INTRODUCCIÓN
Los tumores de bajo potencialmaligno del ovario constituyen un grupo seleccionado de pacientesde pronóstico favorable cuando se diagnostican en estadio Ide la enfermedad, donde se incluyen la inmensa mayoría decasos diagnosticados, pero tienen una evolución desfavorableen estadios avanzados porque en ellos el tratamiento no estábien establecido(24). El diagnóstico de la enfermedad coincide en lamujer joven, lo que tiene importancia decisiva en cuanto a laactitud terapéutica debido a la necesidad en la medida de loposible de conservar la capacidad funcional y reproductiva de lamujer.
MATERIAL YMÉTODOS
El período de estudio hacomprendido 20 años, concretamente desde el 20 de octubre de1977 al 23 de octubre de 1997, incluyéndose casosdiagnosticados y tratados en cuatro instituciones españolas,especialmente dedicadas al tratamiento de los tumoresginecológicos, obteniéndose una muestra de 162pacientes, bastante homogénea, con pequeñas variantesque serán comentadas y que se distribuyen como sigue en susrespectivos centros:
-- Hospital Cruces. Baracaldo: 42casos.
-- Hospital Virgen de las Nieves.Granada: 22 casos.
-- Hospital La Paz. Madrid: 61casos.
-- Hospital La Fe. Valencia: 37casos.
En cada centro se realizóun protocolo de estudio que incluyó historia clínica,mapa óseo, ecografía abdominopélvica,analítica preoperatoria y marcadores tumorales.
Se realizó tratamientoquirúrgico en todas las pacientes y se estadificaron deacuerdo a las recomendaciones anatomoquirúrgicas de laFIGO(1). Serealizó cirugíaconservadora en 55 pacientes, consistiendo en todos los casos enanexectomía unilateral; la histerectomía total condoble anexectomía se realiza también en 55 casos; lacirugía radical entendida como histerectomía totalcon doble anexectomía, omentectomía yapendicectomía se practicó en 51 pacientes,así como cirugía citorreductora en un caso.Ventiún pacientes recibieron tratamientoquimioterápico coadyuvante, utilizándosemelfalán en 12 casos, adriamicina + melfalán encuatro casos, adriamici-na + cisplatino en un caso, cisplatino +ciclofosfamida en tres casos y cisplatino + clorambucil en un caso.Al tratarse de un estudio retrospectivo con un períodoprolongado de análisis se observa la aplicación dediferentes protocolos terapéuticos. El seguimiento posteriorfue trimestral el primer año postratamiento, semestral enlos cuatro siguientes y anual el resto de su vida.
El procesamiento de datos serealizó mediante la base de datos File Maker Pro 2.1.Después de un seguimiento medio de 63 meses con rango entre14 y 220 meses se describe la supervivencia actuarial con elmétodo de Kaplan-Meier basado en el estado clínicomás reciente de la pacientes según el procedimientoestablecido.
RESULTADOS
La edad media en el momento deldiagnóstico fue de 44,6 años, con un rango entre 15 y81 años. De las 96 pacientes en las que constaba su paridad,el 42,7% eran nulíparas y el 57,3% restantemultíparas.
En las figuras 1 y 2 se resumen lascaracterísticas clínicas y patológicas de laspacientes, destacando que la mayoría se diagnosticaron enestadio I, en concreto el 92,5% de ellas, el 1,9% en estadio II yel 5,5% en estadio III. Siempre se trata de tumores biendiferenciados y las variedades histológicas descritas pororden de frecuencia son mucinoso, seroso, mixto y endometrioide.Analizando la relación del tipo seroso y mucinoso conrespecto a la paridad no se evidenciaron diferencias destacables endicho análisis.
Figura1. Distribución por estadios FIGO.
Figura2. Distribución por tipos histológicos.
La supervivencia actuarial delconjunto de pacientes es del 97,1% a los 63 meses de seguimiento(Fig. 3), para las enfermas en estadioI del 99,3% y para las pacientes en estadios II-III es del97,8%.
Figura3. Supervivencia actuarial global.
Figura4. Distribución por tipo de cirugía.
El tipo de cirugíarealizada se describe en la figura 4.Se practicó anexectomía unilateral en 55 pacientes,indicada por tratarse de mujeres jóvenes con deseo dedescendencia, consiguiendo posteriormente varias de ellasgestación, no completándose el tratamientoquirúrgico, tal y como plantean algunos autores trasobtención del deseo genésico(17), en ningúncaso.
En la evolución de laspacientes se producen seis recidivas o persistencias con muerte encuatro de estos casos, porque dos casos se rescatan con tratamientoquirúrgico y quimioterápico. Las recidivas se dan enpacientes con enfermedad avanzada en estadios II-III, aexcepción de un caso en estadio Ia, que luegocomentaremos.
A efectos meramente ilustrativosse establecen dos grupos de pacientes, uno tratado concirugía exclusivamente, compuesto por 141 pacientes y otrotratado con cirugía + quimioterapia compuesto por 31pacientes. En cuanto a los resultados terapéuticos, seobservó una respuesta completa del 97,1% en las tratadassólo con cirugía, recidivando el 2,9% restante. Enlas 21 pacientes tratadas con quimioterapia hubo una respuestacompleta del 90,4%, recidivando el 9,6% restante. En este grupo elporcentaje de estadios II y III fue del 33,4% frente al 3,6% delgrupo tratado sólo con cirugía, por lo que ambosgrupos de tratamiento no son homogéneos en cuanto aproporción de casos avanzados y no son, por tanto,comparables. Se registraron cuatro fallecimientos por cáncerde ovario, siendo tres de ellas estadio III y una de ellas estadioIa. En el primer caso sólo se pudo realizar cirugíacitorreductora, tratándose posteriormente con quimioterapia,tras la cual se evidenció progresión. El segundo casofue tratado mediante cirugía radical óptima,presentando posteriormente recidiva pélvica, tratada connueva cirugía, tras la cual se evidencióprogresión. El tercer caso se trató concirugía completa subóptima. Al evidenciarseprogresión se trató con nueva cirugíamás quimioterapia que no fue eficaz para detener dichaprogresión. El último caso era un estadio Ia que setrató mediante histerectomía total con dobleanexectomía. Posteriormente presentó recidivapélvica, siendo tratada mediante cirugía másquimioterapia que no fue tampoco eficaz para evitar laprogresión en los meses siguientes. Este caso, aunque estabatipificado como estadio Ia, probablemente estuviera infraestadiado,lo que podría explicar la mala evolución del mismo.Éste es el caso que justifica el descenso de lasupervivencia por debajo del 100% para las pacientes en estadio I,porcentaje que publican otros autores(18).
DISCUSION
Desde la primeradescripción realizada por Taylor(3) en 1929 de un grupo detumores epiteliales de ovario de histologíaborderline y evoluciónclínica incierta se ha progresado mucho en el conocimientode los tumores de bajo potencial de malignidad del ovario, quereciben denominaciones diversas a lo largo de la historia de sucorta existencia. Así se les denomina tumoresborderline, potencialmente malignos, semimalignos odudosamente malignos, e incluso otros autores les denominan degrado 0, grado I, carcinoma de bajo grado o bien diferenciado. Hoydía se les conoce con la denominación de tumores debajo potencial de malignidad del ovario. En el año 1971 laFederación Internacional de Obstetricia yGinecología(4) reconoce este subgrupo de tumores de ovario. LaOrganización Mundial de la Salud (OMS)(5)describe la clasificación de los tumoresepiteliales del ovario y los subdivide en cuatro grupos:cistoadenoma benigno, cistoadenoma con actividadproliferativa de células epiteliales yanomalías nucleares, pero sin infiltración delestroma, grupo borderline considerado como de bajo potencialde malignidad y cistoadenocarcinoma.
La clasificaciónpatológica de la OMS refiere la existencia de los tumores demalignidad intermedia de manera sinónima como «tumoresde malignidad borderline» o «carcinoma de bajopotencial de malignidad» en todos los subtipos decáncer epitelial de ovario, pero los serosos y mucinosos sonlos más frecuentes al igual que en la casuística quepresentamos. Por definición un tumor borderline esaquel que tiene alguna pero no todas las característicasmorfológicas de malignidad de los tumores epiteliales. Lostumores serosos presentan una combinación morfológicasusceptible de variaciones de un caso a otro, pero se suelenapreciar varias capas de células epiteliales, con el aspectoaparente de desprendimiento de grupos celulares de su punto deorigen, mitosis atípicas, con núcleos en evidenteactividad pero intermedia entre los tumores claramente benignos eindudablemente malignos y, por otra parte, no existeinvasión del estroma(5). El diagnósticohistológico se basa exclusivamente en el examen del tumor deovario sin tomar en consideración los implantes alejados delmismo y repitiendo el rasgo histológicocaracterístico que es la ausencia de invasión delestroma, a pesar de existir diseminación másallá del ovario, hecho éste que no desempeñapapel alguno en su definición(6). La afectación de los ovarios y del peritoneohacen que se clasifique la enfermedad como estadio III, aunque enestos casos los muy extendidos posiblemente se diagnostiquen mejorde tumores de la superficie peritoneal con metástasis en elovario. Tras los estudios patológicos del grupo deKatzenstein(22) se comunica laposibilidad de encontrar implantes peritoneales infiltrantesbasados en su apariencia histológica, pero el significadopronóstico de estos casos esincierto(7).
En los tumores mucinosostodavía persisten las recomendaciones emitidas por Hart yNorris(8),que proponen la evidencia de más de tres capas decélulas o áreas de crecimiento sólido ocribiforme, para considerarlos malignos y siempre que no existainvasión del estroma.
Los tumores de bajo potencialmaligno del ovario representan entre el 10 y el 27% de todos lostumores malignos del ovario. En el último AnnualReport(1) lafrecuencia es del 10,2%, frecuencia que no ha variado a lo largo delos años, llegando al 12,7% en la revisión delNorwegian Radium Hospital(9).
El embarazo y el uso decontraceptivos orales parecen ser factores protectores y la mediade edad se sitúa en un intervalo entre 40 y 45 años,dato que se corresponde con nuestro estudio que muestra una mediade 44,6 años. En la revisión noruega(9) la edad media es de55 años.
El estadio es el factorpronóstico más importante, hecho que se observa en larevisión de la literatura y en nuestro propio estudio. Lacirugía subóptima y los implantes invasivos marcannegativamente el pronóstico, y en los casos de tumoresmucinosos con pseudomixoma peritoneal la mortalidad puede llegar al45% a 5 años(12,13).
Se investigan nuevos marcadoresque intenten añadir algun factor pronósticomás. Así, datos del trabajo del Norwegian RadiumHospital(9) muestran que la mayoría de los tumoresborderline de ovario son diploides conbuen pronóstico. Sin embargo, los tumores aneuploidesmuestran peor pronóstico en cuanto a predicción derecidiva y tiempo de supervivencia, pero este punto no ha sidocontrastado por otros autores.
La mutacion de p53 no participaen la patogénesis de estos tumores(21) aunque un estudioreciente de Caduff del grupo de Ann Arbor(19)aporta nuevos datos en cuanto a mayor prevalencia deinmunorreactividad difusa de p53 en tumores malignos que enborderline. También estudian mutaciones en elcodón 12 del Ki-RAS que son más prevalentes entumores borderline que en tumores malignos del ovario.Tambien se ha observado el aumento de actividad de telomerasa entumores borderline e infiltrantes con respecto a los tumoresbenignos, siendo dicha actividad un cierto reflejo de lainvasividad del tumor(23).
Con respecto al tratamientoexiste común acuerdo en que la cirugía es eltratamiento de elección, considerándose comoestándar la histerectomía total con dobelanexectomía. En pacientes con enfermedad avanzadaestá indicada la cirugía citorreductora. En laenfermedad limitada a un ovario es posible recomendarcirugía conservadora, realizando un correcto estudio deextensión que incluya la biopsia de los gangliospélvicos, aunque no se ha demostrado el beneficio de lamisma en los tumores de bajo potencial maligno frente al yacomprobado en los tumores infiltrantes. En los tumores mucinosos,al existir la posibilidad de afectación concomitante delapéndice, las pacientes se podrían beneficiar de laapendicectomía.
En la mujer joven diagnosticadala enfermedad en estadio Ia, siempre que la estadificaciónse haya realizado correctamente, es posible el tratamientoconservador, especialmente cuando desea descendencia. Lacirugía conservadora puede variar desde laquistectomía hasta la anexectomía unilateral obilateral. A este respecto varios autores refieren que lapractican(18). La quistectomía implica persistencia o recidiva de laenfermedad hasta en el 12% de los casos(15), aunque un estudio del Gynecologic Oncology Group (GOG)la refiere en siete casos y en ninguno de ellos observa enfermedadresidual en una segunda intervención como se referirámás adelante. Cuando la enfermedad es multifocal o losmárgenes de resección en la quistectomíaestán afectados se indica, al menos, la anexectomíaunilateral. La utilidad de la biopsia de ovario contralateral noestá bien establecida y su práctica pudieracomprometer la fertilidad posterior. Una vez conseguidos losdeseos genésicos parecerazonable completar la cirugía, aunque esto tambiénestá en discusión, y de hecho en nuestracasuística esta norma no se cumple(17).
Como se ha visto hasta ahoratodavía no se alcanza unanimidad acerca del tratamiento delos tumores epiteliales ováricos de escasa capacidadmaligna(24).Para estudiar el problema con más detenimiento elGOG(16) realiza un estudioprospectivo a largo plazo para evaluar el comportamientobiológico de estos tumores, la eficacia del melfalánen las pacientes con enfermedad residual clínicamentedetectable tras la clasificación quirúrgica yaquellas que progresan o recidivan tras el tratamientoquirúrgico, así como la tasa de respuesta alcisplatino en las que no responden al melfalán.Entran en el estudio 146pacientes, la edad media es de 43 años, en 21 pacientes sepractica anexectomía unilateral y en 123 enfermas se hacehisterectomía total con doble anexectomía. El tumorse rompe durante la operación en el 10% de los casos y lacitología peritoneal es positiva en el 12%. En sietepacientes se realiza quistectomía y posteriormente se hacenueva laparotomía para estadiaje, no encontrando tumorresidual en ninguna de ellas. Ninguna paciente recibiótratamiento coadyuvante ni de quimio ni de radioterapia. Todas laspacientes viven sin enfermedad después de un seguimientomedio de 42,4 meses. Estos resultados confirman la rareza de larecidiva en los tumores limitados a los ovarios y la posibilidad deun tratamiento quirúrgico conservador con laanexectomía e incluso con la quistectomía.
El tratamientoquimioterápico adyuvante sólo parece indicado cuandoexisten factores de mal pronóstico y estadios avanzados yaque en los casos precoces no añademejoría(20). Los aparentes peores resultados del grupo tratado con cirugía + quimioterapia ennuestro estudio se justifican dado el mayor número de casosen estadios avanzados de este grupo con respecto a los tratadosúnicamente con cirugía.
En conclusión, sonprecisos nuevos estudios que añadan factorespronósticos más concluyentes y que orientenmás al clínico acerca de la naturaleza de estostumores, su mayor o menor agresividad y un mejor establecimiento dela terapéutica adecuada en cada caso particular.