ARTÍCULOS ORIGINALES Obstetricia
Exposición prenatal a vasoprotectores y antivaricosos por vía sistémica y riesgo para defectos congénitos: estudio caso-control
Prenatal exposure to vasoprotector and antivaricose systemic agents and risk for congenital defects. A case-control study
M. L. Martínez-Frías1
E. Rodríguez-Pinilla2
E. Bermejo2
1 ECEMC y Dpto. de Farmacología. Facultad de Medicina Universidad Complutense. Madrid
2 ECEMC. Facultad de Medicina Universidad Complutense Madrid
Correspondencia:
Prof. Dra. M. L. Martínez-Frías
ECEMC
Facultad de Medicina
Universidad Complutense
28040 Madrid
Fecha de recepción: 19/5/99
Aceptado para publicación: 12/7/99
RESUMEN
Fundamento: En la actualidad, prácticamente un 2% de las mujeres embarazadas de nuestra población utilizan vasoprotectores o antivaricosos sistémicos, a pesar de que su eficacia terapéutica se considera dudosa. En una extensa revisión de la bibliografía científica, no hemos encontrado ningún trabajo en el que se haya analizado bajo un enfoque epidemiológico, el potencial efecto teratogénico de la exposición prenatal a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos.
Métodos: Se han estudiado un total de 1.502.639 recién nacidos vivos procedentes de la base de datos del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC), de los que 26.956 presentaban defectos congénitos. Se ha efectuado un análisis de tipo caso-control para la exposición prenatal a vasoprotectores y antivaricosos sistémicos, calculando el odds ratio (OR) de la exposición y sus límites de confianza al 95%, y se ha controlado el posible efecto confusor de la edad materna y la paridad.
Resultados: Cerca del 2% de las mujeres embarazadas de nuestra población han utilizado los medicamentos estudiados. Hemos observado que en nuestra muestra, la exposición prenatal a este tipo de productos conlleva un incremento estadísticamente significativo del riesgo para angiomas, de cualquier tipo y tamaño, y que dicho incremento del riesgo es independiente de la edad materna y de la paridad.
Conclusiones: Aunque el riesgo observado no es muy elevado, dada la dudosa eficacia terapéutica de este grupo de medicamentos, al menos durante el embarazo, debería limitarse su prescripción a los casos en los que exista una clara indicación clínica, utilizando, si es posible, los de administración tópica.
PALABRAS CLAVE
Defectos congénitos; Antivaricosos; Vasoprotectores; Embarazo.
ABSTRACT
Introduction: Nowadays, almost 2% of the pregnant women of our population used vasoprotector or antivaricose agents, in spite of their doubtful therapeutic efficacy. We failed to find any scientific paper published in which the potential teratogenic effect of the prenatal exposure to systemic vasoprotector or antivaricose agents has been analyzed in an epidemiological approach.
Methods: A total of 1,502,639 liveborn infants belonging the Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations (ECEMC) database have been studied, and 26,956 of them had congenital defects. A case-control analysis has been performed for prenatal exposure to systemic vasoprotector or antivaricose agents, by calculating the odds ratio (OR) of the exposure and its 95% confidence limits, and controlling the possible confounder effect of maternal age and parity.
Results: Almost 2% of pregnant women in our population have used the studied drugs. We have observed that, in our sample, prenatal exposure to this type of products bears a statistically significant increase of the risk for angiomata, being these angiomas of any type, size and clinical presentation, and this increased risk does not depend on the maternal age or parity.
Conclusion: Even though the observed risk is not very high, taking into account the doubtful therapeutic efficacy of this group of drugs, at least during pregnancy, their prescription should be limited to those patients with a clear indication, using those topically administered if possible.
KEY WORDS
Congenital defects; Vasoprotector; Antivaricose; Pregnancy.
INTRODUCCIÓN
No es infrecuente que las mujeres embarazadas utilicen vasoprotectores o antivaricos sistémicos (que corresponden a los productos incluidos en el código C05C de la Clasificación Anatómica de Medicamentos, como disioma, troxerutina, hidrosmina, tribenosido, etc.). De hecho, en una muestra de nuestra población correspondiente al período comprendido entre los años 1977 y 1994, cerca del 3% de las madres habían utilizado durante la gestación vasoprotectores o antivaricosos sistémicos o tópicos(1). Por otra parte, Mata, et al.(2) observan que en nuestra población estos preparados entran en el grupo más comúnmente prescrito y que no tienen un alto valor intrínseco, por lo que la eficacia terapéutica de estos productos es, cuanto menos, dudosa.
En una extensa revisión de la bibliografía científica (libros, revistas, bases de datos Medline, REPROTOX...), no hemos encontrado ningún trabajo que haya estudiado el potencial efecto sobre el embrión y feto de la exposición prenatal a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos.
Por todo esto, utilizando los datos del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC), hemos realizado un estudio exploratorio sobre el potencial riesgo teratogénico de estos fármacos cuando son utilizados durante el embarazo.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se han utilizado los datos del ECEMC, que es un programa de investigación clínico-epidemiológica de los niños que nacen con defectos congénitos(3-5). El ECEMC está basado en un sistema de registro de niños recién nacidos, de base hospitalaria y recogida de la información en tipo caso-control. En el Programa participan alrededor de 76 hospitales distribuidos por todas las Comunidades Autónomas. Los pediatras y algunos obstetras que colaboran con el ECEMC, recogen la información especificada en unos protocolos propios, que son comunes para todos, y siguiendo una estricta metodología.
Definición de casos
Todos los recién nacidos de los hospitales participantes en el ECEMC fueron examinados durante los tres primeros días de vida y se seleccionaron como casos aquellos que presentaron algún defecto mayor o menor detectado durante este período mediante cualquiera de los métodos rutinarios de exploración de los recién nacidos.
Definición de controles
Por cada niño malformado que nació en cualquiera de los hospitales que participan en el programa, se seleccionó un control que fue el siguiente nacimiento del mismo sexo que el malformado, que ocurrió en el mismo hospital, siempre que no presentara malformaciones. La identificación de los casos y los controles, se hace «a ciegas» en cuanto a la información que se recogerá después referente a diferentes características y factores que pudieron actuar durante la gestación.
Recogida de la información
Para cada caso y su control se recogieron los mismos datos. Los pediatras, o bien los ginecólogos que también participan en el estudio, entrevistaron a las madres de los casos y controles durante el período de hospitalización postparto, para obtener la información que contemplan los protocolos del ECEMC. Ésta incluye datos sobre la historia obstétrica y familiar, exposiciones durante el embarazo incluyendo todo tipo de medicamentos, tipos de drogas y sus dosis, etc., hasta contemplar un total de más de 300 datos por cada niño. La información se complementó con el cómputo mensual de los nacimentos ocurridos en el hospital distribuidos por sexo.
Definición de expuestos y no expuestos
Dado que se trata de un trabajo exploratorio, se consideraron expuestos los casos y controles cuyas madres utilizaron vasoprotectores a antivaricosos sistémicos durante cualquier momento del embarazo. Como no expuestos se consideraron los niños cuyas madres no utilizaron estos fármacos en ningún momento del embarazo.
El presente estudio abarca el período comprendido entre abril de 1976 y marzo de 1998, y corresponde a un total de 1.502.639 recién nacidos vivos consecutivos, de los que 26.956 presentaron defectos congénitos. La información se recogió tanto para todos los niños malformados, como para otros tantos controles.
Técnicas estadísticas utilizadas
Para la comparación de las distribuciones de los diferentes defectos congénitos entre expuestos y no expuestos, se estimaron los límites de confianza de la distribución Poissson y, en su caso, la p exacta de Fisher. Para analizar las tendencias seculares y de consumo por edad materna, se utilizó el test de tendencia lineal. Para la estimación de los valores de riesgo, se calculó el odds ratio (OR) de la exposición, con sus límites de confianza al 95%. Cuando se realizó una estratificación por alguna variable, se calculó el OR controlando el efecto de la variable en estudio mediante el procedimiento de Mantel-Haenszel (ORMH). Para controlar posibles factores de confusión, se realizan diversos modelos de regresión logística. Se han considerado como estadísticamente significativos, aquellos valores de los tests que implican valores de p iguales o inferiores a 0,05.
RESULTADOS
En primer lugar, analizamos el consumo de vasoprotectores y antivaricosos sistémicos por años. Como podemos observar en la Fig. 1, desde 1976 y hasta 1985 se produce un incremento progresivo en el uso de estos fármacos, y a partir de ese año se inicia un descenso gradual del mismo.
Figura 1. Consumo, por año, de vasoprotectores y antivaricosos sistémicos durante el embarazo
Debido a las causas por las que se prescriben estos fármacos, su utilización puede ser diferente en relación con la edad de la madre. En efecto, como podemos observar en la Fig. 2, el consumo realmente se incrementa con la edad materna, tanto en casos (X21 = 67,66; p < 0,0001) como en controles (X21= 74,29; p < 0,0001).
Figura 2. Consumo de vasoprotectores y antivaricosos sistémicos por edad materna
Dado que éste es un trabajo exploratorio, y puesto que en el ECEMC, aparte de ser un programa de tipo caso-control, se dispone de toda la cohorte de niños malformados nacidos en el período en estudio en los hospitales participantes, iniciamos el trabajo analizando esta cohorte de malformados con objeto de identificar si algún defecto es más frecuente entre los expuestos. Así, partimos del supuesto de que si los diferentes defectos congénitos no estuvieran relacionados con la exposición que estamos estudiando, entre el total de niños malformados expuestos a estos fármacos, deberíamos observar la misma frecuencia de los diferentes defectos que entre el grupo de niños malformados no expuestos. Para analizar esto, separamos el total de niños malformados en dos grupos. En uno se consideran los 447 casos expuestos prenatalmente a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos, y en el otro los restantes 25.683 niños malformados no expuestos a estos fármacos. En 826 casos la información sobre la exposición no estaba especificada y fueron excluidos del análisis. En la tabla 1 se muestran una serie de defectos congénitos observados repetidamente entre los niños expuestos a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos, indicando el porcentaje que cada defecto representa sobre el total de niños malformados expuestos. Del mismo modo se indica el porcentaje de cada uno de esos defectos sobre el total de niños malformados no expuestos a estos fármacos. Los límites de confianza del porcentaje de cada defecto entre los niños expuestos nos indican si incluyen o no al porcentaje de cada defecto entre los no expuestos. Para los defectos en los que los límites de confianza no incluyan el porcentaje en no expuestos, las diferencias observadas entre los valores de los dos porcentajes son estadísticamente significativas, como también se refleja en el valor de la p. Esto ocurre para los porcentajes de síndrome de Down, hiperlaxitud articular, metatarsus primus varus, y angiomas, que son significativamente más frecuentes entre los niños malformados expuestos a estos fármacos.
Tabla 1 Exposición durante el embarazo a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos. Frecuencia de distintos defectos congénitos en niños expuestos y no expuestos | |||||
| Grupos de defectos | Expuestos (N = 447) | No expuestos (N = 25.683) | |||
| N.° | % | (Ll-LS) | N.° | % | |
| Ortolani + | 63 | 14,09 | (10,8-18,04) | 4.247 | 16,54 |
| Síndrome de Down | 55 | 12,30 | (9,27-16,02)** | 2.028 | 7,90 |
| Hiperlaxitud articular | 43 | 9,62 | (6,96-12,97)* | 1.545 | 6,02 |
| Metarsus primus varus | 35 | 7,83 | (5,45-10,90)* | 1.176 | 4,58 |
| Hipospadias balánico | 44 | 9,84 | (7,15-13,22) | 2.165 | 8,43 |
| Apéndice preauricular | 23 | 5,15 | (3,26-7,73) | 1.642 | 6,39 |
| Pie zambo | 19 | 4,25 | (2,56-6,64) | 1.550 | 6,04 |
| Polidactilia postaxial | 11 | 2,46 | (1,23-4,40) | 886 | 3,45 |
| Reducción extremidades | 14 | 3,13 | (1,71-5,26) | 932 | 3,63 |
| Cardiopatías | 38 | 8,50 | (6,01-11,68) | 1.775 | 6,91 |
| Defectos vasculares | 11 | 2,46 | (1,23-4,40) | 591 | 2,30 |
| Nevus | 25 | 5,59 | (3,62-8,27) | 1.262 | 4,91 |
| Sindactilia | 19 | 4,25 | (2,56-6,64) | 893 | 3,48 |
| Defectos del tubo neural | 10 | 2,24 | (1,07-4,11) | 867 | 3,38 |
| Labio leporino ± Paladar hendido | 8 | 1,79 | (0,77-3,53) | 859 | 3,34 |
| Paladar hendido | 12 | 2,68 | (1,39-4,69) | 690 | 2,69 |
| Hernia diafragmática | 5 | 1,12 | (0,36-2,61) | 310 | 1,21 |
| Angiomas | 44 | 9,84 | (7,15-13,22)** | 1.551 | 6,04 |
| * p < 0,002. ** p < 0,0009. LI = Límite inferior. LS = Límite superior. | |||||
Una vez identificados los defectos que podrían estar relacionados con la exposición a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos, pasamos a realizar el estudio caso-control. La tabla 2 muestra los resultados de este estudio global caso-control para los defectos congénitos que mostraron frecuencias diferentes entre los recién nacidos malformados expuestos y no expuestos a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos de la tabla 1. Como podemos observar, la exposición a estos fármacos implica un incremento del riesgo para todos ellos, que es estadísticamente significativo. Sin embargo, como vimos en la Figura 2, existe una relación entre el consumo de estos fármacos y la edad de la madre, por lo que hemos analizado el valor de los riesgos controlando el posible efecto confusor de la edad materna. En la tabla 3 mostramos los resultados de este análisis y el valor del OR una vez controlado el efecto de la edad materna (OR de Mantel-Haenszel). Como podemos observar, el único defecto que mantiene de forma significativa su relación con la exposición a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos es el grupo de los angiomas. Es decir, que la relación con el síndrome de Down estaba influida por la edad de la madre y no por la exposición a los fármacos en estudio. El riesgo para la hiperlaxitud articular y el metatarsus primus varus, que son defectos asociados a los niños con síndrome de Down, disminuye y pierde la significación estadística cuando controlamos el efecto de la edad materna. Por consiguiente, el único defecto relacionado de forma estadísticamente significativa con la exposición estudiada, es el grupo de los angiomas. Con objeto de determinar si esta relación estuviera confundida por la paridad materna, controlamos su efecto, y en la tabla 4 mostramos que el riesgo es también independiente del número de gestaciones de la madre (ORM-H = 2,18; p = 0,005). Asimismo, la tabla 5 muestra que el riesgo observado es para todo tipo de angiomas, independientemente de su tamaño.
Tabla 2 Exposición durante el embarazo a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos. Valores de los riesgos (OR) para ciertos defectos congénitos | |||||||
| Casos Exposición | Controles Exposición | ||||||
| + | -- | + | -- | OR | (LS-LI) | p | |
| Síndrome de Down | 55 | 1.891 | 27 | 1.882 | 2,03 | (1,25-3,31) | 0,002 |
| Hiperlaxitud articular | 43 | 1.450 | 18 | 1.451 | 2,39 | (1,33-4,33) | 0,002 |
| Metatarsus primus varus | 35 | 1.105 | 12 | 1.112 | 2,94 | (1,46-6,01) | 0,0008 |
| Angiomas | 44 | 1.476 | 20 | 1.472 | 2,19 | (1,25-3,87) | 0,003 |
Tabla 3 Exposición durante el embarazo a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos. Valores de los riesgos (OR) controlando por edad materna | ||||||||||
| Madres < 35 años | Madres > 34 años | Mantel-Haenszel | ||||||||
| Exposición | OR | Exposición | OR | |||||||
| + | -- | (LS-Ll) | + | -- | (LS-Ll) | ORMH | (LS-Ll) | p | ||
S. de Down | ||||||||||
Casos | 21 | 1.051 | 1,66 | 34 | 834 | 1,26 | ||||
| (0,86-3,21) | (0,53-3,16) | 1,50 | (0,89-2,58) | 0,14 | ||||||
| Controles | 20 | 1.664 | 7 | 216 | ||||||
Hiperlaxitud articular | ||||||||||
Casos | 15 | 817 | 1,58 | 28 | 632 | 2,30 | ||||
| (0,73-3,44) | (0,66-9,63) | 1,79 | (0,93-3,36) | 0,09 | ||||||
| Controles | 13 | 1.294 | 3 | 156 | ||||||
Metatarsus primus valgus | ||||||||||
| 2,58 | 22 | 483 | 1,47 | |||||||
| Casos | 13 | 619 | (0,99-6,84) | (0,47-5,13) | 2,03 | (0,98-4,54) | 0,07 | |||
| Controles | 8 | 983 | 4 | 129 | ||||||
Angiomas | ||||||||||
Casos | 39 | 1.274 | 2,49 | 5 | 199 | 1,04 | ||||
| (1,34-4,68) | (0,24-4,70) | 2,18 | (1,25-3,87) | 0,005 | ||||||
Controles | 16 | 1.304 | 4 | 166 | ||||||
Ll = Límite inferior. | ||||||||||
Tabla 4 Exposición durante el embarazo a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos. Valores de los riesgos (OR) para angiomas controlando el número de embarazos | |||||||
| Número de embarazos | Casos Exposición | Controles Exposición | |||||
| + | -- | + | -- | OR | (LS-LI) | p | |
| 1 | 17 | 583 | 7 | 602 | 2,51 | (0,97-6,71) | 0,04 |
| 2-3 | 21 | 709 | 9 | 709 | 2,33 | (1,01-5,53) | 0,03 |
| 4 o más | 6 | 174 | 4 | 154 | 1,33 | (0,32-5,71) | 0,46 |
| ORMH = 2,18 (1,25-3,86); p = 0,005 | |||||||
| Tabla 5 Exposición durante el embarazo a vasoprotectores o antivaricosos sistémicos. Valores de los riesgos (OR) para tamaño de los angiomas | |||||||
| Tamaño del angioma en cms | Casos Exposición | Controles Exposición | |||||
| + | -- | + | -- | OR | (LS-LI) | p | |
| < 3 | 15 | 8 | 458 | 461 | 1,89 | (0,74-4,91) | 0,15 |
| 3-10 | 11 | 4 | 492 | 490 | 2,74 | (0,80-10,26) | 0,07 |
| > 10 | 11 | 4 | 215 | 215 | 2,75 | (0,79-10,42) | 0,08 |
| ORMH = 2,32 (1,24-4,38); p = 0,007 | |||||||
Con objeto de analizar más en profundidad esta asociación, y controlar mejor la edad materna y el número de gestaciones de la madre, así como otros posibles factores de confusión como la exposición prenatal a alcohol, tabaco y otros medicamentos, realizamos diferentes modelos de regresión logística. En todos los análisis se mantuvo la relación observada, siendo los resultados del modelo de mejor ajuste de OR = 1,57 (1,14-2,16); p = 0,006. El resultado de la regresión logística para síndrome de Down fue: OR = 1,13 (0,83-1,53); p = 0,43, por lo que no se observó riesgo para este síndrome. Los tipos de fármacos vasoprotectores y antivaricosos sistémicos a los que estuvieron expuestos los niños con angiomas, corresponden a una gran variedad de los productos incluidos en el código C05C de la Clasificación Anatómica de Medicamentos (diosmina, troxerutina, hidrosmina, tribenosido, etc.). El pequeño tamaño muestral no permitió el análisis por tipo de fármaco.
DISCUSIÓN
En la actualidad, cerca del 2% de las mujeres embarazadas de nuestra población utilizaron vasoprotectores o antivaricosos sistémicos durante el embarazo, y aunque este porcentaje está disminuyendo en los últimos años, alrededor del 1,5% de las mujeres embarazadas sigue utilizando estos fármacos a pesar de que se consideran que no tienen un alto valor intrínseco(2), por lo que la eficacia de los mismos es controvertida. Estos aspectos nos indujeron a realizar un análisis exploratorio para tratar de conocer si la exposición prenatal a los mismos conlleva algún tipo de riesgo para el desarrollo del embrión o feto.
Los resultados de nuestro trabajo sugieren una relación entre la exposición prenatal a vasoprotectores y antivaricosos sistémicos, y un pequeño incremento del riesgo (entre 1,5 y 2) para la aparición de angiomas. El riesgo es independiente del número de gestaciones y de la edad de la madre, del tamaño del angioma y de la exposición prenatal a alcohol, tabaco y otros medicamentos. Analizamos también si era función de los angiomas capilares o tuberosos y el riesgo se mantuvo en los mismos valores, siendo el OR promedio de la misma magnitud (ORMH = 2,17 (1,18-4,03); p = 0,01). De igual forma, estudiamos si dicho riesgo era diferente en los angiomas aislados o en niños polimalformados y el resultado fue similar (ORMH = 2,20 (1,25-3,88); p = 0,004).
Dado que éste es el primer estudio epidemiológico sobre el potencial riesgo teratogénico de la exposición prenatal a vasoprotectores y antivaricosos sistémicos, los resultados deben ser considerados como hipótesis que deberán ser confirmadas por otros estudios. Además, no es posible descartar totalmente el efecto del número de análisis realizados. Sin embargo, los pequeños valores de p, sugieren que ese efecto podría ser mínimo. En cuanto a los posibles sesgos de memoria materna o del entrevistador, dado que por nuestra metodología se recogen los datos mediante una entrevista realizada durante los tres primeros días post-parto, el sesgo, si existe, haría tender los resultados hacia la hipótesis nula(6). No obstante, dada la escasa eficacia de estos tratamientos, y aunque los angiomas son defectos que generalmente no son graves y el riesgo observado es pequeño, creemos que, al menos durante el embarazo, debería evitarse la prescripción de estos productos, o restringirse sólo a aquellos casos en los que exista una clara indicación clínica, utilizando, si fuera posible, los de uso tópico.
AGRADECIMIENTOS
Queremos expresar nuestro agradecimiento a todos los colaboradores del ECEMC. Este trabajo se ha realizado, en parte, con una ayuda del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo, y en parte de la Fundación 1000 para la Investigación sobre Defectos Congénitos.
BIBLIOGRAFIA
1 Rodríguez-Pinilla E, Martínez-Frías ML. Consumo de medicamentos durante la gestación. Bol. ECEMC, 1996;IV:39-47.
2 Mata Cases M, Casas Rodríguez J, Amat Rico J, López Muñoz MA, Antoja Roura P, Hernández Millán J, Grifell Martí E. Indicadores de la cualidad de la prescripción para patologías crónicas. Aten Primaria 1990;7:564-9.
3 Martínez-Frías ML. Development field defects and associations: Epidemiological evidence of their relationship. Am J Med Genet 1994:49:45-51.
4 Martínez-Frías ML. Primary developmental field. I: Clinical and epidemiological characteristics. Am J Med Genet 1995;56: 374-81.
5 Martínez-Frías ML. The primary developmental field. III: Clinical and epidemiological study of blastogenetic anomalies and their relationship with different MCA patterns. Am J Med Genet 1997;70:11-5.
6 Martínez-Frías ML. Interviewer bias and maternal bias. Teratology 47:531-2.