Significado de las cifras de frecuencia de defectos del tubo neural y de síndrome de Down en recién nacidos, corregidas y no corregidas por las interrupciones de la gestación tras el diagnóstico prenatal de esos defectos congénitos

Fundamento: Las frecuencias de defectos congénitos en recién nacidos se ven fuertemente afectadas por las interrupciones voluntarias del embarazo (IVE) tras el diagnóstico prenatal de malformaciones. Por consiguiente, no nos informan de cuál es la frecuencia basal de los defectos congénitos en nuestro medio. Para ello se necesita calcular esa frecuencia en períodos en los que no sea posible la realización de IVE. Ciertos registros de base poblacional calculan la frecuencia basal sumando las IVE a los recién nacidos con el mismo defecto congénito. Nosotros consideramos que este método no es correcto porque sobrevalora las cifras de frecuencia, dado que algunos casos habrían sido abortos espontáneos si no se hubieran detectado prenatalmente. Material y métodos: Hemos utilizado los datos del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) correspondientes al Hospital Marqués de Valdecilla de Santander para analizar las frecuencias al nacimiento de defectos del tubo neural (DTN) y de síndrome de Down en 1998. Además, como disponemos de las frecuencias basales en nuestra población, corrigiendo las frecuencias de los defectos estudiados con la inclusión de los abortos provocados por esos defectos congénitos tras el diagnóstico prenatal, calculamos la fracción que habría sido un aborto espontáneo si no se hubiera efectuado una IVE. Resultados: El análisis muestra el impacto del diagnóstico prenatal en la frecuencia al nacimiento de los dos defectos estudiados, siendo mucho mayor en los casos de síndrome de Down en hijos de mujeres mayores de 34 años. Además obtenemos la fracción de casos que habrían sido abortos espontáneos si no se les hubiera detectado con el diagnóstico prenatal y realizado la IVE. Los resultados muestran que el número de abortos espontáneos en los embarazos con síndrome de Down es mucho mayor que en los de DTN. Conclusiones: Utilizar la suma de recién nacidos con defectos congénitos más las IVE con los mismos defectos congénitos para calcular las frecuencias basales o poblaciones de dichos defectos implica obtener unas cifras sobrevaloradas de las frecuencias reales al nacimiento. Utilizar estas cifras para el asesoramiento a las familias es sobreestimar los riesgos. Igualmente ocurriría si las utilizáramos para cuantificar el problema en nuestra población o efectuar cálculos de genética poblacional. La sobrevaloración es diferente para los distintos defectos congénitos, ya que va a depender de la capacidad de aborto espontáneo de cada defecto congénito.

Background: The frequencies of congenital defects in newborn infants are strongly influenced by voluntary interruptions of gestation (VIG) after the prenatal diagnosis of malformations. Therefore, these frequencies are not informative with respect to the base frequency of congenital defects at birth in our population. This has to be calculated in periods during which it is not possible to perform a VIG. Certain population-based registries calculate the base frequency by adding the number of VIG to the newborn infants with the same congenital defect. We consider that this method is not correct because is an overestimate of the frequency, given that some cases would have been spontaneous abortions if they had not been prenatally detected. Material and methods: We have used the data from the Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations (ECEMC) coming from the Marqués de Valdecilla Hospital of Santander, to analyze the frequencies at birth of neural tube defects (NTD) and Down syndrome in 1998. Moreover, as we have the base frequencies in our population, after correcting the frequencies of the studied defects by including the VIG due to the prenatal diagnosis of those defects, we have calculated the proportion of cases that would have been spontaneous abortions if a prenatal diagnosis had not been performed. Results: The analysis shows the impact of the prenatal diagnosis on the frequency at birth of the two studied defects, being much higher in the cases of Down syndrome born to mothers older than 34 years. Moreover, we have obtained the proportion of cases that would have been spontaneous abortions if they had not been prenatally detected and a VIG had not been performed. The results show that the number of spontaneous abortions among the cases of Down syndrome is much bigger than among those with NTD. Conclusions: Adding the number of newborn infants with congenital defects to the number of VIG with the same defects to calculate the base frequency of these defects at birth implies to obtain an overestimate of the real frequencies. Using these figures to inform the families is also an overestimate of the risks. The same would occur if we used them to quantify the problem in our population or to make calculations for population genetics. The overestimate is different for the diverse congenital defects, because it depends on the proportion of spontaneous abortions among cases with each congenital defect.

INTRODUCCION

Como ya mostramos en trabajosanteriores^(1,2), el impacto que tienen las interrupciones voluntarias delembarazo (IVE) tras el diagnóstico prenatal sobre lafrecuencia de defectos congénitos al nacimiento esimportante y tiene diferente intensidad en las distintascomunidades autónomas. Debido, por tanto, a esaalteración, las cifras de frecuencia al nacimiento van a sersólo de utilidad para el cálculo de los recursosasistenciales y sociales que se deben prever para laatención de los niños que van a nacer con losdistintos defectos congénitos. Sin embargo, la frecuenciabasal de los defectos congénitos, que es la que nos informade su impacto en nuestra población y la que se debe utilizarpara informar de los riesgos a las familias, es necesariocalcularla en períodos en los que no haya existido laposibilidad de realizar una IVE. Esto, como se ha mostrado en unreciente trabajo⁽²⁾, es lo que hapodido realizar el Estudio Colaborativo Español deMalformaciones Congénitas (ECEMC), ya que inició sufuncionamiento en 1976. No obstante, los programas de registro dedefectos congénitos de ámbito poblacional queincluyen la información sobre las IVE⁽³⁾calculan las frecuencias basales sumando a losrecién nacidos malformados con cada defecto, aquellas IVEprovocadas por el mismo defecto. Nosotros consideramos que estemétodo no es correcto ya que sobrevalora las frecuenciasdebido a que algunos de los casos que se detectaron por eldiagnóstico prenatal habrían sido abortosespontáneos si no se los hubiera detectado. Y lasobrevaloración de las frecuencias al nacimiento va a estaren función a la capacidad de aborto espontáneo quetenga cada defecto.

El objetivo de este trabajo es,utilizando los datos del ECEMC, mostrar estos aspectos ycuantificar la fracción de casos con los defectoscongénitos estudiados que habrían sido abortosespontáneos si no se los hubiera detectado con eldiagnóstico prenatal. Es decir, cuantificar lasobrevaloración de las frecuencias cuando sumamos las IVE alos recién nacidos. Para ello vamos a analizar las cifras defrecuencia de DTN y síndrome de Down en el HospitalMarqués de Valdecilla de Santander porque disponemos de lainformación de los abortos realizados en el hospital yporque la cobertura que suponen los nacimientos de este hospitalsobre el total de nacimientos de Cantabria es superior al73%⁽⁴⁾.

MATERIAL YMÉTODOS

Hemos utilizado los datos delECEMC, que es un programa de investigaciónclinicoepidemiológica de los niños que nacen condefectos congénitos^(5,6). El ECEMC estábasado en un sistema de registro de niños reciénnacidos, de base hospitalaria y recogida de la informaciónen tipo caso-control. Esto significa que por cada niñomalformado que nace en cualquiera de los hospitales colaboradoresse selecciona un control que es el siguiente nacimiento del mismosexo que el malformado que ocurre en el mismo hospital, siempre queno presente malformaciones. Todos los niños nacidos en 80hospitales distribuidos por todas las comunidades autónomasson examinados por pediatras que colaboran con el ECEMC recogiendola información especificada en unos protocolos propios queson comunes para todos y siguiendo una estricta metodología.Los recién nacidos son examinados durante los 3 primerosdías de vida y se seleccionan como casos aquellos quepresenten algún defecto mayor o menor detectado durante esteperíodo mediante cualquiera de los métodos rutinariosde exploración de los recién nacidos. Para cada casoy su control se recogen los mismos datos. Los pediatras, o bien losobstetras que también participan en el estudio, entrevistana las madres de los casos y controles para obtener lainformación que contemplan los protocolos del ECEMC sobre lahistoria obstétrica y familiar, exposiciones durante elembarazo, etc., hasta completar un total de más de 300 datospor cada niño. La información se complementa con elcómputo mensual de los nacimientos ocurridos en el hospitaldistribuidos por sexo. Éste constituye el denominador parael cálculo de las frecuencias. En algunos hospitalestambién se registran las IVE por malformacionescongénitas.

El presente estudio abarca elperíodo comprendido entre enero de 1980 y diciembre de 1985para el cálculo de las frecuencias basales utilizando todoslos datos del ECEMC, ya que en ese período no existíaposibilidad legal de realizar una IVE. Además durante estosaños la frecuencia de los diferentes defectoscongénitos fue estable y no difería entre lasComunidades Autónomas (CC. AA.). Por tanto, esa frecuenciabasal puede ser asumida en cualquier lugar y tiempo.

El total de nacimientoscontrolados en el período basal es de 382.394 reciénnacidos vivos más muertos. De ellos, 8.488 niños(2,22%) presentaron defectos congénitos identificablesdurante los 3 primeros días de vida. Durante el año1998 nacieron 2.817 niños en el Hospital Marqués deValdecilla de Santander, más 20 IVE, de las cuales cuatrofueron por DTN y cinco por síndrome de Down. Consideramossíndrome de Down sólo los que presentan latrisomía libre y excluimos los mosaicos y los debidos atranslocación.

RESULTADOS

En la figura 1 mostramos que la frecuencia basal de DTNen nuestro país es de 10,43 por 10.000 reciénnacidos. Por tanto, en ausencia de factores modificadores, lafrecuecia de DTN que esperamos encontrar en cualquier momento ylugar es la frecuencia ba-sal. Esto implica que esa es lafrecuencia que esperamos encontrar en Santander en 1998. En lamisma figura mostramos que la frecuencia al nacimiento de los DTNen 1998 en el Hospital Marqués de Valdecilla de Santanderfue cero porque no nació ningún niño con estosdefectos. Esta bajada tan importante nos indica el gran impacto deldiagnóstico prenatal de esos defectos congénitos eneste hospital. Sin embargo, hubo cuatro casos de IVE por DTN, loque sobre un total de 2.837 recién nacidos más lasIVE da una frecuencia de 14,10 por 10.000, que es superior a lafrecuencia basal. Si no hubiera existido el diagnósticoprenatal y no se hubiera realizado ninguna IVE, la frecuencia deDTN en 1998 debería haber sido similar a la basal. Porconsiguiente, la diferencia entre la frecuencia que obtenemos alconsiderar las IVE y la que hubieramos tenido si no hubieraexistido la posibilidad legal de las IVE es de un 3,67 por 10.000.Esta diferencia corresponde a los casos de DTN que hubieran sidoabortos espontáneos y, por tanto, a la cuantificaciónde la sobrevaloración de la frecuencia al nacimiento cuandosumamos las IVE a los recién nacidos.

Figura1. Defectos deltubo neural (DTN).

En la figura 2 mostramos los mismos datos pero para elsíndrome de Down. Podemos observar que el impacto deldiagnóstico prenatal (cuantificado en 7,34 por 10.000, quees la diferencia entre la frecuencia basal y la frecuencia enrecién nacidos) es menor que en los DTN, posiblemente debidoa los casos correspondientes a madres jóvenes, grupo en elque no es tan claro el diagnóstico prenatal desíndrome de Down, ya que los programas de diagnósticoprenatal suelen estar enfocados al grupo de madres añosas.La diferencia de frecuencia basal de síndrome de Down con laofrecida en un trabajo anterior⁽²⁾ se debe a que en aqueltrabajo considera-mos todos los tipos de síndrome de Down,incluyendo las translocaciones y mosaicos, que han sido excluidosen este trabajo. En la figura 2 observamos que cuando sumamos a losrecién nacidos con el síndrome los casos sometidos auna IVE, la frecuencia pasa a ser 24,67 por 10.000 en lugar de labasal, que es de 14,44 por 10.000. La diferencia entre estas doscifras, que es de 10,23 por 10.000, nos indica los casos quehabrían sido abortos espontáneos si no se hubierandetectado prenatalmente. Sin embargo, estos datos estáninfluidos por la edad materna, y deben ser diferentes en distintosgrupos de edad de la madre. Por ello, y también con objetode confirmar plenamente que la bajada de las frecuencias enrecién nacidos es en función a las IVE tras eldiagnóstico prenatal (que se realiza, esencialmente, enmujeres con más de 34 años), en lasfiguras 3 y 4mostramos los mismos datos, pero en dos estratos de edad materna.En la figura 3 se muestran los casos de síndrome de Down demujeres con menos de 35 años. Como podemos observar, lasfrecuencias de los tres grupos (frecuencias basales, frecuencias enrecién nacidos y frecuencias en recién nacidosmás IVE) son similares, no existiendo entre ellasdiferencias estadísticamente significativas (p = 0,98). Elligero incremento que se observa en Santander en 1998 se debe a queel grupo de mujeres con 33-34 años es mayor en esteaño que en el período basal, y este grupo tiene unriesgo para síndrome de Down ligeramente superior que el delgrupo con menos de 33 años. Esto lo podemos apreciar en laparte inferior de la figura donde se indica que el porcentaje demadres de 33-34 años en el período basal era del18,27%, mientras que en Santander en 1998 es del 35,05%. Loimportante de esta figura es que muestra que, como era de esperarpara madres jóvenes, no existe impacto deldiagnóstico prenatal. En la figura 4, que corresponde a lasmujeres con más de 34 años, observamos el granimpacto del diagnóstico prenatal. De hecho no se produjoningún nacimiento de niños con síndrome deDown en 1998 en este grupo de mujeres en Santander, pero seprodujeron cinco IVE por diagnóstico prenatal desíndrome de Down. Por tanto, si observamos la últimacolumna podemos apreciar que la frecuencia que obtenemos al sumarlas IVE a los recién nacidos es de 128,21 por 10.000, que esmuy superior a la basal para este grupo de edad materna, que es de72,9 por 10.000. Por tanto, un 55,31 por 10.000 habrían sidoabortos espontáneos si no hubiera existido eldiagnóstico prenatal. Podemos apreciar que la capacidad deser abortado espontáneamente un feto con síndrome deDown es superior a la de los que tienen DTN.

Figura2. Síndrome de Down.

Figura3. Síndrome de Down en madres con edad < 35años.

Figura4. Síndrome de Down en madres con edad > 34años.

DISCUSIÓN

El ECEMC, que es un programa deámbito nacional, comenzó a funcionar en 1976considerando sólo recién nacidos vivos, pero en enerode 1980 se incluyeron los recién nacidos muertos. Por tanto,es el único programa de nuestro país que puedecalcular las frecuencias basales de defectos congénitos enrecién nacidos. Por consiguiente, aquellas cifras obtenidasdurante el período comprendido entre 1980 y 1985, quehabían mostrado ser constantes a lo largo de los añosy no diferir entre las comunidades autónomas, lasconsideramos como frecuencias basales en nuestropaís⁽²⁾, ya que en ese período no existía la posibilidadlegal de hacer una IVE. Por tanto, las variaciones observadas apartir de 1985 deben ser interpretadas como debidas al impacto delas IVE.

Algunos registros de basepoblacional suelen calcular cuales serían las cifras defrecuencia al nacimiento, o frecuencia basal al nacimiento, sumandoa los recién nacidos malformados las IVE por defectoscongénitos. Sin embargo, este sistema sobrevalora lasfrecuencias dado que algunas de las gestaciones afectadas que hansido objeto de una IVE habrían terminado en un abortoespontáneo si no se hubieran detectado mediante eldiagnóstico prenatal. En el presente trabajo hemoscuantificado esa sobrevaloración para dos tipos de defectoscongénitos, los DTN y el síndrome de Down, yencontramos que la sobrevaloración de las frecuencias es muyimportante en el caso del síndrome de Down. Esto esasí porque la capacidad para que se aborteespontáneamente un embarazo es diferente en los distintostipos de defectos congénitos. De los dos tipos estudiados,es mayor en el síndrome de Down. Esto es ampliamenteconocido ya que se acepta que hasta el 80% de las gestaciones contrisomía 21 terminan en abortosespontáneos⁽⁷⁾, siendo mayor en los estados de prerreconocimiento y enlos períodos muy precoces de la gestación. Como eslógico, el número de abortos que hemos cuantificadocomo que hubieran sido espontáneos habría sidosuperior en los momentos más precoces de lagestación. Si hubiéramos podido hacer el estudio porsemanas de gestación teniendo en cuenta las diferentestécnicas de diagnóstico prenatal hubiéramosobservado que la frecuencia era mayor en las etapas másprecoces de la gestación y menor en las mástardías. Por tanto, nuestros resultados sobre lafracción de IVE por síndrome de Down que hubieransido abortos espontáneos se refieren al promedio de todoslos tipos de técnicas y de semanas de gestación entreaquellas en las que se efectúa el diagnósticoprenatal.

Es importante tener presentesestos datos, ya que si las cifras calculadas sumando los abortos alos recién nacidos las utilizáramos para elasesoramiento a las familias estaríamos sobreestimando losriesgos. Esto podría dar lugar a que se tomaran ciertasdecisiones para las que no existe un claro fundamento. Igualmenteocurriría si las utilizáramos para cuantificar elproblema en nuestra población o efectuar cálculos degenética poblacional. El estudio de las frecuencias dedefectos congénitos es importante, pero siempre que tengamosclaro el significado de las cifras obtenidas en base al lugar,momento y metodología seguida para suestimación⁽²⁾.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo se ha realizado enparte con una ayuda del Instituto de Salud Carlos lll delMinisterio de Sanidad y Consumo y en parte con una ayuda de laFundación 1000 para la investigación sobre defectoscongénitos.