La evidencia del control pregestacional

1ª PONENCIA

MEDICINA DE LA EVIDENCIA EN PERINATOLOGÍA

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La evidencia del control pregestacional

E. Fabre González

R. González de Agüero Laborda

M.ª del M. Ruiz Romance

I. Etxabe Azkue

Departamento de Obstetricia y Ginecología

Clínico Universitario Lozano Blesa

Avda. San Juan Bosco, 15

50830 Zaragoza

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LA CONSULTA PRECONCEPCIONAL

El valor y el entusiasmo que ha despertado la consulta periconcepcional se debe a los informes que indican que el resultado materno y/o fetal ante los riesgos y/o las enfermedades que existen antes del embarazo se pueden beneficiar del consejo y/o intervención cuando se realizan antes de que comience la gestación⁽¹⁾.

Por muy precoz que sea la primera consulta prenatal, las posibilidades de cuidar la salud de la mujer y la de su hijo son menores una vez que el embarazo se ha iniciado; pero antes de la concepción las posibilidades preventivas, diagnósticas y terapéuticas sólo tienen el límite de la utilización racional y adecuada del conocimiento humano.

El contenido específico de la consulta preconcepcional depende de las condiciones de cada mujer. Aunque es posible un acuerdo sobre un mínimo de acciones comunes, el desarrollo de la consulta se debe adaptar a los problemas identificados. La asistencia preconcepcional debe ser sensible a los problemas que preocupan a la mujer que planifica su embarazo.

Informes técnicos, como los elaborados por el Public Health Service Expert Panel on the Content of Prenatal Care⁽²⁾, American College of Obstetricians and Gynecologists⁽³⁾, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia⁽⁴⁾, especialistas en Medicina Interna⁽⁵⁾ o en Medicina Familiar y Comunitaria⁽⁶⁾ presentan recomendaciones sobre los contenidos de la consulta preconcepcional, cuyos contenidos pueden ser allí consultados. La mayoría dividen los componentes de la consulta preconcepcional en tres grupos: a) evaluación del riesgo preconcepcional, b) pruebas de laboratorio, y c) acciones educativas y promotoras de la salud.

El principal objetivo de la consulta preconcepcional es promover la salud de la mujer y de su futura descendencia^(7-8). Se basa en la promoción de la salud, la evaluación del riesgo reproductivo y en las acciones emprendidas en función de los riesgos y enfermedades descubiertos. Estas actividades requieren la cooperación y los esfuerzos coordinados de la mujer, su familia y los profesionales sanitarios. La asistencia preconcepcional incorpora junto con la preocupación por los problemas médicos y psicosociales, un mayor interés en los esfuerzo preventivos^(9-10).

La asistencia preconcepcional es un ejemplo de prevención primaria. La prevención primaria incluye las intervenciones destinadas a evitar que ocurra la enfermedad. Las acciones deben actuar durante el período prepatogénico, esto es cuando actúan los factores de riesgo exógenos y endógenos que hacen que se desarrolle la enfermedad. Los factores de riesgo pueden ser genéticos, ambientales, bien físicos (radiaciones, etc.) o químicos (exposición a fármacos, productos químicos, drogas, etc.), y biológicos (agentes infecciosos), o enfermedades.

La prevención primaria puede actuar tanto de modo general como de modo específico. Este hecho implica que es posible ejercer acciones generales sobre la comunidad, a través de programas de educación sanitaria que induzcan la adopción de hábitos saludables, o específicas sobre el individuo en función de los problemas identificados, mediante vacunaciones, control del estado metabólico en la mujer diabética, evitando la exposición a fármacos, etc. Muchas medidas generales que mejoran la salud de la comunidad, aumentan la resistencia del individuo a desarrollar el problema específico.

Dos acciones destacan dentro de la consulta preconcepcional, por un lado la prevención de los defectos del tubo neural, aplicable a la población general, y por otro la asistencia preconcepcional a la mujer con diabetes mellitus, aplicable a las pacientes que padecen esta enfermedad.

PREVENCION DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

El problema

El término defectos del tubo neural (DTN) se refiere a un grupo de malformaciones congénitas del sistema nervioso central con un amplio rango de expresión. La anencefalia y la espina bífida son los DTN más frecuentes, representando más del 90% de este grupo de defectos. Alrededor de la mitad de los casos de DTN son una espina bífida aislada, y alrededor de la otra mitad anencefalia con o sin espina bífida.

La anencefalia es una enfermedad en que existe una ausencia casi completa del cerebro medio y del cráneo. La mayoría de los niños anencéfalos nacen muertos; aquellos que nacen vivos mueren pocos días después. La espina bífida es un término general que se utiliza para describir varias condiciones caracterizadas por el cierre óseo, vertebral, incompleto sobre la médula espinal. Los nacidos afectados pueden carecer de la función normal por debajo del nivel de la lesión. La mayoría alcanzan la edad adulta con importantes limitaciones, incluyendo parálisis, e incontinencia de heces y orina. La capacidad intelectual generalmente no esta afectada⁽¹¹⁾.

Su incidencia varía según numerosos factores, incluyendo localización geográfica, estado socioeconómico, raza, nutrición, mes de la concepción y salud de la madre. Los DTN son ubicuos; se encuentran en todas las comunidades en que han sido estudiados. El rango de la tasa de prevalencia de los DTN en las diferentes comunidades oscila entre 0,5 y 3 por 1.000 nacidos. Incluso una prevalencia del 0,5 por 1.000 nacidos representa un problema médico importante. A nivel mundial, se estima que unos 400.000 niños nacen cada año con esta enfermedad. En España la cifra es de unos 300-400 casos nuevos cada año.

Los DTN pueden ocurrir como malformaciones aisladas (90%) o pueden estar asociados con otras malformaciones congénitas formando parte de un síndrome (10%). Los DTN aislados se consideran una enfermedad de naturaleza multifactorial, en la que interactúan factores genéticos y ambientales. En las mujeres con el antecedente de un embarazo afectado por un DTN, se estima que la tasa de recurrencia es del 2% al 10%. Este dato se debe comparar con la tasa de ocurrencia que es inferior al 0,1% en la población general. Sin embargo, se debe considerar que el 95% de los DTN aparecen en parejas en que no existe el antecedente.

La neurulación es un proceso crítico y complejo del desarrollo de todos embriones de los vertebrados durante el que la placa neural se transforma en un tubo que comienza en el cerebro, cranealmente, y en la médula espinal caudalmente. El tubo neural (a partir del que se desarrolla el sistema nervioso central) se forma muy precozmente durante la vida embrionaria. Aparece entre el 18.º-20.º día y se cierra entre el 24.º y 27.º. Las malformaciones del tubo neural ocurren antes de que la mayoría de las mujeres sepan que están embarazadas. El proceso del cierre del tubo neural ocurre simultáneamente en cinco puntos separados y la mayoría de los defectos del tubo neural (espina bífida y anencefalia), se pueden explicar por el fallo del cierre de uno de estos puntos o de los neuroporos contiguos⁽¹²⁾.

La evidencia

En 1976 un científico llamado Smithells⁽¹³⁾, junto con sus colaboradores, comunicó que la mujer con un hijo con un DTN tenía unos niveles de folatos eritrocitarios y de vitamina C más bajos que la mujer con hijos sanos. Desde este estudio inicial, numerosas publicaciones han contribuido a crear la evidencia de que el consumo de folatos, una de las vitaminas del grupo B, antes de la concepción y durante las etapas iniciales del embarazo (el período periconcepcional) puede reducir el número de los DTN, incluyendo estudios observacionales, ensayos clínicos no randomizados y ensayos clínicos randomizados.

Estudios observacionales

Folatos en la dieta y riesgo de DTN

Estudio de Laurence, 1980⁽¹⁴⁾

En 174 mujeres con el antecedente de un nacido con DTN, se investigó retrospectivamente la calidad de su alimentación durante el primer trimestre del embarazo afectado, en el intervalo intergenésico y prospectivamente durante el primer trimestre del embarazo posterior. Las mujeres fueron estudiadas durante el primer trimestre de 186 embarazos y su resultado recogido. 103 mujeres (con 109 embarazos) recibieron un programa de educación sobre la nutrición antes del embarazo, mientras que las 71 restantes (con 77 embarazos) no lo recibieron. El 72% de la mujeres que siguieron el programa de educación sanitaria mejoraron la calidad de su dieta en comparación con sólo el 12% de las mujeres que no siguieron el programa (p < 0,001).

En el grupo de mujeres que siguieron el programa educativo aparecieron tres recurrencias de DTN (3%) y en el grupo que no lo hicieron aparecieron 5 recurrencias (7%). Aunque esta diferencia no fue significativa, el riesgo relativo en el grupo que recibió el consejo nutritivo fue menos de la mitad del observado en el grupo control. Los ocho casos de DTN aparecieron en los 45 embarazos de mujeres que tomaban una dieta inadecuada (18%), mientras que no existieron recurrencias en las 141 gestaciones con una dieta adecuada; la diferencia es significativa.

Estudio de Yates, 1987⁽¹⁵⁾

Estudio de casos (20 mujeres con el antecedente de al menos dos nacidos con DTN) y controles (20 mujeres de nacidos normales) igualados en relación con la fecha del nacimiento, antecedentes obstétricos, clase social y consumo de anticonceptivos, con el objetivo de investigar el ingreso dietético de vitaminas y su concentración en la sangre de las mujeres con una predisposición particularmente intensa a tener en su descendencia DTN. El ingreso dietético estimado de folatos (149 ± 50 vs 164 ± 50 µg/día) fue menor en los casos que en los controles, pero sin alcanzar la significación estadística. Los folatos séricos fueron similares en ambos grupos, pero el nivel de los folatos eritrocitarios fue un 37% inferior en las madres de los nacidos con DTN que en las madres de nacidos no afectados (178 ± 63 vs 268 ± 106 ng/ml; p = 0,005), aunque ambos grupos tuvieron valores dentro del rango de la normalidad (106-604 ng/ml). Los niveles de la mayoría de las vitaminas restantes fueron menores en los casos que en los controles, aunque las diferencias no fueron significativas.

El ingreso dietético de folatos en las mujeres con nacidos normales, con el antecedente de dos nacidos afectados y de más de dos nacidos con DTN fue similar. Sin embargo, el nivel medio de los folatos séricos y eritrocitarios es menor cuanto mayor es el número de nacidos con DTN en la descendencia. Como el bajo nivel del folato eritrocitario en las mujeres con el antecedente de DTN no se puede atribuir al menor aporte dietético de folatos, se formuló la hipótesis de que un factor que predispone a la aparición de los DTN es un error en el metabolismo materno de los folatos, que puede afectar a una o más etapas de la absorción o utilización de los folatos, y ser el origen del patrón de herencia poligénica característico de ésta enfermedad.

Estudio de Bower, 1989⁽¹⁶⁾

Estudio de casos (77 mujeres con el antecedente del diagnóstico prenatal o del nacimiento de un afectado por un DTN aislado) y dos grupos controles: uno formado por 77 madres de nacidos con una malformación diferente a un DTN (grupo control 1) y otro formado por las madres de 154 nacidos normales (grupo control 2). El estudio se realizó en Australia desde 1982 hasta 1984, valorándose el ingreso dietético de folatos, y de otros nutrientes, durante los tres meses anteriores y los nueve meses posteriores a la fecha de la última menstruación relacionada con el embarazo estudiado.

Sólo el ingreso dietético de folatos, entre todos los micronutrientes estudiados, tiene un efecto protector evidente sobre el riesgo de DTN. Existe una tendencia descendente en el riesgo relativo estimado de tener un nacido con DTN cuanto mayor es el aporte de folatos por la dieta. Cualquier incremento del folato libre en la dieta durante las primeras seis semanas del embarazo tiene un efecto protector sobre el riesgo de tener un hijo con un DTN. Los odds ratios ajustados con referencia a los cuartiles menores y sus intervalos de confianza al 95% fueron 0,72 (0,25-2,08), 0,37 (0,11-1,23) y 0,31 (0,10-0,97) para los cuartiles 2 - 4 cuando se utiliza el grupo control 1, y 0,44 (0,17-1,13), 0,34 (0,13-0,90) y 0,16 (0,06-0,49) cuando se utiliza el grupo control 2. Estos datos apoyan la hipótesis de que el ingreso alimenticio de folatos en las etapas iniciales del embarazo protege frente a la ocurrencia de los DTN aislados.

Estudio de Milunsky, 1989⁽¹⁷⁾

Estudio de cohortes realizado en la Universidad de Boston, desde 1984 hasta 1987, para analizar la relación entre el ingreso de vitaminas en general, y de folatos en particular, sobre el riesgo de DTN. La cohorte estuvo formada por 23.491 mujeres en que se realizó una determinación de *-fetoproteína o una amniocentesis alrededor de la 16.ª semana de gestación, dentro de un programa de diagnóstico prenatal. La información sobre el consumo de vitaminas, y de otros suplementos nutritivos, se obtuvo mediante entrevista telefónica en el momento en que el laboratorio dispuso del resultado de la prueba prenatal realizada.

El ingreso dietético de folatos se calculó, utilizando un cuestionario, en 11.944 mujeres que no recibieron suplementos de folatos. La prevalencia de los DTN entre las mujeres con una ingesta de folatos igual o superior a 100 µg al día fue de 35 en 11.393 (3,1 por 1.000), y en aquellas con un ingreso inferior fue de cuatro en 555 mujeres (7,3 por 1.000) El riesgo de la prevalencia de los DTN para las mujeres que consumieron más de 100 µg al día fue de 0,42 con un IC al 95% desde 0,15 a 1,13 al compararlas con las que hicieron una ingesta inferior.

Estudio de Werler, 1993⁽¹⁸⁾

Estudio de casos y controles diseñado para determinar si los folatos reducen la incidencia de los DTN. En el subgrupo de mujeres que no utilizaron suplementos de folatos durante el período periconcepcional, existe un descenso en el riesgo de DTN (estadísticamente significativo) según aumenta el ingreso dietético de folatos (ver más adelante un desarrollo más amplio de este estudio).

Comentarios

Los estudios observacionales sobre la relación entre el ingreso de folatos con la alimentación y los DTN sugieren un descenso del riesgo en la mujer que se estima que tiene un alto ingreso de folatos (Tabla 1). Sin embargo es necesario considerar que los estudios dietéticos tiene importantes limitaciones técnicas. Por un lado la cantidad que realmente se come de cada alimento no es segura, y algunos estudios han sido criticados por utilizar tablas de composición de los alimentos inadecuadas para estimar el contenido de los nutrientes de cada alimento⁽¹⁹⁾. Además es necesario considerar que, en ocasiones, la evaluación de la dieta fue retrospectiva, semanas o meses después del embarazo en que ocurrió el problemas.

Tabla 1 Estudios observacionales sobre el ingreso de folatos en la dieta y los DTN
Estudio	Población	Riesgo relativo (intervalo de confianza al 95%)
Laurence, 1980	Recurrencia	0,00 (0,00-0,33)
Yates, 1987	Recurrencia	0,33 (0,09-1,27)
Bower, 1989	Ocurrencia	0,16 (0,06-0,49)
Milunsky, 1989	Ocurrencia	0,42 (0,15-1,13)

Suplementos de folatos y riesgo de DTN

Estudio de Winship, 1984⁽²⁰⁾

Estudio de casos (764 madres con nacidos con un defecto del sistema nervioso central) y controles (764 madres de nacidos sanos) en que se investigó retrospectivamente las prescripciones realizadas durante los tres meses previos al comienzo del embarazo y durante el primer trimestre de la gestación. El odds ratio para los preparados conteniendo folatos fue muy inferior a la unidad (0,14; IC 95% de 0,003 a 1,11). Aunque este dato apoya el efecto protector del consumo de folatos durante el período preconcepcional frente a los DTN el hallazgo no tuvo significación estadística.

Estudio de Mulinare, 1988⁽²¹⁾

Estudio de casos y controles, realizado en Atlanta (Georgia, EE.UU.) entre 1968 y 1980, con el objetivo de evaluar la asociación entre el consumo periconcepcional de vitaminas y la ocurrencia de los DTN (Atlanta Birth Defects Case Control Study). Los casos fueron las madres de 347 nacidos con DTN. Se crearon dos grupos de control: a) el primero, formado por las madres de 2.829 nacidos sin anomalías congénitas, y b) el segundo, formado por las madres de 3.665 nacidos con otras malformaciones congénitas mayores.

La información sobre el consumo de vitaminas se obtuvo durante una entrevista. El uso periconcepcional de vitaminas se definió como el consumo de un preparado multivitamínico durante cada mes, desde los tres meses anteriores al comienzo del embarazo y durante los tres primeros meses de la gestación, al menos tres veces a la semana. Las madres que informaron no haber tomado un preparado con vitaminas en cualquier momento a lo largo del período de seis meses, fueron definidas como no usuarias. Se excluyeron del estudio las mujeres que tomaron vitaminas de una forma diferente a la descrita.

El 7% de las madres con fetos con DTN y el 14% de los madres utilizadas como controles informaron del consumo de vitaminas durante el período periconcepcional: El riesgo relativo estimado de tener un hijo con un DTN entre las mujeres consumidoras de multivitaminas durante el período periconcepcional en relación con las no consumidoras fue 0,40 (IC 95% 0,25-0,63); el riesgo relativo estimado para la anencefalia fue 0,48 (IC 95% 0,25-0,95) y para la espina bífida de 0,34 (IC 95% 0,18-0,64). Cuando en vez de utilizar como controles a las madres de nacidos sanos se utilizaron las madres de nacidos con otras anomalías, los resultados fueron similares, con un riesgo relativo estimado de 0,51 (IC 95% 0,32-0,80).

Estudio de Mills, 1989⁽²²⁾

Estudio de casos y controles, realizado desde 1985 hasta 1987, en California e Illinois patrocinado por el National Institute of Child Health and Development (NICHD) con el objetivo de determinar la relación entre el consumo de suplementos con vitaminas y los DTN. Los casos fueron las madres de 571 feto/nacidos con DTN. Se seleccionaron dos controles por cada caso: a) la madre de un nacido normal, sin malformaciones congénitas mayores (573), y b) la madre de un nacido muerto o con una malformación congénita mayor (546).

Para intentar evitar el sesgo en el recuerdo, las madres fueron entrevistadas dentro de los cinco meses siguientes al diagnóstico o al nacimiento, obteniéndose información sobre el consumo de vitaminas durante un intervalo que comenzaba unos 30 días antes del último período menstrual y finalizaba alrededor de 45 días después. Las mujeres fueron clasificadas como «totalmente suplementadas» cuando habían tomado un preparado multivitamínico que contenía las RDA al menos de cuatro vitaminas y al menos durante seis días a la semana, «parcialmente suplementadas» si tomaban un preparado con una dosis inferior a las RDA, y «no suplementadas» cuando no consumieron vitaminas. La cantidad de folatos y de otras vitaminas que consumió cada mujer se calculó a partir de la información contenida en el envase del preparado.

El consumo periconcepcional de vitaminas en la madres de los fetos con DTN (15,8%) fue similar al observado en las madres de nacidos normales (14,1%) y en las madres de nacidos con otras malformaciones (15,9%). Después de realizar un ajuste para los factores potenciales de confusión, el riesgo relativo estimado de tener un hijo con un DTN en las mujeres que consumieron un suplemento de vitaminas permanece muy próximo a la unidad, tanto cuando la comparación se realiza con los controles anormales (0,97; IC 95% 0,79-1,15), como con los controles normales (0,98; IC 95% 0,80-1,20). Según estos resultados el consumo periconcepcional de vitaminas, o de suplementos conteniendo folatos, no se asocia con una disminución del riesgo de tener un hijo afectado por un DTN en la población de bajo riesgo.

Estudio de Milunsky, 1989⁽¹⁷⁾

Estudio de cohortes realizado en la Universidad de Boston, desde 1984 hasta 1987, para analizar la relación entre el ingreso de vitaminas en general, y de folatos en particular, sobre el riesgo de DTN (ver antes el diseño del estudio).

El análisis se realizó sobre 22.715 mujeres en que se conocía el consumo de vitaminas y el resultado de la gestación; 49 tuvieron un feto afectado por un DTN (2,2/1.000).

* Entre las 3.157 mujeres que no realizaron suplementación con vitaminas existieron 11 casos de DTN, con una tasa de prevalencia del 3,5 por 1.000.

* Entre las 12.297 mujeres tomaron un preparado multivitamínico sólo durante el primer trimestre de la gestación ocurrieron 29 casos de DTN, con una tasa de prevalencia de 2,4 por 1.000. El cociente entre la prevalencia de este grupo y la observada en las mujeres que no realizaron la suplementación en ningún momento es 0,68 (IC 95% 0,34-1,35).

* Entre las 7.261 mujeres que consumieron un preparado multivitamínico antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo, aparecieron 9 casos de DTN, siendo la tasa de prevalencia del 1,2 por 1.000. El cociente entre la prevalencia en este grupo y la observada en las mujeres que no realizaron la suplementación en ningún momento es 0,36 (IC 95% 0,15-0,83).

Cuando se analizan los resultados de las 19.558 mujeres que consumieron un preparado multivitamínico durante el primer trimestre de la gestación y se dividen en dos grupos: a) consumo desde la primera a la sexta semana, y b) consumo a partir de la séptima semana, se observa:

Entre las 11.675 mujeres que consumieron un preparado multivitamínico desde la primera a la sexta semana de la gestación, ocurrieron 13 casos de DTN, con una tasa de prevalencia del 1,1 por 1.000. La razón de prevalencias, en relación con las mujeres que no consumieron vitaminas es 0,32 (IC 95% 0,15-0,68).

En las 7.833 mujeres que iniciaron el consumo de un preparado multivitamínico a partir de la séptima semana de gestación, hubo 25 casos de DTN, siendo la tasa de prevalencia del 3,2 por 1.000. La razón de prevalencias, en relación con las mujeres que no consumieron vitaminas, es 0,91 (IC 95% 0,45-1,80).

Las mujeres que consumieron un preparado multivitamínico entre la primera y sexta semana fueron divididas, a su vez, en dos grupos: a) aquellas que consumieron multivitaminas conteniendo folatos y b) aquellas que consumieron multivitaminas sin folatos:

* En las 10.713 mujeres que consumieron vitaminas con folatos desde la primera a la sexta semana de gestación existieron 10 casos de DTN, con una tasa de prevalencia del 0,9 por 1.000. La razón de prevalencias, en relación con las mujeres que no usaron vitaminas es 0,27 (IC 0,12-0,59).

En las 926 mujeres que consumieron vitaminas sin folatos desde la primera a la sexta semana de gestación hubo tres fetos con DTN, con una tasa de prevalencia del 3,2 por 1.000. La razón de prevalencias, en relación con las mujeres que no consumieron vitaminas es 0,93 (IC 95% 0,26-3,30).

El dato más importante es que en las 10.713 mujeres que consumieron multivitaminas con folatos durante la primera-sexta semana ocurrieron 10 DTN (tasa de prevalencia 0,9 por 1.000), mientras que en las 11.944 que no lo hicieron existieron 39 fetos con DTN (tasa de prevalencia 3,3 por 1.000). La razón de prevalencias es 0,29 (IC 95% 0,15-0,55).

Este estudio concluye afirmando que, el uso de preparados multivitamínicos con folatos durante las primeras seis semanas del embarazo se asocia con una reducción del 72% en la prevalencia de los defectos del tubo neural. El efecto protector de los folatos parece estar limitado a su consumo durante las primeras seis semanas del embarazo. No se observó efecto protector con el uso de multivitaminas sin folatos, ni cuando la suplementación comenzó después de la séptima semana de gestación.

Estudio de Bower, 1989⁽²³⁾

Estudio de casos (77 mujeres con el antecedente del diagnóstico prenatal o del nacimiento de un afectado por un DTN aislado, 93% elegibles) y dos grupos controles: uno formado por 77 madres de nacidos con una malformación diferente a un DTN (grupo control 1) y otro formado por las madres de 154 nacidos normales (grupo control 2). El estudio se realizó en Australia desde 1982 hasta 1984, para conocer la asociación entre los DTN y la suplementación periconcepcional con vitaminas. La información se obtuvo mediante entrevista y autocuestionario.

Los odds ratio crudos y ajustado demuestran un pequeño, pero no significativo, efecto protector de la suplementación con folatos en comparación con ambos controles. El odds ratio ajustado para los tres meses antes del embarazo fue de 0,69 (0,06 a 8,53) con el grupo control I, y de 0,11 (0,01, 1,33) con el grupo control II. En las primeras seis semanas de embarazo, el odds ratio ajustado fue 0,70 (0,32 a 1,52) con el control I y de 0,74 (0,29 a 1,88) con el control II. Estos datos no apoyan la asociación entre la suplementación periconcepcional con folatos y los DTN, aunque un efecto protector de los folatos no puede ser excluido por la baja potencia estadística de los datos.

Estudio de Martínez Frías, 1992⁽²⁴⁾

Estudio de casos y controles, multicéntrico, realizado a partir de los datos del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (abril de 1976 a septiembre de 1990), con el objetivo de identificar la existencia de un efecto protector de la suplementación postconcepcional de folatos (con o sin otras vitaminas) sobre los DTN.

Los casos fueron las madres de nacidos con DTN (se excluyeron los casos con el antecedente familiar de DTN). Los controles fueron las madres de nacidos con otras malformaciones. Se consideró que existía una exposición a los folatos durante el primer trimestre del embarazo cuando la mujer informó del consumo de un preparado con folatos (al menos 0,3 mg/día) con o sin otras vitaminas, en cualquier momento de dicho período.

Veintidós de las 54 madres de nacidos con DTN y 1.002 de las 2.163 madres de nacidos con otras anomalías, consumieron un suplemento con folatos durante el primer trimestre de la gestación; el riesgo relativo estimado fue 0,61 (IC 95% 0,38-0,96).

Los autores de este estudio sugieren que no se puede asumir que la suplementación con folatos sea sólo efectiva cuando se realiza durante el período periconcepcional, ya que el efecto protector observado se basa en la exposición a los folatos exclusivamente durante el período postconcepcional.

Estudio de Werler, 1993⁽²⁵⁾

Estudio de casos y controles, multicéntrico, realizado desde 1988 hasta 1991 en hospitales metropolitanos de Boston, Filadelfia y Toronto, y diseñado para examinar si la suplementación periconcepcional con folatos reduce el riesgo de ocurrencia de los DTN.

Los casos fueron las madres de 436 nacidos con DTN; se excluyeron los DTN asociados con anomalías cromosómicas y enfermedades mendelianas. Los controles fueron las madres de 2.615 nacidos con otras malformaciones congénitas; se excluyeron los nacidos con hendidura palatina. El período periconcepcional fue definido como el intervalo desde el 28^o(integral) día antes de la fecha del último período menstrual hasta el 28^o(integral) día después. Las mujeres que consumieron suplementos vitamínicos durante este período se clasificaron en cuatro categorías:

* Uso diario de un suplemento de vitaminas conteniendo folatos (fecha de comienzo y de final del consumo abarcando al período periconcepcional y con una frecuencia diaria).

* Uso inferior al diario de un suplemento de vitaminas conteniendo folatos (duración de la suplementación inferior a la del período periconcepcional y/o frecuencia de consumo inferior a la diaria durante el período periconcepcional).

* Uso de un preparado multivitamínico conteniendo cantidades desconocidas de folatos (en cualquier momento del período periconcepcional).

* Uso de un preparado multivitamínico sin folatos (en cualquier momento del período periconcepcional).

En las mujeres que informaron desconocer que la suplementación con folatos podía disminuir el riesgo de tener un hijo con un DTN se observaron los siguientes hechos:

* 18 de las 432 casos y 322 de los 2.561 controles realizaron una suplementación diaria con vitaminas conteniendo folatos durante todos los días del período periconcepcional; el riesgo relativo estimado fue 0,4 (IC 95% 0,2-0,6).

* 34 de los 432 casos y 220 de los 2.561 controles informaron que realizaron una suplementación vitamínica con folatos, pero sin cubrir toda la duración del período periconcepcional, ni durante todos los días; el riesgo relativo fue 0,9 (IC 95% 0,6-1,4).

* 92 de los 432 casos y 718 de los 2.561 controles, informaron que comenzaron la suplementación a partir del segundo mes del embarazo, siendo el riesgo relativo 0,8 (IC 95% 0,6-1,1).

Los resultados de este estudio indican que el consumo diario de suplementos vitamínicos con folatos, antes y durante la etapa inicial del embarazo, reduce en un 60% el riesgo de tener un hijo afectado por un defecto del tubo neural. El efecto protector parece estar limitado al consumo diario durante el período periconcepcional; no existe una reducción apreciable del riesgo cuando el suplemento no es diario o se inicia a partir del segundo mes de la gestación.

Comentarios

Se han realizado seis estudios de casos y controles y un estudio de cohortes sobre el efecto del consumo de preparados multivitamínicos con folatos y los DTN (Tabla 2).

Tabla 2 Estudios observacionales sobre el uso de vitaminas conteniendo folatos y la ocurrencia de los DTN en la población general
Estudio	Diseño	Riesgo relativo (intervalo de confianza al 95%)
Winship, 1984	Casos y controles	0,14 (0,003-1,11)
Mulinare, 1988	Casos y controles	0,40 (0,25-0,63)
Mills, 1989	Casos y controles	0,98 (0,80-1,20)
Milunsky, 1989	Cohortes	0,29 (0,15-0,55)
Bower, 1992	Casos y controles	0,11 (0,01-1,33)
Martínez Frías, 1992	Casos y controles	0,61 (0,38-0,96)
Werler, 1993	Casos y controles	0,40 (0,20-0,60)

En el único estudio de cohortes⁽¹⁷⁾ realizado, se observó una 71% de reducción del riesgo de DTN entre las mujeres que consumieron un preparado multivitamínico con folatos durante las primeras seis semanas del embarazo. Además, este hallazgo fue muy específico, ya que dicha reducción no se observó cuando el consumo de vitaminas se inició después de la sexta semana. Sin embargo, el estudio ha sido criticado por la posible existencia de sesgos en la selección (el reclutamiento estuvo restringido a las mujeres remitidas para realizar un procedimiento de diagnóstico prenatal), sesgos en el recuerdo (algunas de las mujeres con fetos con DTN conocían el diagnóstico antes de que fueran entrevistadas) y el riesgo de una clasificación errónea (posible inclusión como suplementadas de mujeres que no comenzaron a tomar vitaminas durante el período en que pueden tener influencia sobre el cierre del tubo neural)⁽²⁶⁾.

Los resultados del estudio de casos y controles de Mulinare⁽²¹⁾ indican que el consumo periconcepcional de un preparado multivitamínico se asocia con una reducción del 60% de riesgo de aparición de un DTN. Sin embargo, el diseño no permite saber si la diferencia en el riesgo es el resultado directo del uso de las multivitaminas o es debido a las características de las mujeres que realizaban la suplementación (nivel educativo alto, ingresos económicos mayores y una dieta con mayor densidad de micronutrientes). Además el estudio tiene limitaciones metodológicas como que la composición exacta del preparado multivitamínico utilizado como suplemento es desconocida (medida de la exposición imprecisa), y que las madres fueron entrevistadas entre 2 y 16 años del embarazo en que ocurrió el problema, por lo que existe la posibilidad de un sesgo en el recuerdo, mayor cuanto más tiempo ha transcurrido desde el embarazo afectado.

El estudio de casos y controles de Mills⁽²²⁾ sugiere que la suplementación periconcepcional con vitaminas no tiene un efecto protector frente a los DTN. Se han aducido varias razones para justificar este resultado, como que la información sobre el consumo de vitaminas fue obtenida después de que la anomalía fetal fuese diagnosticada y que las mujeres que tomaron el suplemento a partir del momento en que conocieron que estaban embarazadas fueron excluidas del análisis.

Desde un punto de vista general, la relación inversa entre el consumo periconcepcional de vitaminas y el riesgo de DTN observada en la mayoría de los estudios realizados es poco probable que sea debida al azar. Sin embargo dos hechos deben ser considerados: 1) que la mujer que utiliza un preparado multivitamínico tenga una disminución del riesgo de tener un hijo con DTN por alguna razón diferente al ingreso de folatos (como socioeconómicas, hábitos, etc.), y 2) que otra vitamina, de las contenidas en los preparados multivitamínicos, diferente a los folatos sea la responsable de la reducción de los DTN.

Ensayos clínicos

No randomizados

Ensayo de Smithells, 1983⁽²⁷⁾

Ensayo multicéntrico, controlado y no randomizado, realizado en el Reino Unido, con el objetivo de conocer si la suplementación con vitaminas, incluyendo folatos, reduce el riesgo de recurrencia de los DTN. Dos comités de ética no concedieron el permiso para realizar una asignación al azar de los sujetos participantes en el ensayo. El grupo experimental estuvo formado por 454 mujeres que, con el antecedente de al menos un nacido con DTN, que recibieron una suplementación con un preparado multivitamínico, conteniendo 0,36 mg/día de ácido fólico, desde al menos el 28.ª día antes de la concepción hasta la segunda ausencia del período menstrual; 114 mujeres que realizaron una suplementación parcial no fueron incluidas en el análisis. El grupo control incluyó 519 mujeres, con el mismo antecedente que, o bien no aceptaron recibir el suplemento o bien ya estaban embarazadas cuando acudieron a la clínica.

La tasa de recurrencia de DTN en las mujeres que recibieron el preparado multivitamínico con folatos fue del 0,7% (3/454), en comparación con el 4,8% (24/519) en aquellas que no recibieron el suplemento. En las mujeres con el antecedente de un sólo nacido afectado que realizaron la suplementación, la tasa de recurrencia (0,5%) fue ocho veces mayor que en aquellas que no recibieron el suplemento (4,2%); mientras que cuando existía el antecedente de dos o más nacidos afectados fue cuatro veces mayor (2,3% vs 9,6%).

Los resultados de este estudio indican que «la suplementación periconcepcional con un preparado multivitamínico conteniendo folatos disminuye siete veces el riesgo de recurrencia de los defectos del tubo neural». La suplementación con vitaminas, incluyendo folatos, se asoció con una reducción del riesgo de recurrencia de los DTN del 86% (RR 0,14; IC 95% 0,03-0,47). Sin embargo, algunos expertos no aceptaron estos hallazgos por la posible existencia de un sesgo en la asignación de las mujeres al grupo experimental o al grupo control, y por presencia de un número desproporcionadamente alto de mujeres con alto nivel socioeconómico en el grupo experimental.

Ensayo de Vergel, 1990⁽²⁸⁾

Ensayo controlado y no randomizado, realizado en Cuba con el objetivo de estudiar la eficacia de la suplementación con folatos sobre el riesgo de recurrencia de los DTN. Se incluyeron en el estudio a mujeres con el antecedente de al menos un feto o nacido con DTN. Se administró un suplemento de 5 mg/día de ácido fólico a 81 mujeres, durante al menos un mes antes de la concepción y hasta la 10.ª semana de gestación. El grupo control estuvo formado por 114 mujeres que no recibieron suplementos de folatos ya que se encontraban en las etapas iniciales del embarazo cuando fueron incluidas en el estudio.

En las 81 mujeres que recibieron la suplementación periconcepcional con folatos no hubo recurrencias de DTN. En cambio, en las 114 mujeres que no recibieron el suplemento ocurrieron cuatro casos (tasa de recurrencia del 3,5%). La diferencia no fue estadísticamente significativa. Estos resultados parecen sugerir que la suplementación periconcepcional con folatos es un método eficaz para prevenir la recurrencia de los DTN. Sin embargo, el pequeño número de observaciones que forman la muestra impide que los datos alcancen la significación estadística.

Randomizados

Ensayo de Laurence⁽²⁹⁾

Ensayo clínico, randomizado, doble ciego y controlado, realizado en el País de Gales, con el objetivo de conocer el efecto de la suplementación con folatos durante el período periconcepcional sobre el riesgo de recurrencia de los DTN. A lo largo de cinco años, se invitó a formar parte del estudio a 905 mujeres con el antecedente de un embarazo con un DTN; 111 dieron su consentimiento y comenzaron un nuevo embarazo (12,3%). Las mujeres que aceptaron participar en el ensayo fueron asignadas al azar a recibir una tableta conteniendo 2 mg de ácido fólico dos veces al día (4 mg/día) o un placebo, desde el momento en que interrumpieran las precauciones anticonceptivas y durante el primer trimestre del embarazo.

De las 111 mujeres que formaron parte del ensayo, 60 recibieron el suplemento con folatos y 51 el placebo. Entre las 60 mujeres asignadas a recibir el suplemento con folatos, 16 (27%) no cumplieron correctamente el tratamiento. Seis embarazos finalizaron con un feto con DTN; ninguno en las mujeres que realizaron correctamente el tratamiento, dos en aquellas que lo hicieron de forma incompleta, y cuatro en las que recibieron el placebo.

Según el diseño inicial, el ensayo no tuvo éxito, ya que dos de las 60 mujeres que recibieron folatos tuvieron una recurrencia, frente a cuatro de las 51 asignadas al grupo placebo. Sin embargo, la tasa esperada de DTN en las mujeres con el antecedente en la población en que se realizó el estudio es del 7,0 por 1.000, mientras que la observada en el grupo suplementado con folatos fue del 3,3 por 1.000 nacidos, lo que supone una reducción de alrededor del 60% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad. Cuando se combinaron los resultados de las mujeres que, asignadas al grupo experimental, no cumplieron el tratamiento, con los de las mujeres del grupo control, el número de recurrencias fue significativamente superior (6/67) que en el grupo suplementado con folatos (0/44).

El estudio de Laurence fue el primer ensayo clínico, con asignación aleatoria, en que se comparó el efecto de la suplementación periconcepcional con folatos frente a un placebo sobre la recurrencia de los DTN. La suplementación con folatos se asoció con una reducción del 60% en el riesgo de recurrencia de los DTN. Los autores concluyeron afirmando que «la suplementación con folatos puede ser un método de prevención primaria de los defectos del tubo neural eficaz, seguro y barato, pero que sus resultados debían ser confirmados por un ensayo multicéntrico amplio». Esta afirmación no dejó de ser objeto de críticas, ya que el número de sujetos participantes en el ensayo era muy pequeño y el análisis que alcanzó significación estadística no se realizó sobre los grupos asignados a cada una de las dos ramas del ensayo (tratado y placebo) en el diseño del ensayo.

British Medical Research Council Vitamin Study, 1991⁽³⁰⁾

Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado, realizado en 17 centros hospitalarios del Reino Unido y en 16 de otras seis naciones (Hungría, Israel, Australia, Canadá, Rusia y Francia), desde 1983 hasta 1991, con el objetivo de conocer si la suplementación con folatos alrededor del momento de la concepción puede disminuir el riesgo de recurrencia de los DTN en las mujeres con el antecedente de al menos un embarazo afectado por el problema.

Las mujeres con el antecedente de un embarazo con DTN que planificaban iniciar un embarazo, y que no estaban tomando vitaminas, fueron informadas e invitadas a formar parte del ensayo antes de comenzar una nueva gestación. Fueron excluidas aquellas con epilepsia o con DTN asociados con el síndrome de Meckel. Las mujeres que admitieron formar parte del estudio, fueron asignadas al azar a uno de los cuatro grupos de tratamiento, recibiendo el suplemento desde ese momento hasta la 12.ª semana de gestación, sin que se realizase ninguna indicación sobre la alimentación:

* Grupo A: suplementación con folatos (4 mg/día).

* Grupo B: suplementación con folatos (4 mg/día) y multivitaminas (A, D, B₁, B₂, B₆, C y nicotinamida).

* Grupo C: suplementación con sulfato ferroso y fosfato dicálcico, sin vitaminas.

* Grupo D: suplementación con multivitaminas (A, D, B₁, B₂, B₆, C y nicotinamida), sin folatos.

El diseño factorial (2 x 2) utilizado permite que la comparación de los grupos A y B con los grupos C y D, analice el efecto de la suplementación con folatos, mientras que la comparación de los grupos B y D con los grupos A y C comprueba el efecto de la suplementación con el resto de las vitaminas.

El ensayo se inició en julio de 1983, con el objetivo de incluir al menos 2.000 embarazos. Sin embargo, en abril de 1991, cuando había 1.817 mujeres enroladas, de las que en 1.195 se conocía el resultado del embarazo, un análisis intermedio de los datos proporcionó un resultado tan concluyente sobre el efecto protector de los folatos, que el ensayo se interrumpió.

La prevalencia de los DTN en las mujeres que fueron suplementadas con folatos (A + B) fue 1,0% (6/593) (grupo A: 2/298 y grupo B: 4/295) y entre las que no recibieron folatos (C+D) de 2,5% (21/602) (grupo C: 13/300 y grupo D: 8/302). El riesgo relativo de recurrencia de DTN de las mujeres suplementadas con folatos frente a las que no recibieron folatos fue 0,28 (IC 95% 0,12-0,71).

El consumo de suplementos de vitaminas sin folatos no tiene efecto protector. Cuando se combinaron los resultados de los grupos suplementados con otras vitaminas (B + D) la prevalencia de los DTN fue del 2,0% (12/597), mientras en que los otros grupos (A + C) fue del 2,5% (15/598). El riesgo relativo de recurrencia de DTN de las mujeres suplementadas con otras vitaminas sin folatos, frente a las no suplementadas con otras vitaminas fue 0,80 (IC 95% 0,37-1,72).

Este estudio demostró el papel específico de los folatos en la prevención de la recurrencia de los DTN, proporcionando una respuesta contundente a las dudas surgidas a partir de otras observaciones, al poner en evidencia que:

La suplementación periconcepcional con 4 mg/día de folatos puede prevenir el 72% de las recurrencias de los DTN.

La suplementación periconcepcional con otras vitaminas, no disminuye el riesgo de recurrencia de los DTN, ni la adición de otras vitaminas aumenta el efecto beneficioso de los folatos.

Este ensayo clínico proporciona la evidencia más reciente y clara de la relación entre los folatos y los DTN, y es la base de las recomendaciones actuales sobre la prevención de la recurrencia de los DTN con suplementos de folatos. La demostración de que los folatos son el agente eficaz, evita la necesidad de usar una mezcla de vitaminas con el costo económico adicional asociado y el riesgo de una toxicidad potencial.

Ensayo de Czeizel⁽³¹⁾

Ensayo clínico controlado, randomizado y doble ciego, realizado desde 1984 hasta 1991 en Hungría, con el objetivo de determinar si la suplementación periconcepcional con vitaminas puede reducir la primera ocurrencia de los DTN. Las mujeres que planificaban iniciar un embarazo, se incluyeron en el ensayo cuando cumplían los siguientes criterios: a) capacidad de concepción antes de 12 meses de relaciones sexuales sin utilizar métodos anticonceptivos, b) no gestantes, y c) participación voluntaria; durante los primeros cuatro años existieron dos criterios adicionales: a) edad inferior a 35 años, y b) primigestas.

Las mujeres que aceptaron participar fueron asignadas al azar a consumir desde un mes antes de planificar la concepción una tableta al día de «vitaminas», conteniendo 0,8 mg de ácido fólico, o de «minerales». Se comprobó que la suplementación se realizaba mediante entrevista y recuento de las tabletas restantes en los envases. En el análisis se incluyó el resultado de todos los embarazos informativos (fetos con diagnóstico prenatal de anomalías y cuya gestación fue interrumpida durante el segundo trimestre, nacidos muertos y nacidos vivos; se excluyeron la terminaciones del embarazo durante el primer trimestre, los abortos espontáneos y los embarazos ectópicos), con especial atención al diagnóstico y descripción de las malformaciones congénitas.

El número de embarazos informativos en el grupo que recibió un suplemento de vitaminas fue 2.052, y en el grupo suplementado con minerales, 2.104. La prevalencia de las malformaciones congénitas en el grupo «minerales» fue del 22,9 por 1.000 (47/2.052), significativamente mayor que el 13,3 por 1.000 en el grupo «vitaminas» (28/2.014). No se observaron casos de DTN en las mujeres suplementadas con «vitaminas», en comparación con los seis casos que ocurrieron en las suplementadas con «minerales».

El estudio húngaro es un ensayo controlado, doble ciego y randomizado, muy cuidadosamente diseñado, que incluye cerca de 5.000 mujeres. En los nacidos de las mujeres que recibieron un suplemento de vitaminas, incluyendo folatos, antes de comenzar el embarazo y durante la gestación inicial se observó alrededor de un 50% menos de malformaciones congénitas de cualquier tipo, que en los nacidos las mujeres que sólo recibieron minerales. Además, no se observó ningún caso con DTN en las mujeres suplementadas con vitaminas conteniendo folatos, cuando la incidencia esperadas era de 5,7 por 1.000 nacidos. Los resultados indican que, la suplementación periconcepcional con vitaminas conteniendo folatos reduce la incidencia de la primera ocurrencia de los defectos del tubo neural. Además, indica que disminuye la incidencia de otras malformaciones congénitas mayores.

Como se utilizaron suplementos multivitamínicos no se puede asegurar que el efecto protector sea debido a los folatos, solos o en asociación con alguno de los otros componentes del suplemento. Sin embargo, las observaciones previas, especialmente en ensayo sobre la prevención de la recurrencia de los DTN realizado por el MRC, hace que el foco de atención se dirija hacia los folatos.

El mecanismo de acción

El mecanismo de acción de los folatos en la prevención de los DTN no es bien conocido. Las gestantes con un feto con un DTN tienen una concentración de folatos menor que las gestantes con un feto normal, aunque sin caer por debajo del nivel que define la deficiencia⁽³²⁾. Los hallazgos más recientes sugieren que el aporte de folatos al embrión puede estar disminuido incluso cuando existen niveles de folatos maternos aparentemente normales, por lo que la susceptibilidad a los DTN no resulta primariamente de un deficiente aporte dietético de folatos sino de un error del metabolismo de los folatos, que podría ser superada si la mujer ingiere cantidades suficientes de folatos⁽³³⁾.

En el ser humano existe al menos 20 enzimas relacionadas con los folatos, por lo que el trabajo para identificar cuál de ellas está asociada con los defectos del tubo neural es difícil. Las investigaciones en desarrollo se han centrado en la relación entre la acumulación de homocisteína, las anomalías en el metabolismo de los folatos y los DTN.

En las madres de fetos con DTN los niveles de homocisteína basales⁽³⁴⁾ y después de la carga con metionina son altos⁽³⁵⁾. También se ha observado como los niveles altos de homocisteína se pueden normalizar tras el tratamiento con dosis altas de folatos⁽³⁶⁾. La alteración del metabolismo de la homocisteína puede ser debida a cambios en la actividad de tres enzimas: 1) Cistationín sintetasa, 2) Metionina sintetasa, y 3) 5,10-metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR).

La MTHFR convierte al 5,10-metileno tetrahidrofolato en 5-metil tetrahidrofolato, que es la forma circulante principal de los folatos. Se ha observado que esta enzima tiene una variante termolábil (mutación C677*T) que se asocia con una disminución de la actividad enzimática⁽³⁷⁾. Los individuos homocigotos (aproximadamente el 5-10% de la población) tienen un nivel bajo de folatos intraeritrocitarios tanto en la población de gestantes como en la de mujeres no gestantes⁽³⁸⁾, y están predispuestos a una hiperhomocisteinemia moderada cuando su estado de los folatos es bajo. La interactividad genética-nutritiva (mutación e ingreso dietético bajo de folatos) se asocia con un aumento en el riesgo de DTN^(39-40) y de enfermedad vascular.

Esta variante termolábil de la MTHFR puede ser el primer factor de riesgo genético para los DTN que se haya identificado y se estima que ocurre en aproximadamente el 13% de los DTN. Recientemente se ha comunicado el hallazgo de una segunda variante común de la MTHFR (A1298 C) que se ha observado en aproximadamente del 10% de los individuos canadienses. Este polimorfismo se asocia con una disminución de aproximadamente el 60% de la actividad enzimática⁽⁴¹⁾.

Las implicaciones

Las implicaciones para la práctica clínica de estas observaciones son importantes, hecho que ha llevado a recomendar a la Sociedad Española de Obstetricia y Ginecología⁽⁴⁾:

* La suplementación con folatos debe comenzar al menos un mes antes de la concepción y continuar durante las primeras 10-12 semanas de gestación. El efecto protector parece estar limitado al consumo diario durante el período periconcepcional; no existe una reducción apreciable del riesgo cuando el suplemento es irregular o se inicia a partir del segundo mes de la gestación.

* La dosis óptima de folatos que reduce el riesgo de aparición de los DTN es desconocida. Hasta que exista otra evidencia, parece prudente recomendar al menos, las dosis utilizadas en los ensayos clínicos que han demostrado la eficacia de la suplementación: 1) En la mujer con bajo riesgo de tener un feto con DTN, con el objetivo de prevenir la ocurrencia, al menos 0,8 mg/día, además de una dieta equilibrada, y 2) En la mujer con alto riesgo de tener un feto con DTN, con el objetivo de prevenir la recurrencia, al menos 4 mg/día, además de una dieta equilibrada.

* Ante la ausencia de efectos adversos de la dosis recomendada en la población de bajo riesgo, y la existencia de otros beneficios para la salud de una dieta adecuada, todas las mujeres en edad reproductiva capaces de comenzar un embarazo, incluyendo aquellas que toman contraceptivos orales, deben ser informadas de que deben incrementar su ingreso diario de folatos hasta alcanzar los requerimientos periconcepcionales.

* No se recomienda la utilización de preparadas multivitamínicos, ya que el aumento de la dosis necesario para lograr el aporte recomendado de folatos, tiene riesgos potenciales para la madre y el feto (exceso de vitamina A y D).

Recomendaciones similares han sido publicadas por diferentes instituciones sanitarias^(42,43,44) y sociedades profesionales⁽⁴⁵⁾.

El CDC, junto con otras agencias de salud de EE.UU., con el objetivo de reducir el número de casos de DTN, publicó las siguientes recomendaciones⁽⁴⁶⁾: Todas las mujeres en edad reproductiva deben ser capaces de comenzar su embarazo consumiendo 0,4 mg/día de folatos, bien desde la dieta, o bien desde suplementos farmacológicos, incluyendo a las mujeres con el antecedente de un embarazo con DTN, salvo que planifiquen iniciar un embarazo; en este caso se recomienda la dosis de 4 mg/día.

Esta recomendación está dirigida a todas las mujeres capaces de iniciar un embarazo, ya que el cierre del tubo neural ocurre en etapas muy precoces de la gestación, antes de que la mayoría de las mujeres sepan que están embarazadas, y la mayoría de las mujeres no planifican su embarazo.

Hasta la actualidad no existe un método adecuado y práctico que permita identificar a las mujeres con un ingreso inadecuado de folatos o a aquellas que tienen un riesgo particular alto de tener un feto afectado, salvo las probabilidades proporcionadas por los estudios epidemiológicos.

Una aproximación general es identificar a las mujeres de alto riesgo (antecedentes de un embarazo con DTN, historia familiar de DTN, consumidoras de anticonvulsivos o de otros fármacos, o aquellas que realizan una dieta inadecuada) y centrar los esfuerzos en este grupo. Las mujeres de alto riesgo pueden ser identificadas, pero la ocurrencia de los DTN y los beneficios de los suplementos de folatos no están limitados a este grupo, ya que la mayoría de los DTN aparecen en la descendencia de mujeres sin ningún factor de riesgo. En consecuencia, la estrategia limitada a las mujeres de alto riesgo no es suficiente.

Un enfoque alternativo es estimular a todas las mujeres para que consuman suplementos de folatos desde el momento en que planifican un embarazo o en que sospechan que están embarazadas. Esta conducta debe ser adoptada de forma inmediata, pero tiene el inconveniente de que muchas mujeres no planifican su embarazo y el suplemento de folatos no se puede realizar durante el crítico período de la organogénesis.

Existen tres opciones para mejorar el estado de los folatos: a) consejo y educación sobre la alimentación, b) fortificación de los alimentos con folatos, y c) suplementos farmacológicos de folatos.

En condiciones ideales, debería ser posible aumentar el ingreso de folatos mejorando la alimentación de la población, al introducir alimentos ricos en folato, como los vegetales frescos y las frutas, en la dieta. Sin embargo, la modificación de los hábitos alimenticios de la población se enfrenta con serias dificultades.

Un importante número de las mujeres en edad reproductiva desconocen los efectos beneficiosos que puede tener una dieta rica en folatos en la prevención de los DTN. Un informe australiano⁽⁴⁷⁾ indica que sólo el 54% de las mujeres embarazadas durante la primera consultan prenatal conocían el efecto protector de los folatos frente a los DTN, y que únicamente el 18% identificaron correctamente el período durante el que la acción de los folatos es eficaz. La mayoría de las mujeres saben que las frutas y los vegetales son alimentos con alto contenido en folatos, pero pocas conocen que los cereales son una fuente importante, y muchas citan incorrectamente a la carne y al pescado como alimentos ricos en folatos. Alrededor del 13% de las mujeres realizan cambios dietéticos o consumen un suplemento farmacológico antes de iniciar un embarazo con el objetivo de aumentar el aporte de folatos; este hallazgo es comparable al encontrado en otro estudio similar realizado en el Reino Unido⁽⁴⁸⁾, dónde sólo el 2,4% de las mujeres aumentaron su ingreso de folatos antes de la concepción.

En general, el consejo sobre la alimentación que debe realizar la mujer durante el embarazo se realiza durante la primera consulta prenatal. De hecho un 43% de las mujeres aumentan su ingreso de folatos, bien por modificaciones dietéticos o bien con suplementos farmacológicos, después de iniciado el embarazo. Desafortunadamente, si esta conducta se adopta cuando la mujer ya conoce que está embarazada, el período del cierre del tubo neural ya ha pasado y es muy tarde para reducir el riesgo de los DTN.

En promedio, la población consume alimentos que aportan alrededor de 0,2 mg diarios de folatos. La mayoría de los estudios que han demostrado un efecto protector de los folatos sobre los DTN, lo han alcanzado con un ingreso diario de folatos de tres o más veces esa cantidad. Lograr un cambio de esta magnitud mediante modificaciones en la dieta es impracticable en la mayoría de las poblaciones. Es difícil asegurar que la mujer pueda lograr incluir en su dieta diaria un nivel apropiado de folatos naturales. La elaboración de un menú semanal que cumpla con el objetivo de aportar 0,4 mg/día de folatos, además de las cantidades adecuadas de los principios inmediatos y del resto de micronutrientes, no es una tarea sencilla. Es poco probable que todas las mujeres en edad reproductiva tengan los recursos financieros, el tiempo, la educación y el interés necesarios para asegurar que van a cumplir con las recomendaciones de 0,4 mg/día de folatos, así como con las RDA del resto de los micronutrientes durante cada día de cada año de su vida reproductiva.

Se ha demostrado que tanto el aumento del aporte de los folatos naturales por la dieta (400 µg/día de folatos adicionales), como el consejo sobre los cambios en los hábitos alimenticios, aunque mejoran el ingreso total de folatos que realiza la mujer, no modifican de forma sustancial el nivel de los folatos eritrocitarios⁽⁴⁹⁾. Por el contrario, tanto los suplementos farmacológicos (400 µg/día de folatos adicionales) como el consumo de alimentos fortificados con folatos (400 µg/día de folatos adicionales) causan un aumento significativo del nivel de los folatos eritrocitarios. Este hecho posiblemente es debido a la mayor biodisponibilidad de los folatos farmacológicos frente a los folatos de los alimentos.

La filosofía de la fortificación de los alimentos se basa en el hecho de que la dieta no contiene las cantidades adecuadas de determinados nutrientes como para alcanzar los ingresos recomendados y/o prevenir los signos de deficiencia, por lo que deben ser incorporados a los productos que consume la población. Los alimentos susceptibles de ser fortificados con folatos son aquellos que son más consumidos por la población diana y que son fuentes naturales del micronutriente (por ejemplo la harina con la que se elabora el pan y los cereales del desayuno). El nivel de fortificación se debe seleccionar de forma que asegure que prácticamente todas las personas consuman al menos una cantidad extra de 0,4 mg/día de folatos (0,4 mg más que el aporte medio de folatos por la dieta), pero no debe ser tan alto como para poner en riesgo a los individuos que consumen una dieta desequilibrada con una cantidad excesiva de alimentos fortificados.

La Food and Drug Administration (FDA) ha propuesto que los derivados de los cereales sean fortificados con 0,14 mg de ácido fólico por 100 g de harina⁽⁵⁰⁾. De esta forma se aportan unos 40 µg de ácido fólico por rebanada de pan, o alrededor de la décima parte de los niveles de folatos asociados con la reducción del riesgo de DTN. Se ha estimado que de esta forma se añade sólo alrededor de 0,1 mg de folatos a la dieta promedio que realiza la mujer en edad reproductiva. Este nivel de fortificación es muy bajo como para reducir de forma significativa el riesgo de DTN en las mujeres en edad reproductiva, ya que más del 90% de la población diana no consumiría los 0,4 mg/día de folatos suplementarios⁽⁵¹⁾. Para añadir un promedio de 0,4 mg diarios de folatos a la dieta, se requiere una fortificación de 0,56 mg por 100 g de harina.

En la actualidad, la administración de suplementos farmacológicos de folatos es el método más seguro y eficaz para lograr un aporte adecuado tanto en la mujer de alto riesgo como de bajo riesgo que planifica iniciar un embarazo. La suplementación periconcepcional con folatos con el objetivo de reducir el riesgo de tener un hijo con DTN, se debe iniciar desde el momento en que la mujer planifique comenzar una gestación, continuar cuando haya ocurrido la concepción y finalizar al final del primer trimestre de la gestación. La suplementación debe ser diaria, ya que el consumo irregular de los suplementos con folatos disminuye o anula el efecto protector. No se recomienda que para realizar la suplementación se utilicen preparados farmacológicos que incorporen otras vitaminas, minerales o elementos traza o micronutrientes, ya que para alcanzar la dosis necesaria de folatos se pueden consumir cantidades potencialmente peligrosas de otros nutrientes.

La dosis que se debe utilizar es la menor que proporciona beneficios. Los ensayos clínicos randomizados que se han realizado para prevenir la recurrencia (4 mg/día) y la primera ocurrencia (0,8 mg/día) de los DTN utilizan la suplementación con folatos a dosis farmacológicas, y en consecuencia, la evidencia de una protección con dosis fisiológicas (0,5 mg/día, o menos) es menos robusta. Sin embargo, existe alguna preocupación, incluyendo los riesgos hipotéticos de una dosis excesiva, que hace que se deban tomar ciertas precauciones cuando se recomienda un régimen profiláctico pregestacional general utilizando dosis de suplementación dentro del rango farmacológico.

La principal limitación de la suplementación farmacológica es que muchas mujeres no planifican su embarazo, y en consecuencia no realizan una consulta preconcepcional donde recibirían el consejo y las recomendaciones adecuadas sobre la conveniencia de iniciar una suplementación con folatos, desde ese momento hasta el final del primer trimestre de la gestación.

La suplementación farmacológica no sólo requiere conocer las recomendaciones, sino también que la mujer esté motivada para actuar en consecuencia. En la población general, sin factores de riesgo específicos, una gran proporción de embarazos no son planificados y sólo un pequeño número de parejas acuden a realizar una consulta preconcepcional. En consecuencia, para alcanzar una razonable cobertura de la población, se debe realizar una intensa campaña educativa y publicitaria, con puntos de actuación a nivel de medicina general, clínicas de planificación familiar, servicios de salud laboral, etc.

En un estudio llevado a cabo en los primeros meses de 1995 en EE.UU., en una muestra estratificada al azar con un total de 2.010 mujeres entre 18 y 45 años de todo el país, se trataba de averiguar el conocimiento del problema y el consumo de folatos a partir de suplementos de cereales o de preparados multivitamínicos⁽⁵²⁾. La tasa de respuesta fue sólo del 50%, lo que ha sido motivo de críticas en cuanto a la validez de los resultados. Poco más de la mitad (52%) de las encuestadas reconocía tener alguna información sobre el ácido fólico, y de ellas, sólo el 9% sabía que ayudaba a prevenir defectos congénitos. Una elevada proporción (88%) reconocía que las mujeres pueden hacer algo para prevenir el riesgo de defectos congénitos en sus hijos, pero la mayoría de ellas se refería solamente al alcohol, tabaco y drogas, y sólo un 1% reconocía que los folatos podían reducir el riesgo. En conjunto una cuarta parte de las mujeres en edad fértil no embarazadas manifestaban ingerir diariamente un suplemento vitamínico con folatos, y un 77% manifestaban tomar al menos una ración de cereales en el desayuno.

ASISTENCIA PRECONCEPCIONAL EN LA DIABETES

El problema

Diabetes mellitus y malformaciones congénitas

Los hijos de madres diabéticas tienen una incidencia de malformaciones congénitas mayores (aquellas que son causa de muerte, requieren intervención quirúrgica o cabe esperar que causen limitaciones para el resto de la vida) más alta que la población general y son la causa principal de mortalidad perinatal en estas gestaciones. Los estudios epidemiológicos que han puesto en evidencia estos hechos son⁽⁵³⁾:

Estudio de Kucera, 1971⁽⁵⁴⁾

Revisión de la literatura que recoge los datos de 47 publicaciones aparecidas de 1945 a 1965 en diferentes regiones del mundo. La serie está formada por 7.101 hijos de madres diabéticas de los que 340 nacieron con malformaciones congénitas (4,8%). Comparó estos datos con un grupo control formado por 431.764 embarazos, de una base de datos de la OMS, en el que existió una tasa de malformaciones del (0,65%). El estudio tiene importantes limitaciones en cuando a los criterios para el diagnóstico y tratamiento de las diabetes mellitus, así como en cuanto a los criterios para el diagnóstico y clasificación de las malformaciones. Estos hechos pueden explicar la frecuencia relativamente baja de malformaciones en ambos grupos, cuando se comparan con los estudios prospectivos. Sin embargo, esta es la revisión más amplia sobre el riesgo de malformaciones en los embarazos de las mujeres con diabetes mellitus, y confirma el aumento del riesgo relativo observado en series más pequeñas, aunque mejor documentadas.

Estudio de Chung, 1975⁽⁵⁵⁾

Informe elaborado a partir de los resultados del Perinatal Collaborative Project, incluyendo 47.000 embarazos sin diabetes, 372 con diabetes gestacional y 577 de diabéticas manifiestas. La tasa de malformaciones en los hijos de diabéticas manifiestas fue del 17% y en las mujeres no diabéticas del 8,4%. Aunque la tasa de malformaciones en los hijos de mujeres sin diabetes fue mayor que la generalmente observada, la diferencia fue estadísticamente significativa. La tasa de malformaciones fue similar en las mujeres con diabetes gestacional y en las mujeres no diabéticas.

Estudio de Soler, 1976⁽⁵⁶⁾

En una de 701 nacidos de madres diabéticas entre 1950 y 1974, ocurrieron 57 nacidos con malformaciones congénitas (8,0%), en comparación con el 1-2% de la población general. En 26 casos (3,8%) las malformaciones fueron mortales y fueron la causa del 26% de las muertes perinatales en la serie. En esta serie la incidencia de malformaciones del sistema nervioso central, cardiovasculares y esqueléticas fueron similares en ambos grupos, mientras que se observó una mayor incidencia de anencefalia, espina bífida, transposición de los grandes vasos y disgenesia sacral.

Estudio de Drury, 1977⁽⁵⁷⁾

En una serie consecutiva de 600 gestaciones (618 nacidos) en 300 mujeres diabéticas, en Dublín, la incidencia de malformaciones congénitas fue del 6,4%, en comparación con el 1-2% de la población general.

Estudio de Damm, 1989⁽⁵⁸⁾

En una serie consecutiva no seleccionada de 1.858 nacidos de madres diabéticas, en Copenhague desde 1967 a 1986 se estudió la incidencia de malformaciones congénitas. La tasa de malformaciones en las clases B a F fue constante desde 1967 hasta 1981, pero se observó un marcado descenso entre el período 1977 a 1981 y 1982 a 1986 (7,4% vs 2,7%; p < 0,05). En la descendencia de un grupo control formado por 1.715 mujeres no diabéticas, la incidencia de malformaciones congénitas mayores fue del 1,7%. El 75% de los embarazos de las mujeres diabéticas fueron planificados, y en estos casos sólo el 1% de los nacidos tuvieron malformaciones.

Estudio de Becerra, 1990⁽⁵⁹⁾

Estudio de casos y controles realizado a partir de los datos del Atlanta Birth Defects Case-Control Study, en los nacidos entre 1968 y 1980. El estudio incluye 3.029 nacidos vivos sin malformación. El riesgo relativo para las malformaciones mayores entre los nacidos de madres con diabetes mellitus insulino-dependiente (n = 28) fue de 7,9 (IC 95% 1,9-33,5) cuando se compara con los nacidos de madres no diabéticas. El riesgo relativo para las anomalías del sistema nervioso central fue 15,5 (IC 95% CI = 3,3-73,8) y para las anomalías cardiovasculares 18,0 (IC 95% = 3,9-82,5), respectivamente. El riesgo absoluto para las anomalías mayores, para las anomalías del sistema nervioso central y para las cardiovasculares en los nacidos de madres diabéticas fueron 18,4, 5,3 y 8,5 por 100 nacidos vivos.

Estudio de Bower, 1992⁽⁶⁰⁾

Estudio de cohortes retrospectivo de todos los nacidos de madres diabéticas y no diabéticas ocurridos desde 1980 hasta 1994 en Western Australia. Los defectos al nacer fueron diagnosticados desde el nacimiento hasta los seis años de edad. Los autores diferenciaron entre madres aborígenes y no aborígenes. En las madres no aborígenes el cociente de prevalencia de las malformaciones congénitas entre los nacidos de madres diabéticas insulino-dependiente y de madres no diabéticas fue de 2,08 (1,2-3,7), y para las madres con diabetes no insulino-dependiente fue de 3,64 (1,5-8,6). Los cocientes correspondientes para los nacidos de madres aborígenes fueron 4,85 (0,8-28,2) y 3,64 (1,3-10,4).

Estudio de Martínez-Frías, 1994⁽⁶¹⁾

Estudio retrospectivo sobre las anomalías congénitas más características y frecuentes en los nacidos de madres diabéticas realizado sobre los datos del Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations (ECEMC). La muestra estuvo formada por 19,039 nacidos malformados consecutivos de embarazos no seleccionados. Se analizó la relación entre la diabetes mellitus pregestacional y diferentes grupos de malformaciones congénitas. La muestra total, tras excluir los casos no informativos, fue dividida en dos grupos: los nacidos de madres con diabetes (76) y los nacidos de madre no diabéticas (18,683). El análisis de la proporción de nacidos identificado en cada grupo con diferentes tipos de anomalías indica que el complejo disgenesia caudal es la anomalía más característica encontrada en los hijos de madres diabéticas, mientras que las malformaciones cardíacas son las más frecuentes. Además, los nacidos de madres diabéticas presentan un patrón de anomalías congénitas múltiples con más frecuencia que los hijos de madres no diabéticas. Estos datos también sugieren que la proporción de malformaciones de origen blastogénico es alta en la descendencia de las madres diabéticas.

Comentarios

Las variaciones de la frecuencia de las malformaciones graves en los nacidos de mujeres diabéticas depende de los métodos usados para comprobar y definir la existencia de una malformación. Los análisis retrospectivos son menos exactos y suelen indicar una frecuencia más baja de malformaciones. Por el contrario, los estudios prospectivos que utilizan un examen clínico cuidadoso, incluyendo la autopsia, suelen ofrecer una tasa mayo de malformaciones (Tabla 3).

Tabla 3 Ensayos clínicos sobre la prevención de los DTN con folatos
Estudio	Población	Randomización	Dosis (mg/día)	RR (IC 95%)
Laurence, 1981	Recurrencia	Sí	4	0,42 (0,04-2,97)
Smithells, 1983	Recurrencia	No	0,36	0,14 (0,03-0,47)
Vergel, 1990	Recurrencia	No	5	0,00 (0,00-2,13)
MRC, 1991	Recurrencia	Sí	4	0,28 (0,12-0,71)
Czeizel, 1992	Ocurrencia	Sí	0,8	0,00 (0,00-0,85)
RR (IC 95%)= riesgo relativo e intervalo de confianza al 95%.

Las malformaciones asociadas con la diabetes suelen incluir a uno o a varios órganos. No existen anomalías específicas, ya que no son diferentes a las observadas por otras causas genéticas o ambientales. Los órganos afectados con más frecuencia son: esqueleto (especialmente vértebras y extremidades), cardíacas (lesiones septales y del tracto de salida), sistema nervioso central, gastrointestinales y genitourinarias. Aunque el síndrome de regresión caudal aparece con una frecuencia 200 veces más alta, también se presenta en mujeres no diabéticas.

Las malformaciones múltiples ocurren con más frecuencia en los nacidos de madres con diabetes mellitus que en los de madres no diabéticas, sugiriendo que el efecto teratogénico de la diabetes actúa muy precozmente en el embarazo. La mayoría de los autores sugiere que la multiplicidad de las malformaciones observadas en los hijos de diabéticas indica que el efecto teratógeno de la diabetes actúa muy precozmente. Mills⁽⁶²⁾ ha analizado las malformaciones más frecuentes en los hijos de madres diabéticas en relación con el período del desarrollo embrionario en que ocurren, e indica que todas surgen antes de la séptima semana de gestación. Por otro lado la frecuencia de las anomalías múltiples en los hijos de madres diabéticas sitúan el problema en las anomalías de la blastogénesis, que representan las primeras 4 semanas del desarrollo humano, desde la fertilización hasta el final de la gastrulación (día 42 post menstruación), habitualmente antes de que la paciente acuda a recibir asistencia prenatal.

De tal forma, cualquier intervención para intentar evitar estas malformaciones se debe aplicar en etapas muy tempranas del embarazo, período en el que aún muchas mujeres no han acudido a recibir asistencia médica e incluso puede que no sepan que están embarazadas.

Importancia del control metabólico sobre el riesgo de malformaciones congénitas y aborto espontáneo

La hipótesis es que la compensación metabólica inadecuada de la diabetes mellitus durante las etapas iniciales del embarazo es la causa del aumento de la frecuencia de aborto espontáneo y de las malformaciones congénitas mayores en los hijos de madres diabéticas. Como la mayoría de las mujeres diabéticas acuden a recibir asistencia a su embarazo una vez que ha finalizado el período de la embriogénesis, es necesario utilizar una medida de control retrospectiva para comprobar esta hipótesis. La hemoglobina glicosilada (HbA1c) se expresa como un porcentaje de la hemoglobina total y proporciona un reflejo retrospectivo del estado de la glucemia en las cuatro-ocho semanas precedentes a su cuantificación. Diversos investigadores han estudiado la existencia de una correlación significativa entre niveles altos de HbA1c durante el primer trimestre de la gestación y la incidencia de malformaciones congénitas.

Malformaciones congénitas

Estudio de Miller, 1981⁽⁶³⁾

En este estudio se clasificaron las gestantes diabéticas en función de los niveles de HbA1c al comienzo del embarazo. Cuando el nivel era igual o inferior a 8,5% la tasa de malformaciones fue del 3,4%. Sin embargo, cuando era superior al 9,5% alcanzó la tasa del 22%.

Estudio de Ylinen, 1984⁽⁶⁴⁾

Los niveles de HbA1c fueron medidos antes de la 15.ª semana de gestación en 142 embarazos de mujeres con una diabetes mellitus insulino-dependiente. El nivel medio de HbA1c en los 17 embarazos complicados con malformaciones fetales fue de 9,5% (DS 1,8%), significativamente más alto (p < 0,0001) que el observado en los 125 embarazos sin malformaciones (8,0% (SD 1,4). Las malformaciones fetales ocurrieron en 6 de 17 embarazos (35,3%) cuyas madres tenían una HbA1c del 10% o mayor, en 8 de 62 embarazos (12,9%) en madres con valores iniciales entre 8,0% y 9,9%, y sólo en 3 de 63 embarazos (4,8%) de las madres cuyo valor inicial fue inferior al 8,0%.

Estudio de Key, 1987⁽⁶⁵⁾

Estudio que incluye a 83 diabéticas insulino-dependientes gestantes, en que se observaron 31 resultados anormales (22 abortos espontáneos y 9 malformaciones congénitas mayores). Cuando en las etapas iniciales del embarazo la HbA1c fue inferior a 9,5% ninguno de los nacidos presentó malformaciones congénitas y sólo hubo un caso de aborto espontáneo (4%). En otro sentido, en las mujeres que en las etapas iniciales del embarazo los niveles de HbA1c fueron iguales o superiores a 9,5% la incidencia de malformaciones congénitas fue del 24% y de aborto espontáneo del 35%. Existe una fuerte asociación estadística entre los niveles de HbA1c en las etapas iniciales de la gestación y el resultado adverso del embarazo.

Estudio de Rose, 1988⁽⁶⁶⁾

Estudio prospectivo sobre 113 gestaciones de diabéticas para revisar la frecuencia de anomalías congénitas mayores en función de las cifras de HbA1c en el primer trimestre de la gestación. Cuanto más alto era el nivel de la HbA1c, mayor era el riesgo de tener un hijo malformado. El valor predictivo positivo de una madre con una diabetes no gestacional de tener un hijo con una anomalía congénita mayor cuando la HbA1c era igual o superior al 11% fue del 26%, cuando era igual o superior al 12% del 40%, y cuando era igual o superior al 13% del 56%

Estudio de Greene, 1989⁽⁶⁷⁾

En este estudio se analiza la relación entre el nivel de HbA1c durante el primer trimestre y las malformaciones congénitas y el aborto espontáneo en 303 mujeres diabéticas insulino-dependientes. El 35% de las pacientes presentaron durante el primer trimestre de la gestación una concentración de HbA1c superior al 11% de la hemoglobina total. El riesgo de aborto espontáneo fue del 12,4% cuando la HbA1c en el primer trimestre fue igual o inferior al 9,3%, y del 37,5% cuando fue superior a 14,4% (RR 3,0; IC 95% 1,3-7,0). El riesgo de malformaciones congénitas mayores fue del 3,0% cuando la HbA1c era igual o inferior a 9,3%, y del 40% cuando fue superior a 14,4% (RR = 13,2; IC 95% 4,3-40,4). En consecuencia el riesgo de un resultado adverso aumenta considerablemente cuando existe un pobre control metabólico en el período periconcepcional.

Estudio de Lucas, 1989⁽⁶⁸⁾

Se determinó el porcentaje de hemoglobina glicosilada total en 105 diabéticas insulino-dependientes antes de la 16.ª semana de gestación. Setenta y tres de los niños fueron normales, 14 tuvieron malformaciones y ocurrieron 18 abortos espontáneos. El nivel medio de la hemoglobina glicosilada en todos las mujeres participantes en el estudio fue del 9,2%, en las gestaciones que finalizaron en aborto del 9,4%, en las que finalizaron en nacidos normales del 8,9% y en aquellos con nacidos con malformaciones del 10,3%. Diez de los 14 nacidos con malformaciones ocurrieron en madres cuyos niveles de hemoglobina glicosilada fueron superiores a la media.

Estudio de Hanson, 1990⁽⁶⁹⁾

Estudio prospectivo realizado para examinar la relación entre el control del estado diabético en el embarazo precoz evaluado a través de los niveles de HbA1c y la incidencia de aborto espontáneo y malformaciones fetales. La muestra estuvo formada por 532 mujeres con diabetes tipo I (insulino-dependiente) y 222 mujeres no diabéticas como controles. La mediana de la HbA1c en las diabéticas fue de 7,7% y en los controles de 5,3% (p < 0,0001). La tasa de aborto espontáneo 7,7% vs 7,2%, la de malformaciones 4,3% (2,0% mayores) y 2,4% (1,0% mayores), sin que existiesen diferencias significativas entre el grupo de diabéticas y el grupo control. La tasa de malformaciones no fue superior a la observada en la población. La existencia de una HbA1c superior a 10,1% tuvo una asociación significativa con la ocurrencia de aborto espontáneo (p < 0,001) y malformaciones (p < 0,01).

Estudio de Rosenn, 1994⁽⁷⁰⁾

En este estudio se intenta cuantificar el grado de control de la diabetes que se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas y de aborto espontáneo en 215 embarazadas con diabetes mellitus insulino-dependiente. Para ello trazaron curvas características receptor-operador para la aparición de anomalías congénitas como función de la glucemia preprandial media durante el primer trimestre y la primera hemoglobina glicosilada cuantificada. Aquellas pacientes con una hemoglobina glicosilada superior al 12% o una glucemia media mayor de 12.º mg/dl tuvieron un mayor riesgo de aborto o de nacido con malformaciones. Por debajo de estos límites los riesgos fueron comparables con los existentes en la población general.

Aborto espontáneo

Los informes sobre si la diabetes mellitus se asocia con un aumento en la incidencia de aborto espontáneo han sido muy contradictorios. Los estudios iniciales sugirieron que la tasa de aborto era similar en las mujeres diabéticas y no diabéticas, pero las observaciones posteriores sugirieron que la tasa era mayor que la observada en personas no diabéticas. Las principales observaciones en este sentido son:

Estudio de Wright, 1983⁽⁷¹⁾

En 58 embarazos consecutivos de mujeres con una diabetes mellitus insulino-dependiente se observaron niveles anormalmente altos de hemoglobina glicosilada en el 78% en el momento de comenzar la asistencia prenatal. En 15 casos ocurrió un aborto espontáneo, 10 antes de la 15.ª semana (17%). Los niveles de hemoglobina glicosilada fueron significativamente mayores en las mujeres que abortaron espontáneamente que en aquellas que tal hecho no ocurrió (12,8 ± 1,8% vs 11,2 ± 2,3%).

Estudio de Mills, 1988⁽⁷²⁾

Estudio de cohortes multicéntrico patrocinado por el National Institute of Child Health and Human Development de Bethesda para conocer si la mujer con una diabetes mellitus insulino-dependiente tiene un riesgo de aborto espontáneo mayor que la mujer no diabética. Para responder a esta pregunta se incluyeron 386 mujeres con una diabetes mellitus insulino-dependiente y 432 mujeres no diabéticas antes del 21.º día después de la concepción y se siguieron prospectivamente. Sesenta y dos de las diabéticas (16,1%) y 70 de los controles (16,2%) tuvieron un aborto espontáneo (odds ratio 0,99; IC 95% de 0,67 a 1,46). Tras ajustar para los factores de riesgo conocidos de aborto espontáneo los datos no se modificaron sustancialmente. En el subgrupo de mujeres diabéticas con pobre control metabólico, identificado por la existencia de valores altos de HbA1c en el primer trimestre, cada unidad de desviación estándar sobre el rango normal de la HbA1c se asociaba con un aumento del 3,1% en la tasa de aborto.

Comentarios

Estos datos demuestran que el control glucémico inadecuado durante las etapas iniciales del embarazo afecta adversamente el resultado de la gestación; cuanto peor es el control mayor es el impacto sobre el resultado de la gestación (Tabla 4).

Tabla 4 Asociación de las malformaciones congénitas en los hijos de madres diabéticas con el nivel de glicohemoglobina materna
Estudio	Nivel de HbA1c	% de nacidos con malformaciones
Miller, 1981	¾ 8,5	3,4
	>= 9,5	22
Ylinen, 1984	< 8,0	4,8
	8,0-9,9	12,9
	>= 10,0	35,3
Key, 1987	< 9,5	0
	>= 9,5	24
Rose, 1988	>= 11	26
	>= 12	40
	>= 13	56
Greene, 1989	¾ 9,3	3,0
	> 14,4	40

Las observaciones indican que la mujer diabética con buen control metabólico no tiene un riesgo de aborto espontáneo mayor que la mujer no diabética, pero que aquellas que mantienen niveles altos de glucemia y de HbA1c durante el primer trimestre tienen un riesgo significativo de aborto espontáneo.

El pobre control metabólico en las etapas iniciales del embarazo contribuye a aumentar el riesgo de aborto espontáneo y de malformaciones congénitas. Los datos apoyan la hipótesis de que el aumento en la incidencia de malformaciones fetales en las madres con una diabetes insulino-dependiente está asociado con la hiperglucemia materna durante el período de organogénesis. En consecuencia la mujer diabética que planifica un embarazo debe realizar un control metabólico estricto hasta lograr niveles normales de HbA1c.

La evidencia

La evidencia indica que el control metabólico inadecuado en las etapas iniciales del embarazo es la causa del exceso de malformaciones congénitas mayores y de aborto espontáneo en los hijos de madres diabéticas. Además la mayoría de las malformaciones que afectan a estos fetos tienen su origen en las 3-6 primeras semanas de la concepción. Por estas razones se realizaron investigaciones para comprobar la hipótesis de si una asistencia intensiva, hasta lograr un estricto control de la glucemia, antes del embarazo podría reducir la tasa de estas complicaciones.

La mayoría de estos estudios están diseñados para comprobar la hipótesis de que las mujeres con una diabetes insulino-dependiente que reciben un programa de asistencia preconcepcional son capaces de lograr un mejor control de la glucemia que aquellas otras que inician su asistencia una vez que ha comenzado el embarazo, por lo que deben tener un mejor resultado, con menos abortos y menos malformaciones congénitas mayores.

Estudio de Furhrmann, 1983⁽⁷³⁾

Estudio observacional realizado desde abril de 1977 hasta abril de 1981, en la antigua Alemania Oriental, con el objetivo de evaluar la eficacia del control metabólico estricto antes de la concepción. El grupo control estuvo formado por 420 nacidos de mujeres no diabéticas, con una tasa de malformaciones congénitas del 1,4%. El grupo de estudio estuvo formado por 420 nacidos de mujeres con una diabetes insulino-dependiente; se observaron 23 malformaciones congénitas (5,5%). Dentro de este grupo: a) Se logró el control de la glucemia después de la 8.ª semana de la gestación en 292 de las mujeres diabéticas; en este grupo incidieron 22 nacidos con malformaciones congénitas (7,5%), y b) Se logró el control estricto de la glucemia antes de la concepción en 128 mujeres diabéticas que planificaban su embarazo; en este grupo sólo ocurrió una malformación congénita (0,8%). Los datos advierten sobre un descenso significativo de las malformaciones congénitas (7,5% vs 0,8%; p < 0,001) en los nacidos de madres cuyo control glucémico antes de la concepción había sido intensivo, en comparación con las madres cuyo control había comenzado una vez que se había iniciado la gestación.

Estudio de Fuhrmann, 1984⁽⁷⁴⁾

Desde julio de 1981 hasta junio de 1983 se atendieron 200 gestantes diabéticas. 56 siguieron un programa de control metabólico intensivo antes del comienzo del embarazo (grupo de preconcepcional). En las 144 diabéticas restantes la asistencia comenzó después de la 8.ª semana de gestación (grupo postconcepcional). El método incluyó tratamiento intensivo de la diabetes a través de múltiples hospitalizaciones antes y después de la concepción. Las pacientes con registro previo a la concepción quedaron hospitalizadas cada tres meses hasta el comienzo del embarazo, y después volvieron a ingresar tan pronto como la elevación de la temperatura corporal persistió más de 16 días.

En las 56 gestantes (57 nacidos) del grupo preconcepcional, la mayoría de las pacientes en el grupo de estudio alcanzaron un buen control de la glucemia antes del concepción y en las primeras semanas del embarazo (la glucemia se mantuvo entre 2,3 y 7,7 mmol/L en el 87% de las pacientes). En este grupo apareció una malformación cardíaca fatal (1,7%). En las 144 mujeres del grupo postconcepcional, sólo existió un control glucémico adecuado (2,3 a 7,7 mmol/L) en el 10%. Ocurrieron 145 nacidos, nueve con malformaciones congénitas, con una tasa del 4,2%, al excluir tres casos de anomalías menores (tres fatales, tres graves y tres menores). Estos datos resaltan la importancia del control metabólico estricto antes de la concepción para prevenir el exceso de malformaciones congénitas en los hijos de las diabéticas.

Estudio de Goldman, 1986⁽⁷⁵⁾

Desde 1981 hasta 1985 se estudiaron 75 mujeres con una diabetes insulino-dependiente de comienzo en la edad juvenil. El grupo de estudio estuvo formado por 44 diabéticas que fueron atendidas en la clínica preconcepcional, para lograr un control glucémico adecuado la intensificar el tratamiento con insulina y el autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. El grupo control estuvo formado por 31 mujeres diabéticas que no acudieron a la clínica preconcepcional. Su planteamiento de la asistencia difirió mucho del de Fuhrmann, ya que se basó en programas de educación y valoración médica ambulatorios.

En el grupo de estudio la normoglucemia y los niveles normales de HbA1c se alcanzaron antes de la concepción, mientras en el grupo control sólo se alcanzaron en el segundo trimestre del embarazo. En las 44 mujeres con asistencia preconcepcional no ocurrieron malformaciones congénitas (0/44), mientras que en el grupo control ocurrieron tres malformaciones (3/31) (9,6%); este grupo también tuvo una mayor incidencia de otras complicaciones como preeclampsia y una alta tasa de cesárea. Los autores concluyen afirmando que las malformaciones congénitas en los embarazos complicados por una diabetes mellitus pueden estar asociada son las alteraciones en el metabolismo materno durante el período de la embriogénesis. En consecuencia establecen la recomendación de que el control metabólico óptimo se debe alcanzar antes de que la paciente inicie la gestación.

Estudio de Steel, 1988⁽⁷⁶⁾

Informan que en 114 mujeres con una diabetes mellitus registradas antes de la concepción, y tratadas con un régimen principalmente ambulatorio, en dos casos se produjeron malformaciones congénitas mayores (1,8%), mientras que en nueve de las 86 mujeres registradas después de haber comenzado el embarazo los nacidos tuvieron malformaciones mayores (10,5%).

Estudio de Mills, 1988⁽⁷⁷⁾

Estudio multicéntrico patrocinado por el National Institute of Child Health and Human Development, Bethesda. El estudio se realizó sobre un grupo control, formado por 389 mujeres no diabéticas incluidas en los primeros 21 días después de la concepción, 347 mujeres diabéticas insulino-dependientes incluidas en el mismo plazo de tiempo (grupo de estudio de inclusión precoz) y 279 mujeres diabéticas incluidas más tarde (grupo de estudio de inclusión tardía). La incidencia de malformaciones congénitas fue 2,1% en los controles, del 4,9% en las diabéticas cuya asistencia se inició precozmente, y del 9,0% en las diabéticas cuya asistencia se inició más tarde.

En las 389 mujeres no diabéticas, utilizadas como controles, ocho tuvieron hijos con anomalías mayores (2,1%). Entre las 347 mujeres diabéticas con registro precoz, 17 tuvieron hijos con anomalías mayores (4,9%), y entre las 279 registradas tardíamente, 25 presentaron anomalías mayores (9%). La incidencia de malformaciones congénitas fue significativamente más alta en las mujeres diabéticas cuya asistencia se inicio precozmente, aunque una vez iniciada la gestación, que en los controles (odds ratio 2,45), pero menor que en aquellas cuya asistencia se inició tarde (odds ratio 1,91).

Estudio de Kitzmiller, 1991⁽⁷⁸⁾

Los autores probaron la hipótesis de que el tratamiento intensivo de la diabetes antes del embarazo y durante sus etapas iniciales reduciría la tasa de malformaciones congénitas en la descendencia. Para ello estudia a 84 mujeres con diabetes mellitus insulino-dependiente reclutadas para un programa de educación preconcepcional y tratamiento durante un período de siete años en California. La base del programa fue la educación sanitaria, y la valoración médica ambulatoria. Como grupo control utiliza a 110 mujeres diabéticas embarazadas en el momento de su primera consultas (entre la 6.ª y 30.ª semanas de gestación). Entre las 84 embarazadas registradas antes de la concepción, hubo una malformación congénita (1,2%), mientras que en las 110 registradas después de la concepción, se observaron 12 anomalías congénitas mayores (10,9%).

Estudio de Rosenn, 1991⁽⁷⁹⁾

Estudio de cohortes que incluye a 99 mujeres insulino-dependientes. El grupo de estudio estuvo formado por 38 mujeres cuya asistencia comenzó en la consulta preconcepcional para lograr un control óptimo de la glucemia; el grupo control por 71 mujeres que iniciaron sus asistencia una vez que el embarazo había comenzado (antes de la novena semana). En ambos grupos se intentó lograr un control óptimo de la glucemia. El control glucémico fue significativamente mejor en el grupo de estudio que en el grupo control. Los niveles de glicohemoglobina a la primera visita prenatal, a la novena y a la 14.ª semanas de gestación fueron significativamente más bajos en el grupo de estudio. No se observó ninguna malformación congénita mayor en las 38 mujeres (0%) que iniciaron su asistencia en el período preconcepcional, frente a una en las 71 que la iniciaron una vez que el embarazo había comenzado (1,4%).

La tasa de aborto espontáneo en las 38 mujeres con una diabetes insulino-dependiente que iniciaron el control estricto de la glucemia en el período preconcepcional fue del 7% frente a un 24% en las 71 que lo hicieron una vez que el embarazo se había iniciado. Los autores concluyen afirmando que las pacientes con diabetes insulino-dependiente que reciben un programa preconcepcional tiene una menor tasa de aborto en comparación con aquellas cuya asistencia se inicia una vez que el embarazo ha comenzado.

Estudio de Willhoite, 1993⁽⁸⁰⁾

Un total de 185 embarazos en 160 mujeres con diabetes previa a la gestación fueron incluidos en el estudio. 62 gestaciones (34%) ocurrieron en mujeres que habían recibido consejo preconcepcional; en este grupo apareció una malformación congénita mayor (1,6% y cuatro muertes perinatales (6,4%). En los 123 (66%) embarazos que ocurrieron en las mujeres que no recibieron consejo preconcepcional, ocurrieron 8 malformaciones congénitas (6,5%) y 26 (21,2%) muertes perinatales.

Comentarios

Una limitación de todos los estudios preconcepcionales es la ausencia de randomización, ya que los investigadores no consideran ético la asignación de una mujer con diabetes mellitus a recibir un control metabólico antes de la gestación menor del óptimo. Por otro lado, el número de pacientes reclutadas en estos estudios es pequeño; pero todos informan de una incidencia de malformaciones mayores del 2% en las mujeres atendidas periconcepcionalmente, frente al 6% al 10% de las mujeres no atendidas (Tabla 5).

Tabla 5 Anomalías congénitas mayores en los nacidos de madres diabéticas en los estudios de las clínicas preconcepcionales
	Preconcepcional		Postconcepcional
Estudio	Nacidos	Anomalías	Nacidos	Anomalías
Fuhrmann, 1983	128	1 (0,8)	292	22 (7,5)
Fuhrman, 1984	57	1 (1,7)	145	9 (4,2)
Goldman, 1986	44	0 (0,0)	31	3 (9,6)
Steel, 1988	114	2 (1,8)	86	9 (10,5)
Kitzmiller, 1991	84	1 (1,2)	110	12 (10,9)
Rosenn, 1991	38	0 (0,0)	71	1 (1,4)
Willhoite, 1993	62	1 (1,6)	123		8 (6,5)

Tampoco puede descartarse que existan importantes diferencias en la asistencia médica o en el estilo de vida entre las mujeres diabéticas que se incorporan al programa asistencial en el período preconcepcional, y aquellas otras que lo hacen una vez que se ha iniciado el embarazo, incluso en fecha bastante avanzada. Ni qu estos programas sólo atraigan a mujeres meticulosas y preocupadas por el control de su enfermedad. Se podría decir que serían, por sí mismas, pacientes que ya acudirían al médico con un control glucémico adecuado desde los comienzos del embarazo y en cualquier circunstancia.

Desde una estricta metodología científica no es posible desatender estas críticas, pero es difícil imaginar como es posible realizar un ensayo clínico randomizado y controlado, para comprobar la hipótesis alternativa cumpliendo requisitos éticos.

Las implicaciones

La importancia del control glucémico intensivo periconcepcional para la prevención de las anomalías congénitas y del aborto espontáneo en la mujer con una diabetes mellitus ha sido claramente demostrada.

Los estudios iniciales demostraron una correlación directa entre control de la glucemia y el valor de la HbA1C y la incidencia de malformaciones congénitas y aborto espontáneo. Estudios posteriores han demostrado como la intensificación del control glucémico antes de la concepción y durante las primeras semanas del embarazo, disminuye significativamente la incidencia de malformaciones congénitas y de aborto espontáneo.

Los excelentes resultados en cuanto a las tasa de anomalías congénitas mayores en la descendencia de las mujeres registradas antes de la concepción informados en todo el mundo, indican que si se registra a todas las mujeres en estos programas, cabe esperar que la incidencia de anomalías en su descendencia alcanzará la tasa observada en las mujeres no diabéticas. La probabilidad de una anomalía congénita está directamente relacionada con el grado del control glucémico en el momento de la concepción y durante la organogénesis. Para mejorar el control glucémico periconcepcional y prevenir las malformaciones, la mujer con una diabetes mellitus debe ser impulsada a acudir a la consulta preconcepcional.

La base de la asistencia preconcepcional a la mujer con una diabetes mellitus es el control óptimo de la glucemia. Sus objetivos incluyen la educación sanitaria, la evaluación de los riesgos asociados con el embarazo, la modificación, si es necesaria, de la dieta e insulinoterapia, y frecuencia del autocontrol de los niveles de glucemia. Esta estrategia ha demostrado su eficacia, y en una primera aproximación, el control óptimo de la glucemia durante el período preconcepcional y en las primeras semanas del embarazo parece ser una solución sencilla a un problema difícil.

Sin embargo, un hecho que destaca de todos los informes publicados es que la mayoría de las mujeres con una diabetes mellitus recibe asistencia una vez que ha comenzado el embarazo. La realidad es que, a pesar de que esta idea está universalmente aceptada por la comunidad obstétrica, muchas pacientes con una diabetes mellitus no acuden o no son remitidas a la consulta preconcepcional y mantienen un control inadecuado de la glucemia en el momento de la primera consulta prenatal. En conjunto sólo alrededor del 35% de las mujeres con una diabetes mellitus son atendidas antes de la gestación.

Casi todas las publicaciones coinciden en afirmar que a pesar de que a pesar de todos los esfuerzos, un número importante de las mujeres con una diabetes mellitus no planifica su embarazo y acude al médico a recibir asistencia en una etapa relativamente avanzada de la gestación y con un control metabólico inadecuado.

En una encuesta confidencial realizada a obstetras que asisten a mujeres con diabetes mellitus durante el embarazo, más del 60% respondieron indicando que menos del 10% de sus pacientes con diabetes mellitus acudieron a la consulta preconcepcional⁽⁸¹⁾ . Una observación similar comunica St. James⁽⁸²⁾ , al informar que sólo el 26% de las mujeres con una diabetes mellitus planifican su embarazo.

Recientemente Janz⁽⁸³⁾ ha publicado los resultados de un estudio multicéntrico de casos y controles para conocer las características sociodemográficas, los factores médicos, la instrucción, las actitudes y la conducta vinculada con la salud que distinguía a las diabéticas que buscaban atención preconcepcional, de aquellas que no lo hacían. Los casos fueron 57 mujeres diabéticas que recibieron asistencia preconcepcional y los controles 97 mujeres diabéticas que sólo recibieron asistencia durante el embarazo. Las diabéticas que acudieron a la consulta preconcepcional con más frecuencia eran casadas (93 vs 51%), vivían con sus parejas (93 vs 60%), tenían empleo (78 vs 41%) y un nivel de educación (73% vs 41%) y de ingresos económicos más altos (86% vs 60%). Las mujeres que acudieron a la consulta preconcepcional era más probable que hubiesen discutido la asistencia preconcepcional con su médico (98 vs 51%) y de haber sido estimuladas para hacerlo (77 vs 43%). En el grupo prenatal sólo el 27% de los embarazos fueron planificados. Las mujeres que acudieron la consulta preconcepcional estaban más informadas sobre la diabetes, comprendían los beneficios de la asistencia preconcepcional y recibían un apoyo mayor.

Estos informes resaltan la importancia que tienen los profesionales de la salud ante su influencia en la toma de decisiones por parte de la mujer que padece una diabetes. Necesitan incorporar el mensaje y los componentes esenciales de la atención preconcepcional a su asistencia habitual a la mujer con una diabetes.

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