesasintomáticas de más de 35 años difiere de lopublicado por la mayoría de autores que establecen el puntode corte de edad a los 45-50 años(73); sin embargo,según nuestros datos, parece lógico establecerlo alos 35 años, puesto que a medida que se diagnostican tumoresestadios más precoces (50% en estadio I,período 1992-1998)sólo el 38% de las pacientes tienen 50 años omás (tabla 6).
Tabla6 Cáncer deovario (porcentaje de pacientes según grupos de edad1992-1998) | ||
| Edad | N.° | % |
| ¾ 30años | 13 | 16 |
| ¾ 35años | 20 | 24 |
| 35-50años | 31 | 38 |
| > 50años | 31 | 38 |
Nuestros resultados al añode haber establecido el protocolo de detección precoz decáncer de ovario muestra que se han realizado 2.324ecografías de screening, habiéndosediagnosticado ecográficamente y confirmado poranatomía patológica cinco tumoraciones anexialesmalignas (dos tumores borderline, un bilateral que seestadió como IIIa, una cuarta que resultó ser unnódulo metastásico de un melanoma antiguo y un tumorde células claras estadio Ia intervenido fuera delDepartamento). Sólo la paciente con carcinoma de ovariobilateral (estadio IIIa) presentaba alteración de losmarcadores tumorales (CA 12,5 y CA 19,9); ninguna de ellaspresentaba clínica ni datos sugestivos de la presencia de laenfermedad a la exploración física. La tasa dedetección es, pues, del 0,21%.
Por otra parte, a 8.838 pacientesse les practicó ecografías dirigidas por sospecha dealgún tipo de patología ginecológica, tantobenigna como maligna, en cuyo grupo se hallaron 15 tumores malignosde ovario, uno de ellos no diagnosticado por la ecografía(falso negativo). La tasa de detección de este grupo es,pues, del 0,15%.
El coste/beneficio de laecografía transvaginal con Doppler color está pordeterminar en lo que se refiere a la población general. Esevidente su utilidad potencial en el diagnóstico precoz otemprano en la neoplasia ovárica. La accesibilidad masiva alscreening ecográfico requeriría una costosainversión en tecnología y medios humanos.
En conclusión, tenemos laseguridad de que la ecografía, especialmente por víavaginal y con Doppler color, constituye una exploraciónimprescindible en la evaluación anatómica del ovario.La mayoría de autores(74) están de acuerdoen establecer programas de screening en las pacientes con factores de riesgopara el cáncer ovárico y en las menopáusicas.La conferencia de consenso del NIH (1995) concluyó que noexiste evidencia científica de que el screening de lapoblación en general con CA 125 y ecografía disminuyala mortalidad por cáncer de ovario. Sin embargo, la mismafalta de evidencia científica actual debe motivar aproseguir en el intento de diagnóstico precoz delcáncer de ovario, porque es posible que con la experienciaacumulada se consiga la evidencia que hoy nos falta.
AGRADECIMIENTO
Este trabajo ha sido auspiciadopor la Cátedra de Investigación en Obstetricia yGinecología. Universidad Autónoma deBarcelona.