El placebo, la investigación y la clínica

Menchón, JM

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Las cifras halladas para suicidio y tentativa de suicidio por año fueron para el placebo del 0,4 y del 2,7%, para el comparador activo del 0,7 y del 3,4%, y para el fármaco investigado del 0,8 y del 2,8%, respectivamente; también estudian la reducción de síntomas y hallan que ésta fue del 30,9% con el placebo, del 41,7% con el comparador activo y del 40,7% con los fármacos investigados. Sin embargo, a mi juicio, los resultados ofrecidos y las conclusiones que se pueden derivar de este estudio deben analizarse con extremada cautela, tanto en el aspecto del uso del placebo en los ensayos clínicos en pacientes con depresión como en el aspecto de las posibles inferencias acerca del uso del placebo en la actividad clínica habitual. En el mismo número de la revista en la que aparece el estudio mencionado, y a continuación del mismo, se publican seis comentarios2,7 realizados por distintos autores, de los cuales dos2,7 son favorables, mientras que los restantes cuatro comentarios3-6 se muestran críticos con el estudio. Algunas de las críticas se refieren a aspectos éticos que fundamentalmente se centran en que la asignación a placebo de un sujeto impide que el paciente pueda beneficiarse de un tratamiento eficaz de su condición. Es difícil justificar que si un paciente deprimido se puede beneficiar de un tratamiento no debamos ofrecérselo; dicho de otra manera, en caso de que nosotros o un familiar nuestro fuéramos el paciente, ¿aceptaríamos entrar en un doble ciego con el riesgo de entrar en placebo aunque asumamos que pudiera haber una cierta respuesta al mismo? Los comentarios que siguen al artículo critican, además de los aspectos éticos, la heterogeneidad de los estudios utilizados y la escasa duración de los estudios que generalmente evalúan la eficacia a las 6 semanas. Esta breve duración de los estudios puede resaltar los efectos del placebo (que son más inmediatos pero más breves), mientras que los efectos de los antidepresivos suelen manifestarse hacia las 4-6 semanas pero todavía son menores que los que se evidencian al cabo de más tiempo de mantener el tratamiento antidepresivo. Además, como es conocido, el riesgo de conducta suicida está aumentado al inicio del tratamiento antidepresivo dado que suele mejorar antes la inhibición psicomotora que el humor deprimido. Por tanto, el sistema de comparación utilizado en el estudio (suicidios por año de exposición al tratamiento) no es el mejor sistema, dado que implica asumir un riesgo lineal constante a lo largo del tiempo cuando es probable que este riesgo pueda ser diferente según se trate con fármaco activo (con un riesgo aumentado al inicio del tratamiento) o con placebo (con un riesgo que puede aumentar más a largo plazo). La conducta suicida es una conducta compleja en la que intervienen muchos factores. Uno de ellos puede ser la depresión, pero no es el único factor ni tiene que ser el determinante. De hecho, se ha establecido una relación más estrecha con la desesperanza que con el humor deprimido propiamente. Tampoco todos los depresivos se suicidan, sino que se estima que son alrededor del 15% de los mismos. Por otra parte, la introducción o la generalización del uso de antidepresivos no ha influido en la disminución de las tasas de suicidio en la población general; de hecho, según la OMS, el suicidio ha aumentado un 60% en los últimos 45 años en el mundo. Por ejemplo, en España las cifras de suicidio en 1950 están estimadas en 5,4/100.000, en 1980 en 4,4/100.000, en 1985 en 6,5/100.000, en 1990 en 7,1/100.000 y en 1995 en 8,1/100.000 habitantes, es decir, en los últimos años, con mejores métodos de registro y más similares, la cifra de suicidios ha aumentado. Esto mismo se observa en las cifras de suicidio de otros países y, por ejemplo, en los EE.UU. las cifras se han mantenido alrededor del 12/100.000 habitantes en los últimos 20 años (datos de 1975 a 1995). La conducta de suicidio es compleja en su naturaleza y los factores que intervienen son muchos (acontecimientos vitales, soporte familiar y social, creencias, escala de valores, personalidad, entre otros). Además, en el caso de los ensayos clínicos uno de los requisitos suele ser la exclusión de pacientes con riesgo suicida. Por tanto, la conclusión a la que llega el estudio es que entre el placebo y otros fármacos activos no hay diferencias en la conducta suicida en una población no suicida. Así mismo, la evaluación de la disminución de la intensidad de la depresión con placebo para el grupo en su conjunto puede proporcionar una medida aparentemente precisa, pero es igual o más importante saber en cuántos pacientes la sintomatología ha remitido, es decir, cuántos pacientes dejan de tener una depresión clínicamente significativa (p. ej., en la escala de depresión de Hamilton serían aquellos pacientes que tuvieran puntuaciones inferiores a 8 puntos). Una reducción importante en la media de la puntuación en una escala de depresión de un grupo de pacientes proporciona una cierta información, pero en la práctica clínica las decisiones terapéuticas vienen guiadas principalmente por la consecución de la remisión clínica más que por la simple reducción de la intensidad de la sintomatología. En definitiva, desde el punto de vista de la investigación considero que el estudio no proporciona datos suficientes que avalen la utilización del placebo en los ensayos con pacientes deprimidos. Sin embargo, por otro lado, la eficacia de un fármaco se prueba cuando se compara con el placebo. Por ello, como alternativa, se ha propuesto la comparación con fármacos activos para evaluar su eficacia y no incluir grupos placebo. La utilización de esta alternativa, no obstante, debería requerir unos criterios metodológicos muy estrictos en los que se determine claramente el tamaño muestral necesario para alcanzar la conclusión de que no hay diferencias significativas entre el fármaco experimental y el fármaco frente al cual es comparado. Cuando se comparan dos fármacos nunca se puede llegar a la conclusión de que son iguales en eficacia; la conclusión que se puede alcanzar es que no son diferentes, es decir, en las condiciones del estudio y asumiendo que la muestra estudiada (p. ej., depresión mayor) representa fielmente la población (de depresión mayor en el ejemplo) no se hallan diferencias en su eficacia. Desde el punto de vista estadístico se parte de esta hipótesis, esto es, que no son diferentes y es sencillo conseguir que no aparezcan diferencias significativas (p. ej., aumentando la variabilidad de las medidas de respuesta). Por tanto, la no utilización del placebo como referencia debe acompañarse de un establecimiento claro de los requisitos metodológicos (entre otros, el tamaño muestral necesario) para alcanzar de forma fiable la conclusión de que no existen diferencias en la eficacia entre un fármaco activo de referencia y el investigado. Finalmente, no es posible dejar de señalar unas conclusiones más generales respecto a la investigación y la clínica. Las altas tasas de respuesta al placebo que describen los estudios no suelen observarse en la clínica cuando se tratan trastornos relativamente graves. Es cierto que en trastornos menos graves la utilización de placebo muestra una alta eficacia en la actividad clínica habitual. Sin embargo, la experiencia clínica en trastornos graves es que el placebo no suele proporcionar las mejorías que hallan los estudios. En estos casos, aparte de las remisiones espontáneas, con el uso del placebo pueden producirse aparentes mejorías (generalmente transitorias) y de aspectos no nucleares del trastorno (p. ej., de las manifestaciones de ansiedad), aunque las escalas de investigación no suelen distinguir si lo que ha mejorado es un aspecto esencial del trastorno. Estas discrepancias entre los estudios de investigación y la experiencia clínica lleva a considerar que existen aspectos en la realización y metodología de los estudios que pueden suscitar dudas respecto a la generalización de sus conclusiones. Uno de los aspectos, no es el único, es la selección de la muestra en los ensayos clínicos, que suele ser poco representativa de la población que pretende representar (p. ej., los ensayos con antidepresivos suelen excluir a los pacientes deprimidos con ideación suicida). Ésta es una de las razones que pueden explicar por qué fármacos con ensayos aparentemente intachables en los que han demostrado una eficacia, fracasan de una manera estrepitosa cuando son expuestos a la utilización clínica habitual. Y esto también explica que en nuestra especialidad seamos especialmente cautos (incluso en ocasiones, escépticos) ante la aparición de nuevos tratamientos a pesar que vengan avalados por los ensayos clínicos preceptivos. No existe un modelo único de estudio ni se pueden aceptar de manera acrítica los resultados de estudios aparentemente bien diseñados y más en los casos en los que no coinciden con la experiencia clínica. Son las diferentes modalidades de estudios que se complementan para ofrecer perspectivas diferentes y la experiencia clínica los valores fundamentales a partir de los cuales deben guiarse los estudios para alcanzar la evidencia más científica. 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ISSN: 1134-5934
e-ISSN: 1578-8962

Psiquiatría Biológica sigue los procesos de revisión por pares en la selección de los artículos publicados. La revista publica Casos Clínicos, Revisiones y artículos Originales que aporten una visión novedosa sobre el diagnóstico o el tratamiento de los trastornos mentales desde un enfoque biopsicosocial. Tiene como misión difundir los avances recientes en el conocimiento de la bioquímica y de la fisiología cerebrales y el progreso en general en el campo de las neurociencias, con una finalidad formativa y divulgativa de la información. Con ello, cumple así el doble objetivo de contribuir a la formación de quienes se inician en la especialidad y de quienes puedan estar interesados en el área de la Psiquiatría Biológica La revista publica artículos en español y en inglés.

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