Editorial
La(s) inhibina(s) y la práctica clínica en obstetricia y ginecología
Inhibin(s) and clinical practice in obstetrics and gynecology
Balasch J, González-Merlo J. La(s) inhibina(s) y la práctica clínica en obstetricia y ginecología.
El término inhibina fue acuñado originalmente en 1932 por McCullagh para referirse a una sustancia contenida en los extractos acuosos testiculares que era capaz de evitar la hipertrofia hipofisaria y la formación de las denominadas «células de castración» en la pituitaria, sugiriéndose así la existencia de una interrelación entre la hipófisis y las gónadas. El uso actual del término inhibina hace referencia, sin embargo, a un regulador específico de la secreción de FSH. Curiosamente, el escepticismo fue la nota dominante durante años en relación a la existencia de la inhibina y sus potenciales funciones hasta su aislamiento y caracterización por diferentes grupos de investigadores hacia la mitad de la década de los 80. Aún entonces, y a pesar de la demostración en ratas con diferentes formas de daño testicular de la existencia de una relación entre los niveles de inhibina y de FSH, el fracaso con los primeros ensayos para demostrar una esperada relación inversa con los niveles séricos de FSH en varones con alteraciones testiculares, sembró de dudas las expectativas puestas en la inhibina como marcador de función gonadal. Quizás por ello la inhibina no ocupa el lugar que debería en la práctica clínica diaria y su determinación se limita esencialmente a los protocolos de investigación.
A lo largo de estos tres o cuatro últimos años hemos asistido a la aparición de importante cantidad de información en la literatura acerca de la inhibina, su fisiología y sus potenciales aplicaciones clínicas en obstetricia y ginecología. Ello ha sido posible gracias al desarrollo de inmunoanálisis capaces de diferenciar las diferentes formas moleculares que constituyen la familia de las inhibinas. En efecto, las inhibinas son hormonas glicoproteicas secretadas por las células de Sertoli del testículo y por las células de la granulosa y de la teca del ovario, así como también, pero en menor proporción, por algunos tejidos extragonadales tales como la médula ósea, el cerebro, la hipófisis, el hígado y la suprarrenal. Se componen de una subunidad *unida por un puente disulfuro a una de las dos subunidades ß, la subunidad ßA para formar la inhibina A o la subunidad ßB para formar la inhibina B, formas ambas aisladas a partir del líquido folicular ovárico. Pueden existir otras formas moleculares en la circulación, especialmente subunidades * libres y formas diméricas parciales *ßque carecen, sin embargo, de actividad biológica. La reciente disponibilidad de los inmunoanálisis capaces tanto de diferenciar ambas formas de inhibinas diméricas, A y B, como de carecer de reacción cruzada con las formas libres de subunidad * o sus precursores (por ejemplo, el pro-*C, tal como ocurría con los métodos analíticos de que disponíamos hasta hace poco y cuyos anticuerpos reconocían diferentes epitopos de dicha subunidad *)(1,2), ha hecho que las perspectivas de uso de la determinación de las inhibinas en la práctica clínica cambien radicalmente.
Así, por ejemplo, ha quedado definitivamente probado que la inhibina B es la forma de inhibina fisiológicamente importante en el varón, siendo los niveles de inhibina A prácticamente indetectables(3). De esta manera, la inhibina B se ha convertido en el momento actual en el mejor marcador endocrino de la espermatogénesis. Y la demostración de que la lesión testicular se asocia a un cambio inverso en la secreción de las formas * libres y pro-*C de inhibina, por un lado, y de la inhibina B, por otro, con incremento de las primeras y disminución de esta última, ha proporcionado por vez primera una explicación definitiva a los niveles normales de inhibina inmunorreactiva que se detectaban con los anteriores inmunoensayos en varones con fracaso de la espermatogénesis.
En la mujer, las nuevas técnicas de determinación de las inhibinas han permitido definir mejor las variaciones a lo largo del ciclo menstrual, que son similares a las descritas para la inhibina inmunorreactiva pero de mayor magnitud, y perfilar mejor sus indicaciones para su mayor utilidad en la clínica diaria. La inhibina B es más abundante en el líquido folicular de los folículos pequeños, mientras que las concentraciones intrafoliculares de inhibina A tienden a ser mayores en los folículos maduros(2). En plasma, las concentraciones de inhibina A se mantienen bajas durante la fase folicular inicial (< 10 pg/ml) y media y se incrementan al final de la fase folicular para alcanzar su pico (32 ± 11 pg/ml) en el día del pico de LH. Tras el pico de LH, la concentración de inhibina A desciende algo para aumentar seguidamente de nuevo y alcanzar su máximo (60 ± 15 pg/ml) a mitad de la fase lútea. Luego, los niveles descienden de manera sincrónica con los de progesterona al final de la fase lútea. El patrón de inhibina B es, en cambio, diferente. Sus niveles son altos en los primeros días del ciclo (87 ± 14 pg/ml) y luego se reducen en los días previos a la ovulación. No hay pico coincidiendo con el de la LH, sino que hay un pico de corta duración (134±31pg/ml) dos días después del mismo, y a partir del cual los niveles descienden progresivamente hasta alcanzarse los mínimos (< 20 pg/ml) a partir de la fase lútea media(2).
Estos dos tipos diferentes de perfiles plasmáticos a lo largo del ciclo menstrual sugieren que las dos formas de inhibina puedan tener papeles fisiológicos diferentes en la mujer y ello tiene implicaciones desde el punto de vista clínico-práctico. Así la inhibina A se define como potencial marcador de madurez folicular y de función luteínica, mientras que la inhibina B parece guardar una relación más directa con los niveles basales de FSH. Por otra parte, se comprende que unos niveles bajos de inhibina B en fase folicular inicial sean indicativos de fallo ovárico oculto (reserva ovárica disminuida) y de forma más precoz que los de inhibina A, mientras que en fase lútea es la reducción de los niveles de inhibina A el indicador del «envejecimiento ovárico» en la mujer que aún conserva su ciclo(4). En la mujer postmenopáusica y en casos de fallo ovárico prematuro los niveles séricos tanto de inhibina A como de inhibina B son prácticamente indetectables, mientras que ello no es así en las pacientes con amenorrea hipotalámica funcional. Por ello, la elevación de los niveles de inhibina en la postmenopausia puede ser útil como marcador tumoral, especialmente para los tumores de células de la granulosa(5). En las pacientes con síndrome de ovario poliquístico existe un incremento del pool de inhibina circulante (especialmente la B, pero también la forma A) al que contribuyen los múltiples folículos de pequeño tamaño que caracterizan el cuadro. Sin embargo, la inducción de un ciclo monofolicular con FSH se asocia a una disminución de los niveles totales de inhibina y a un patrón normal de inhibina A característico de desarrollo folicular único, mientras que el patrón de inhibina B revela que esta hormona es capaz de discriminar entre el estímulo fisiológico y farmacológico del ovario(6).
Los niveles séricos maternos de inhibina inmunorreactiva son más elevados durante el embarazo que a lo largo del ciclo menstrual y la placenta parece ser la principal fuente productora de inhibina en la mujer gestante a expensas fundamentalmente de la inhibina A(7). Las concentraciones de ambas formas de inhibina (A y B) son sustancialmente más elevadas en el líquido amniótico que en el suero materno, lo que sugiere el origen fetal de las inhibinas del líquido amniótico(7). Estas observaciones sugieren la posibilidad de que la determinación de las inhibinas presentes en el líquido amniótico puedan ser útiles en el diagnóstico prenatal de alteraciones fetales, mientras que las determinaciones de las inhibinas séricas podrían ser indicadores de patología placentaria. En el momento actual existen datos que apoyan la posibilidad de que la determinación de las inhibinas A y B pueda contribuir al diagnóstico, e incluso a la detección precoz, de diferentes tipos de patología gestacional tales como la hipertensión asociada al embarazo (ya en su forma de preeclampsia o de hipertensión crónica) o el retraso de crecimiento intrauterino y de anomalías fetales tales como el síndrome de Down(8).
En resumen, aun cuando el papel de las determinaciones de las inhibinas diméricas específicas en la clínica práctica no ha sido establecido aún de manera definitiva, los avances en nuestros conocimientos acerca de la fisiología y fisiopatología de la secreción de estas hormonas glicoproteicas están proporcionando, y proporcionarán aún más en un futuro próximo, las bases para su aplicación en la valoración del diagnóstico de diferentes situaciones habituales en obstetricia y ginecología. Para ello habrá que tener presente también el hecho que parecen existir importantes diferencias de sexo no sólo en cuanto a las formas de inhibina presentes en la circulación, sino también en cuanto a su regulación por gonadotrofinas(9).
En efecto, mientras que tanto la inhibina A como la B están presentes en la mujer, sólo la inhibina B circula a concentraciones fisiológicas en el varón. Además, mientras que en el varón hay datos que van a favor de un componente en la secreción de la inhibina B independiente de las gonadotrofinas, ello no es así en la mujer. Por ejemplo, en niños con pubertad precoz central tratados con análogos de la GnRH, la inhibina B en suero es fácilmente detectable en los varones, mientras que en las niñas es completamente indetectable a pesar de la existencia de un grado similar de inhibición gonadotrófica en ambos grupos. Por otro lado, parece que en el varón la secreción de inhibina B persiste incluso tras la supresión del estímulo gonadotrófico, a no ser que exista un defecto testicular primario. En la mujer, por otra parte, los niveles de inhibina responden rápidamente a las fluctuaciones de las gonadotrofinas a lo largo del ciclo menstrual tal como se comentó antes.
El mecanismo(s) para estas diferencias de regulación en la gónada masculina y femenina se desconocen. Podría tener una base genética relativa a la expresión específica de las subunidades * y ß en los diferentes tejidos o podría ser el reflejo de diferencias fundamentales en los tipos celulares responsables de la secreción en el testículo y en el ovario. La presencia de células de Sertoli es un hallazgo constante en los túbulos seminíferos desde las fases muy iniciales del desarrollo testicular; por el contrario, los procesos altamente coordinados de maduración y atresia foliculares implican marcados cambios dinámicos en las poblaciones celulares implicadas en la síntesis y secreción de inhibina en el ovario.
J. Balasch
Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia.
Facultat de Medicina-Universitat de Barcelona.
Hospital Clínic-Institut d''Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
J. González-Merlo
Catedrático Emérito
BIBLIOGRAFIA
1 Groome NP, Illingworth PJ, O''Brien M, Cooke I, Ganeson TS, Braid DT, et al. Detection of dimeric inhibin throughout the human menstrual cycle by two-site enzyme immunoassay. Clin Endocrinol 1994; 40:717-23.
2 Groome NP, Illingworth PJ, O''Brien M, Pai R, Mather J, NcNeilly AS. Measurement of dimeric inhibin B throughout the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1401-5.
3 Illingworth PJ, Groome NP, Byrd W, Rainey WE, McNeilly AS, Mather JP, et al. Inhibin-B: a likely candidate for the physiologically important from of inhibin in men. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1321-5.
4 Welt CK, McNicholl DJ, Taylor AE, Hall JE. Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:105-11.
5 Burger HG, Baile A, Drummond AE, Healy DL, Jobling T, Mamers P, et al. Inhibin and ovarian cancer. J Reprod Immunol 1998:39:77-87.
6 Anderson RA, Groome NP, Baird DT. Inhibin A and B in women with polycystic ovarian syndrome during treatment with FSH to induce monoovulation. Clin Endocrinol 1998;48:577-84.
7 Wallace EM, Riley SC, Croosley JA, Ritoe SC, Horne A, Shade M. Dimeric inhibins in amniotic fluid, maternal serum, and fetal serum in human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:218-22.
8 Petraglia F, Zanin, Faletti A, Reis FM. Inhibins: paracrine and endocrine effects in female reproductivefunction. Curr Opin Obstet Gynecol 1999;11:241-7.
9 Hayes FJ, Hall JE, Boepple PA, Crowley WF. Differential control of gonadotropin secretion in the human: endocrine role of inhibin. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1835-41.