PROGRESOS
DE OBSTETRICIA
Y GINECOLOGÍA
Volumen 41
Número 2
Marzo 1998
EditorialLA TERAPÉUTICA HORMONAL SUSTITUTIVA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Una de las bases en las que se fundamenta el postulado del empleo universal de la terapéutica hormonal sustituva (THS) en la posmenopausia, es la prevención de la enfermedad cardiovascular en la mujer. En favor de este postulado estaban diferentes estudios observacionales y epidemiológicos que no permiten obtener conclusiones válidas debido a las características de su metodología, esencialmente su diseño retrospectivo y los sesgos en la inclusión de pacientes con un mejor perfil de salud general entre las usuarias de hormonoterapia que entre las no usuarias (1). Además, en dichos estudios se incluyen mujeres que tomaban esencialmente estrogenoterapia y no THS. Es por ello que en 1994 la Conferencia de Consenso Internacional sobre THS y sistema cardiovascular concluía señalando que «existen actualmente datos insuficientes en relación a la terapéutica combinada con estrógenos y progestágenos y prevención de la enfermedad cardiovascular en la mujer. Asimismo, hay datos insuficientes en relación a los efectos de la terapéutica hormonal en mujeres de diferentes razas y clases socioeconómicas»(2). Se entiende así que los efectos de la THS sobre el sistema cardiovascular sean importante motivo de estudio en la actualidad y el punto de mira de diferentes publicaciones recientes cuyas conclusiones más importantes, no exentas de controversia, se recogen en esta editorial.
El denominado «PEPI trial» (3), que compara los estrógenos conjugados equinos solos o asociados a acetato de medroxiprogesterona o a progesterona micronizada con el placebo, indica que los efectos positivos (a los tres años de tratamiento) de los estrógenos sobre el metabolismo lipídico e hidrocarbonado son contrarrestados sólo en parte por el progestágeno, siendo la menos deletérea la progesterona micronizada. Pero tal como se pregunta el editorial (4) que acompaña al artículo, lo que está por ver es si las diferencias observadas en estos marcadores subrogados se traduce en una reducción real de enfermedad cardiovascular en los grupos tratados. Esta cuestión resulta especialmente relevante si se considera la tabla sobre efectos adversos en aquel estudio (3) que indica una incidencia de accidentes cardiovasculares y tromboembólicos más elevada entre las usuarias de hormonas (2,1 accidentes/100 mujeres) que entre las mujeres del grupo placebo (ningún accidente). Esta diferencia no es estadísticamente significativa, pero apunta en el sentido contrario a lo esperado según los primitivos estudios no aleatorizados. Precisamente esta observación indujo al análisis conjunto de los ensayos clínicos que han comparado la THS con placebo, no tratamiento, o vitaminas y minerales en grupos comparables de mujeres posmenopáusicas y que proporcionan la incidencia de accidentes cardiovasculares. Los resultados de dicho análisis, que incluye 22 estudios (en el 86% de ellos el grupo tratado recibió THS) y 4.124 mujeres, han sido publicados recientemente y la conclusión a la que se llega es que la THS no previene la enfermedad cardiovascular, ya que se observan menos mujeres con accidentes tromboembólicos o cardiovasculares entre los grupos que no recibieron THS que entre las tratadas (5).
El «Nurses'' Health Study» (6,7) ha aportado también recientemente datos en este sentido indicando que la adición de un progestágeno no parece atenuar el efecto cardioprotector de los estrógenos. Sin embargo, no se especifica tipo ni dosis de gestágeno y las mujeres tratadas tenían un perfil de riesgo de enfermedad cardiovascular más favorable que las no tratadas. Y más importante aún, este estudio indica que si bien las mujeres que toman hormonas (sin especificar tipo) tienen un menor riesgo de muerte (RR = 0,63) debido esencialmente a la protección frente a la coronariopatía, este supuesto efecto protector de la hormonoterapia desaparece si sólo se consideran las mujeres que no tienen factores de riesgo cardiovascular. Además, el estudio indica que la protección frente a la enfermedad coronaria desaparece a partir de los tres años de dejar el tratamiento y que no hay aumento del efecto beneficioso del tratamiento hormonal con la prolongación de la duración de uso; al contrario, el beneficio sobre la supervivencia se reduce a partir de los diez años de terapéutica debido a que se observó un incremento del 43% en la mortalidad por cáncer de mama. Y todo ello a pesar de que se trata de un grupo de población de mujeres posmenopáusicas relativamente jóvenes con una edad de entre 30 y 50 años al ser incluidas en el estudio, lo que implica la existencia de mujeres con necesidad inexcusable de THS por menopausia precoz (6,7). Por otra parte, otro estudio muy reciente señala que la combinación estro-progestagénica en la postmenopausia no aumenta ni reduce el riesgo de infarto de miocardio (8).
Los estudios anteriores, sin embargo, están orientados en la perspectiva de la prevención de la enfermedad arterial, ya que clásicamente se ha venido aceptando que los estrógenos «naturales» empleados en la THS y por tanto su menor potencia relativa explicarían las diferencias con los contraceptivos orales en cuanto al riesgo de tromboembolismo venoso. Estudios recientes hacen reconsiderar este postulado. Tres artículos publicados simultáneamente en Lancet(9-11) en octubre de 1996 coinciden en señalar un incremento de riesgo para tromboembolismo venoso de dos a cuatro veces superior entre las mujeres posmenopáusicas usuarias de estrógenos o de THS que entre las no usuarias (un incremento de riesgo superior al atribuido a los contraceptivos orales entre las mujeres jóvenes y que como en éstas parece asentar sobre todo en el primer año de uso). Uno de los estudios indica, además, un incremento del riesgo con el aumento de la dosis estrogénica (RR = 6,9 para dosis estrogénicas >= 1,25 mg diarios). Estos resultados han sido corroborados recientemente por un cuarto estudio sobre el tema realizado en España (12). Y es que el estudio de la relación de los cambios inducidos por la estrogenoterapia en los lípidos y lipoproteínas con las alteraciones en el sistema de la coagulación, indican que si bien algunos de estos cambios pueden reducir el potencial aterogénico y trombogénico, otros promueven la coagulabilidad (13).
¿Cómo valorar estos hallazgos recientes dentro de la perspectiva de la THS y enfermedad cardiovascular? En primer lugar, ello nos recuerda que prescribir con pronóstico únicamente preventivo, sin indicación clínica, es algo que debería estar firmemente apoyado en una clara evidencia del beneficio. En segundo lugar, nos recuerda que la THS es una terapéutica farmacológica con potenciales efectos secundarios. Globalmente todo ello indica, una vez más, que la THS ha de prescribirse en base a criterios individuales de riesgo/beneficio, sin intento de generalización a toda la población de mujeres posmenopáusicas. De no ser así, sería la primera vez en la historia de la medicina que un fármaco se recomienda para prevenir una enfermedad (la cardiovascular) en la población tan sólo en base a la edad y sexo del individuo (14).
Lo último es especialmente relevante si se tiene en cuenta que si bien el cese de la función ovárica implica ciertas repercusiones sobre el sistema cardiovascular, no es fácil discernir las implicaciones que la disminución de la tasa estrogénica puede tener más allá de lo atribuible al proceso biológico del envejecimiento en sí mismo. O al menos aquellas implicaciones no parecen ser tan importantes como se pensaba. Así, un estudio prospectivo (el primero) reciente (15) (y que corrobora estudios transversales previos (16)) de 19 años de seguimiento demuestra que los niveles de estrógenos endógenos no actúan como factores de riesgo para coronariopatía y concluye que carecen de papel protector frente a la mortalidad cardiovascular en la mujer posmenopáusica (15). Y es que mientras los principales factores predictivos de coronariopatía en la mujer mayor son la edad y la diabetes (15,16), no existe evidencia clara de que el riesgo de infarto de miocardio en las mujeres se incremente tras la menopausia más allá de los correspondientes al incremento por la edad, riesgo que se inicia mucho antes del cese de la función reproductiva (14).
En conclusión, sólo estudios prospectivos y aleatorizados de suficiente duración y tamaño de la muestra y cuyo objetivo final a valorar sean los resultados clínicos y no las variables biológicas intermedias, podrán dar respuesta al valor real de la THS en la prevención de la enfermedad cardiovascular en la mujer. Para los años 2000, 2006 y 2012 respectivamente, esa respuesta puedan quizás proporcionarla los dos estudios norteamericanos (HERS, Heart and Estrogen-Progestins Replacement Studies; y WHI, Women''s Health Initiative) y uno británico (Medical Research Women''s International Study of Long Duration Estrogen after Menopause) actualmente en marcha. Aún entonces habrá que preguntarse si los hallazgos son extrapolables a la población femenina española (1)..
J. Balasch
J. González-Merlo
1 Schenck-Gustafsson K. A European trial on secondary prevention of cardiovascular disease. En: Wren BG (ed.). Progress in the Management of the Menopause. The Proceedings of the 8th International Congress on the Menopause. London: The Parthenon Publishing Group; 1996. p. 80-2.
2 Lobo RA, Speroff L. International consensus conference on postmenopausal hormone therapy and the cardiovascular system. Fertil Steril 1994;61:592-5.
3 The Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervenions (PEPI) Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995;273:199-208.
4 Healy B. PEPI in perspective. Good answers spawn pressing questions. JAMA 1995;273:240-1.
5 Hemminki E, McPherson K. Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular events and cancer: pooled data from clinical trials. Br Med J 1997;315:149-53.
6 Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Willet WC, Rosner B y cols. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;335:453-61.
7 Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, Willet WC, Manson JE, Joffe M y cols. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997;366:1769-75.
8 Sidney S, Pettiti DB, Quesenberry CP. Myocardial infarction and the use of estrogen and estrogen-progestogen in postmenopausal women. Ann Inter Med 1997;127:501-8.
9 Daly E, Wessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996;348:977-80.
10 Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE y cols. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996;348:983-7.
11 Jick H, Derby LE, Myers MW, Vasilakis C, Newton KM. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996;981-3.
12 Pérez Gutthann S, García Rodríguez LA, Castellsague J, Duque Oliart A. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. Br Med J 1997;314:796-800.
13 Kessler CM, Szymanski LM, Shamsipour Z, Muesing RA, Miller VT, Larosa JC. Estrogen replacement therapy and coagulation: relationship to lipid and lipoprotein changes. Obstet Gynecol 1997;89:326-31.
14 Barrett-Connor E. Heart disease in women. Fertil Steril 1994;62:127S-32S.
15 Barret-Connor E, Goodman-Gruen D. Prospective study of endogenous sex hormones and fatal cardiovascular disease in postmenopausal women. Br Med J 1995;311:1193-6.
16 Cauley JA, Gutal I JP, Glynn NW, Paternostro-Bales, Cottington E, Kuller LH. Serum estrone concentrations and coronary artery disease in postmenopausal women. Arterioscler Thromb 1994;14:14-8.
Prog Obstet Ginecol 1998:41:73-76Prog Obstet Ginecol 1998:41:73-76BIBLIOGRAFÍAProg Obstet Ginecol 1998:41:73-76Prog Obstet Ginecol 1998:41:73-76