INTRODUCCIÓN
Entre los pacientes que ingresan en unidades hospitalarias de desintoxicación (UHD) es frecuente la existencia de un trastorno por dependencia del alcohol y/o benzodiazepinas, bien como sustancia motivo del ingreso, bien como diagnóstico añadido a otra dependencia. Su desintoxicación suele realizarse mediante pautas de benzodiazepinas a dosis decrecientes, y es habitual que dicho tratamiento sea mantenido tras el alta para atenuar la sintomatología ansiosa del paciente, tanto la primaria como la que pueda presentar por deprivación. Sin embargo, el mantenimiento de este tratamiento tras la desintoxicación comporta un riesgo de recaída en los adictos a las benzodiazepinas y favorece la aparición de una adicción iatrogénica en el caso de los pacientes alcohólicos1. Por otra parte, la dependencia de cantidades importantes de alcohol y/o benzodiazepinas puede requerir dosis importantes de medicación para prevenir la aparición de sintomatología de abstinencia y crisis comiciales, lo que potencialmente podría alargar la estancia hospitalaria. En consecuencia, existe un creciente interés por alternativas farmacológicas más eficientes.
El alcohol interfiere en diversos sistemas de neurotransmisión y altera, de esta forma, el frágil equilibrio existente entre los sistemas inhibitorios y excitatorios: incrementa la acción inhibitoria del ácido gamma-aminobutírico (GABA) sobre sus receptores y disminuye la acción excitatoria del glutamato, principalmente sobre los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)2. Tras un consumo crónico se produce una adaptación a estos efectos, con una disminución de la actividad del sistema GABAérgico y con un incremento de la del glutamato, de modo que se genera un estado de excitación que contrarresta los efectos depresores del alcohol3. Los cambios crónicos en los receptores glutamatérgicos podrían tener importantes implicaciones en el mantenimiento del alcoholismo4, y se ha comprobado la eficacia del acamprosato, un antagonista glutamatérgico, en la normalización del estado de excitación propio de la abstinencia alcohólica5. El refuerzo positivo de la ingesta de alcohol se produce a través del sistema de recompensa por estimulación dopaminérgica del área tegmental ventral, probablemente facilitada por la hiperactividad glutamatérgica mencionada6.
La abstinencia del alcohol se acompaña de una hi perexcitabilidad de rebote, con un pico máximo entre las 24 y las 48 h después del último consumo. Se observa una hiperactividad autonómica puesta de manifiesto con síntomas tales como elevación de la presión arterial, taquicardia, sudación, malestar, náuseas, vómitos, ansiedad, ilusiones o alucinaciones tactiles y alteraciones del sueño. Los síntomas de abstinencia suelen remitir, incluso sin tratamiento, tras 5 a 7 días, aunque la irritabilidad y el insomnio pueden durar más de 10 días. Según Flores7, esta sintomatología debería remitir, en la mayoría de los casos, "con fármacos que actúan a través del complejo del receptor GABA".
Las benzodiazepinas también presentan un efecto inhibidor sobre el sistema GABA, en particular en el sistema reticular ascendente troncoencefálico y en la amígdala, mediante el aumento de la frecuencia de abertura de los canales de cloro asociados al receptor GABA. Igualmente, se observan signos de hiperactividad autonómica, posiblemente producidos por una activación glutamatérgica del locus coeruleus en la que podrían intervenir los receptores del glutamato tipo AMPA8.
Entre los fármacos que presentan un especial interés para el tratamiento de desintoxicación de alcohol y benzodiazepinas figura el topiramato, un anticonvulsivante al que se le atribuyen diferentes mecanismos de acción9. En primer lugar, probablemente a través de su capacidad para bloquear los canales de sodio, reduce la duración de las descargas anormales y el número de potenciales de acción de cada descarga. En segundo lugar, aumenta la frecuencia con la que el GABA actúa sobre los receptores GABAA. En tercer lugar, inhibe la transmisión excitatoria por antagonismo del kainato como activador del receptor del aminoácido excitatorio glutamato de tipo no NMDA (en concreto, el receptor del kainato/AMPA).
La eficacia del topiramato en el tratamiento del síndrome de abstinencia del alcohol se ha demostrado recientemente en experimentación animal10. En el hombre, diversos trabajos han sugerido la utilidad potencial del topiramato en la desintoxicación del alcohol y las benzodiazepinas8, así como en la reducción del deseo de consumo (craving) por alcohol11,12. Se ha postulado que la eficacia del topiramato en el tratamiento del alcoholismo se podría deber a su potencial para reducir, a través de una inhibición glutamatérgica, la actividad dopaminérgica mesocorticolímbica producida por la ingesta de alcohol. Por otra parte, antagonizaría los cambios crónicos inducidos por el alcohol sobre los receptores kainato/AMPA13.
En la UHD del Hospital Mútua de Terrassa, Barcelona, se suelen realizar las desintoxicaciones de alcohol y/o benzodizepinas mediante pautas decrecientes de diazepam o lorazepam. Recientemente, los autores han empleado la adjunción de gabapentina, sin alcanzar resultados concluyentes desde el punto de vista clínico, y a partir del año 2003 se introdujo el topiramato como terapia coadyuvante. Este fármaco es, en general, bien tolerado, si bien puede presentar efectos secundarios entre los que destacan pérdida ponderal, anorexia, efectos sobre el sistema nervioso central (cefalea, nistagmo, temblor, somnolencia, dificultades en el lenguaje y depresión), parestesias, cálculos renales, anhidrosis, hipertermia, miopía y glaucoma. En principio, estos efectos adversos aparecen en las primeras semanas y guardan relación con la dosis inicial y la velocidad de incremento de ésta14.
Experiencias previas en el medio ambulatorio mostraron que algunos pacientes en tratamiento de desintoxicación tendían a incrementar la dosis de topiramato a un ritmo claramente más rápido que la titulación habitual (inicio del tratamiento con una dosis de 50 mg/día e incremento de 50 mg cada semana). Los pacientes reci bían una explicación escrita sobre el fármaco y sus efectos secundarios, las precauciones que debían tomar y los motivos por los que se les prescribía; asimismo, se les solicitaba su consentimiento oral. Se les recomendaba precaución ante los incrementos de dosis y se les autorizaba, en caso de que el fármaco fuera bien tolerado y presentaran sintomatología de abstinencia, a adelantar el incremento de la dosis. Algunos pacientes llegaron a incrementar muy rápidamente el tratamiento, y alcanzaron dosis de varios cientos de mg/día en pocos días. Por otra parte, existe el precedente de una pauta de desintoxicación de benzodiazepinas basada en la administración de 300 mg de topiramato el primer día, 500 el segundo y el tercero, y a continuación una pauta decreciente8. A partir de estas constataciones, se optó por ensayar una titulación más acelerada en los pacientes ingresados en la UHD, prestando especial atención a la aparición de posibles reacciones adversas. El fármaco a dosis elevadas resultaba bien tolerado y, según nuestra impresión clínica, permitía desintoxicaciones más rápidas y con prescripción de dosis inferiores de benzodiazepinas.
Describimos los resultados de nuestra experiencia con topiramato como tratamiento coadyuvante, administrado en una pauta rápida, en la desintoxicación del alcohol y/o las benzodiazepinas, y los comparamos de manera retrospectiva con los de un grupo de pacientes tratados con una pauta habitual basada en benzodiazepinas. Valoramos los efectos de este tratamiento sobre el tiempo de estancia hospitalaria y la cantidad de benzodiazepinas prescritas tras el alta.
PACIENTES Y MÉTODOS
Se realizó un análisis retrospectivo de todos los pacientes ingresados en la UHD del Hospital Mútua de Terrassa, Barcelona, en 2001 con criterios de dependencia del alcohol y/o de las benzodiazepinas y que fueron tratados con pauta decreciente de benzodiazepinas (grupo A) y de todos los pacientes ingresados en la UHD del Hospital Mútua de Terrassa en el primer semestre de 2004, con criterios de dependencia del alcohol y/o de las benzodiazepinas, tratados con topiramato y dosis bajas de lorazepam (grupo B). En este período se administró dicho tratamiento a todos los pacientes con los mencionados criterios, con la exclusión de las pacientes embarazadas, aquéllas en tratamiento con contraceptivos orales y aquéllos con antecedentes de nefrolitiasis, aunque, de hecho, ningún paciente fue excluido por alguno de estos motivos.
El objetivo fue analizar la posible relación entre la administración de topiramato a altas dosis en el tratamiento de desintoxicación del alcohol y/o las benzodiazepinas, valoradas mediante la duración del ingreso, la cantidad de benzodiazepinas administradas al alta de la unidad y la retención en el tratamiento. Además, se evaluaron las dosis utilizadas de topiramato y el registro de efectos secundarios relacionados con dicho tratamiento.
La información se recogió de las historias clínicas. La cantidad de alcohol consumido al día se calculó en gramos totales. Para el cálculo de la cantidad de benzodiazepinas consumidas diariamente se redujeron todas las cantidades a equivalentes de diazepam, según la conversión propuesta por Mondragón et al15 (10 mg de diazepam = 1 mg de alprazolam = 15 mg de clorazepato = 2 mg de lorazepam = 1,5 mg de lormetazepam = 2 mg de clonacepam = 3 mg de midazolam = 1 mg de flunitrazepam = 6 mg de bromazepam).
Para el análisis estadístico se utilizó el programa estadístico SPSS versión 11.0. Las variables cuantitativas se expresan en medias ± desviación estándar (DE) y las cualitativas, en porcentajes. Los análisis de inferencia se realizaron mediante los tests de la *2 y de la t de Student o su equivalente no paramétrico, con una significación bilateral de p < 0,05.
RESULTADOS
Se obtuvo información de un total de 114 pacientes ingresados en la UHD con un diagnóstico de dependencia de alcohol y/o benzodiazepinas. De éstos, 65 fueron ingresados en el año 2001 y tratados con pautas decrecientes de benzodiazepinas, habitualmente diazepam o lorazepam (grupo A) y 49 pacientes fueron ingresados en el primer semestre del año 2004 y tratados con topiramato a altas dosis y lorazepam (grupo B). En la tabla 1 se describen las características demográficas de los 2 grupos, los motivos del ingreso, los diagnósticos relacionados con la adicción al alcohol y/o las benzodiazepinas y las dosis medias de consumo de ambas drogas. En resumen, los 2 grupos no mostraron diferencias significativas en cuanto a la distribución por sexos y edad, y en la mayoría de los casos la indicación del ingreso se relacionaba con otras sustancias, especialmente opiáceos y cocaína. Los 2 grupos presentaron diferencias significativas en este aspecto y fueron más los que ingresaron por adicción a opiáceos en el grupo A y a cocaína en el grupo B. La distribución de los pacientes según los diagnósticos de dependencia de alcohol y/o benzodiazepinas no presentaron diferencias significativas y tampoco se encontraron diferencias en la dosis diaria de alcohol y/o benzodiazepinas (expresadas en mg/día de diazepam), aunque cabe mencionar que la dosis de benzodiazepinas del grupo B es un 50% mayor que la del grupo A.
Retención en el tratamiento
Un total de 10 pacientes (15,4%) de los 65 que recibieron el tratamiento estándar (grupo A) interrumpieron su ingreso por alta voluntaria o administrativa, frente a 3 (6,1%) de los 49 pacientes tratados con topiramato (grupo B). Se aprecia una tendencia no significativa a una mejor retención en el tratamiento.
Duración de la estancia hospitalaria
El análisis comparativo de la duración del ingreso se centra, tras la exclusión de los que lo han interrumpido por alta voluntaria o administrativa, en los pacientes que finalizan el proceso de desintoxicación: 55 en el grupo A y 46 en el grupo B. Se observó una disminución significativa de la estancia media hospitalaria, que pasó de 9,44 días en el grupo A a 7 días en el grupo B (p < 0,001). En la figura 1 se presenta la distribución de ambos grupos según la duración en días de la estancia.
Fig. 1. Duración de la desintoxicación: distribución de los pacientes ingresados en 2001 (tratamiento estándar, grupo A) y en 2004 (tratamiento con topiramato, grupo B), según el número de días de permanencia en la unidad hospitalaria de desintoxicación, por porcentaje de cada grupo.
Dosis de benzodiazepinas prescritas al alta
Se observó una diferencia significativa en la dosis de benzodiazepinas prescritas al alta de la unidad. Los pacientes del grupo A fueron dados de alta con una dosis media equivalente a 68,6 mg/día de diazepam y el grupo B recibió una dosis media equivalente a 29,9 mg/día de diazepam (p < 0,001) (fig. 2).
Fig. 2.Dosis de benzodiazepinas prescritas al alta (en mg/día de diazepam): porcentaje de pacientes por dosis, según hayan recibido tratamiento estándar (grupo A) o con topiramato (grupo B).
Dosis de topiramato
De los 49 pacientes, se excluyen de este cálculo los 3 pacientes que interrumpieron el ingreso por alta voluntaria, 2 en los que no fue posible acceder a esta información en la revisión de las historias clínicas, y un paciente que recibió dosis de 600 mg/día por automedicación abusiva previa al ingreso, por lo que el análisis se realiza sobre 43 pacientes. La dosis de topiramato prescrita al alta se situó en un rango de entre 50 y 300 mg/día, con una media ± DE de 182 ± 82 mg/día (fig. 3).
Fig. 3. Presentación en Boxplot de las mediana de las dosis administradas en los 8 primeros días de tratamiento con sus respectivas distancias intercuartiles y la dosis media de topiramato (TPM) utilizada en cada día.
Reacciones adversas
Como reacciones adversas en el grupo de tratamiento con topiramato, se registraron un caso de parestesias que remitieron espontáneamente, y 3 pacientes requirieron un reajuste de la dosis por presentar sedación excesiva. Estos 3 pacientes fueron dados de alta con una dosis de 50 mg/día.
DISCUSIÓN
A pesar de las limitaciones propias de un estudio abierto y no aleatorizado, los autores encuentran una asociación entre el tratamiento con topiramato y una estancia hospitalaria más corta en la desintoxicación de pacientes con una adicción similar en cantidades de alcohol y de benzodiazepinas. El tratamiento con topiramato también se asocia con la prescripción de dosis significativamente más bajas de benzodiazepinas al alta. El topiramato administrado a altas dosis sin titulación previa ha resultado ser muy bien tolerado por estos pacientes. Las principales limitaciones del estudio son las siguientes:
1. Se trata de un estudio abierto, no aleatorizado y retrospectivo.
2. No se han utilizado instrumentos clínicos.
3. Los grupos de estudio pertenecen a períodos diferentes en los que las condiciones asistenciales pueden haberse modificado.
4. No se controlan las diferencias entre los 2 gru pos, en particular la dependencia de otras sustancias y los tratamientos coadyuvantes administrados duran te el ingreso, como antidepresivos y neurolépticos, que podrían influir en las variables resultantes estu diadas.
Nuestra experiencia no coincide con la de otros grupos que han encontrado una incidencia considerable de efectos indeseables a dosis del orden de 200 mg/día, alcanzadas tras proceder a la titulación recomendada16,17. Algunos estudios sobre la afección cognitiva producida por el topiramato muestran que se atenúa si se sigue una titulación más lenta18. Nuestra experiencia va a favor de la hipótesis de que el paciente toxicómano adicto al alcohol y/o a las benzodiazepinas podría presentar un estado de adaptación de sus neuroceptores que requeriría y haría más tolerables dosis elevadas de topiramato.
Por otra parte, en la medida en que el tratamiento con topiramato se relaciona con una reducción del craving por el alcohol6,11,12, esta modalidad de desintoxicación podría revestir un interés suplementario para la desin toxicación de pacientes alcohólicos. Otros autores19 han comprobado en medio ambulatorio una reducción del craving por otras sustancias como la cocaína y la heroína bajo tratamiento con topiramato. Parece razonable esperar que este tratamiento resulte de igual interés para el craving por las benzodiazepinas.
Los resultados de este estudio sugieren el interés de profundizar en el estudio de la eficacia del topiramato en el tratamiento de desintoxicación y en la prevención de recaídas del paciente alcohólico y/o dependiente de las benzodiazepinas, así como en la adaptación de las dosis a las características de estos pacientes.