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La esquizofrenia conlleva ya por sí misma un mayor riesgo de comorbilidad médica (enfermedad coronaria, hipertensión arterial, osteoporosis, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a> por lo que ciertos efectos secundarios (metabólicos, cardiovasculares, endocrinológicos) se han de tener en cuenta especialmente.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AP producen, entre otros efectos secundarios, elevación de la prolactina (PRL). Este es un problema muy prevalente que aun así no recibe la atención y manejo adecuados en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, como sí los reciben otros efectos secundarios como los extrapiramidales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La elevación de la PRL tiene una importante relevancia ya no solo por su afectación a nivel reproductivo y sexual sino por otras complicaciones médicas menos aparentes pero también menos recuperables, como la osteoporosis o el riesgo aumentado de cáncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En este artículo pretendemos hacer una revisión del conocimiento actual de los efectos clínicos de la hiperprolactinemia (HPRL) por uso de AP y de las diferentes propuestas de manejo y tratamiento planteadas hasta el momento.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Métodos de búsqueda</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una búsqueda bibliográfica a través de las bases de datos Medline y Scopus (2003-2013) de aquellos ensayos clínicos, comunicación de casos, estudios multicéntricos, estudios comparativos, artículos de revisión, revisiones sistemáticas y metaanálisis sobre efectos de los AP en la HPRL y sus efectos secundarios. Las palabras clave utilizadas fueron «<span class="elsevierStyleItalic">antipsychotic agents</span>», «<span class="elsevierStyleItalic">adverse effects</span>», «<span class="elsevierStyleItalic">sexual dysfunction</span>» e «<span class="elsevierStyleItalic">hyperprolactinemia</span>». En la búsqueda a través de Medline se encontró un total de 244 resultados y a través de Scopus 474.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las listas de referencias bibliográficas de los artículos identificados fueron revisadas para hallar publicaciones relevantes adicionales.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Bases fisiológicas de la prolactina y causas de hiperprolactinemia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PRL se secreta de forma pulsátil en forma de 13-14 picos al día con un marcado ritmo circadiano. Se eleva durante las horas de sueño, alcanzando niveles máximos a primera hora de la mañana, y en situaciones tales como el estrés, comidas o ejercicio físico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Los valores normales de PRL son de 2,8-29,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml en mujeres en edad fértil y de 2,1-17,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml en hombres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En mujeres, los valores de PRL son mayores durante la segunda mitad del ciclo menstrual y aumentan hasta 10-20 veces en el embarazo y lactancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de HPRL en la población general es del 0,7% en hombres y del 3,5% en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, siendo las causas más comunes las iatrogénicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Los AP son los fármacos más relacionados con la HPRL, así como los antidepresivos, en especial aquellos con actividad serotoninérgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por sí sola la HPRL por antidepresivos suele ser asintomática pero empeora la causada por AP al combinarse con ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra causa de hallazgo de HPRL es la macroprolactina, una forma trimérica de la PRL que se reconoce inmunológicamente en laboratorio y que no se corresponde con síntomas clínicos ya que no es fisiológicamente activa y no interacciona con el receptor de PRL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>. En caso de encontrar HPRL moderada en pacientes asintomáticos con función gonadal y reproductiva intactas, hay que pensar en una macroprolactinemia, que llega a explicar el 10% de las HPRL encontradas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Hiperprolactinemia por uso de fármacos antipsicóticos. Prevalencia de hiperprolactinemia en la población de pacientes con trastorno psicótico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AP son los fármacos que elevan la PRL con mayor frecuencia y la mayoría de ellos la inducen en diferente grado. Estos fármacos actúan bloqueando los receptores D2 de la vía tubero-infundibular de la hipófisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> provocando de esta manera un incremento de PRL proporcional a la ocupación de receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevación de la PRL se inicia pocas horas después del inicio del tratamiento y a las 3-9 semanas de tratamiento los niveles de PRL pueden llegar a superar hasta 10 veces los valores normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Al suspender el tratamiento los niveles tardan unas 3-4 semanas en reducirse, dependiendo de la vida media y acumulación en tejidos grasos del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,19</span></a>. En el caso de AP depot, los niveles de PRL se suelen elevar a los 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de su administración y pueden tardar hasta 6 meses en normalizarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Se ha observado una elevación de la PRL dosis-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>, aunque sin relación con los años de duración del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 42-93% de mujeres y un 18-72% de hombres en tratamiento AP presentan HPRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Dos estudios transversales realizados en el Reino Unido y Estados Unidos en población con tratamiento AP mostraron respectivamente prevalencias de HPRL del 34 y 42% en hombres, y del 75 y 59% en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22,24</span></a>. Montgomery et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> llegaron a describir una prevalencia de hasta el 71% de HPRL en pacientes hospitalizados en tratamiento AP, la mitad de los cuales excedían en más del doble los valores normales.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mujeres sufren con mayor prevalencia e intensidad elevaciones de PRL durante el tratamiento AP crónico a dosis equivalentes en comparación con los hombres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22,26</span></a> o incluso recibiendo menores dosis de AP convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Según Kinon et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, las mujeres presentan 2,6 veces más riesgo de desarrollar HPRL que los hombres, especialmente en edad fértil (2,3 veces más que en la posmenopausia).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Incidencia y grado de hiperprolactinemia causada por los diferentes fármacos antipsicóticos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Virtualmente todos los AP pueden producir HPRL, aunque en diferente grado según su perfil de bloqueo y fijación a receptores D2, su selectividad relativa límbica versus estriatal, separación dosis-respuesta e interacciones con otros receptores distintos a D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Por ello los analizaremos por separado atendiendo a estas características.</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Antipsicóticos convencionales</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son los más relacionados con HPRL (entre un 70 y un 100%) y junto a la risperidona y amisulpride forman el grupo de los AP <span class="elsevierStyleItalic">prolactin-raising (PRL-raising)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Funcionan como antagonistas de los receptores de dopamina de forma muy poco selectiva, afectando las 4 vías de la dopamina, y por ello produciendo HPRL de forma significativa (hasta 5-10 veces por encima de los valores normales) en un 33-87% de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23,28</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">clorpromazina</span> induce elevación de PRL a las pocas horas de su administración, manteniéndose niveles altos a lo largo del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, con mayor elevación en el caso de las mujeres. El <span class="elsevierStyleItalic">haloperidol</span> causa una elevación persistente de PRL en el 72% de los sujetos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23,29</span></a>, alcanzando hasta 9 veces el valor normal tras una sola inyección intramuscular, manteniendo niveles elevados hasta unas semanas después<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Se ha observado que el haloperidol aumenta la PRL hasta 20-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml cuando se utiliza a dosis terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Antipsicóticos atípicos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AP atípicos presentan mayor variabilidad y cada uno se asocia de forma diferente a HPRL. Uno de los motivos es la diferente afinidad por los receptores 5HT2 y D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, muy elevada y comparable con atípicos en el caso de la risperidona y paliperidona, mientras que los AP que se disocian rápidamente del receptor D2 (como quetiapina) tienden a producir menor HPRL. También tiene relevancia la penetrancia de los AP a través de la barrera hematoencefálica (BHE): en el caso de la risperidona y el amisulpride, al ser menos lipofílicos, la ocupación de receptores D2 es mayor a nivel hipofisario (fuera de la BHE) que estriatal (dentro de la BHE) causando mayor HPRL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,32</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así pues, amisulpride, risperidona y paliperidona son los AP más propensos a causar HPRL (formando parte del grupo de AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span>). El a<span class="elsevierStyleItalic">misulpride</span> es probablemente el AP con mayor potencial para elevar PRL, alcanzando hasta un 90% de prevalencia de HPRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Tras un año de tratamiento, se ha observado HPRL en el 76% de hombres y en el 86% de mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> incluso a dosis bajas del fármaco, con elevada repercusión clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,34</span></a>. La <span class="elsevierStyleItalic">risperidona</span> ha llegado a causar HPRL en el 72-100% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,26</span></a>, de forma incluso significativamente superior a los AP típicos a dosis equivalentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,26,35</span></a>. Hay resultados contradictorios respecto a un efecto dosis-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> aunque la formulación depot se ha visto que presenta menor prevalencia de HPRL (53-67%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,21</span></a>. La <span class="elsevierStyleItalic">paliperidona</span> pertenece a este grupo al ser el metabolito activo de la risperidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y, al ser menos lipofílica que la risperidona, tendría mayor dificultad para travesar la BHE causando por lo tanto mayor HPRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio, se ha visto que la olanzapina y la quetiapina no aumentan la PRL (10-40%) o lo hacen de forma transitoria y leve (entre las semanas 2 y 6 en el caso de la olanzapina) en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,29</span></a> por lo que se consideran AP <span class="elsevierStyleItalic">prolactin-sparing (PRL-sparing)</span> junto al resto de los AP atípicos. Aún así, una elevación modesta de PRL puede persistir en casos de tratamientos prolongados con <span class="elsevierStyleItalic">olanzapina</span>. Hay estudios que han demostrado que la elevación de PRL se relaciona con la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y alcanza más del 50% de prevalencia con dosis mayores de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,38</span></a>. La <span class="elsevierStyleItalic">quetiapina</span>, al tener mayor afinidad para receptores 5-HT2A que para D2 y siendo la unión a estos transitoria, solo eleva la PRL de forma temporal y poco significativa en todo su rango de dosis, incluso se ha observado que disminuye los niveles de PRL tras cambiarla por otro AP. La <span class="elsevierStyleItalic">clozapina</span> ejerce una débil unión con los receptores D2 y por tanto aumenta la PRL en menos de un 5% y de forma transitoria, poco significativa y con poca repercusión sintomática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,23,39</span></a>. Como la quetiapina, en algunos casos se ha descrito que reduce los niveles de PRL al sustituir a otro AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">aripiprazol</span> se asocia a una baja prevalencia de HPRL (3-5%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23,41</span></a>. En monoterapia, debido a su agonismo parcial sobre D2 y a que esta unión se hace de forma prolongada, se ha visto que hace incluso disminuir la prolactinemia hasta valores inferiores a la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Con la <span class="elsevierStyleItalic">ziprasidona</span> hay menos estudios debido a su menor disponibilidad, pero lo que se ha observado son elevaciones transitorias de PRL tras pocas horas de su administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> volviendo a la normalidad tras estabilizar la dosis de fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se combinan AP típicos y atípicos, el efecto del típico sobre la PRL suele predominar sobre el atípico. Solo en el caso del aripiprazol, el tratamiento concomitante puede corregir los niveles de PRL y reducir los síntomas sin la necesidad de suspender el otro fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36,43</span></a>.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Efectos clínicos de la hiperprolactinemia por uso de fármacos antipsicóticos</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Efectos reproductivos en mujeres</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles elevados de PRL tienen un efecto inhibitorio sobre la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina a nivel hipotalámico, que se traduce en una disminución de hormona luteinizante (LH) a nivel hipofisario y disfunción gonadal secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. En mujeres, la PRL también bloquea el feedback positivo del estradiol sobre la secreción de LH por lo que niveles circulantes de HPRL pueden reducir los niveles hormonales sexuales. A nivel reproductivo la HPRL en mujeres puede producir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,19,44</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Galactorrea</span> en un 5-19% de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, más frecuente en mujeres en edad reproductiva y con hijos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Probablemente está causada por una acción directa de la PRL sobre el tejido mamario y no a través de hipoestrogenismo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Irregularidad menstrual</span> (oligomenorrea o amenorrea [40-50%]). En estos casos se suelen encontrar niveles de estradiol séricos en rango posmenopáusico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Se han hallado prevalencias elevadas de irregularidad menstrual e HPRL especialmente en tratamiento con risperidona (56%) y AP convencionales (41%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Infertilidad</span> secundaria a amenorrea, oligomenorrea o ciclos anovulatorios.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Hirsutismo y acné</span>.</p></li></ul></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay una cifra determinada de PRL que haga suprimir el eje gonadal, pero los niveles que exceden el doble de los valores normales lo suelen producir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Estudios observacionales han establecido que un 30-50% de mujeres premenopáusicas con HPRL inducida por AP presentan niveles estrogénicos en rango posmenopáusico, relacionándose PRL y hormonas reproductivas de forma significativamente negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19,22</span></a>. Aún así la relación entre HPRL y descenso de hormonas sexuales no es tan clara. Otros estudios han encontrado valores significativos de HPRL y síntomas reproductivos (en contexto de tratamiento con risperidona), pero sin relación con niveles de LH, FSH, estrógenos o testosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>, o mayores niveles de prolactinemia en mujeres tratadas con AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span> pero sin encontrar diferencias en alteraciones estrogénicas o menstruales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Efectos reproductivos en hombres</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HPRL en hombres también causa hipogonadonismo hipogonadotropo, con disminución de la secreción de testosterona sin aumento de niveles de LH. Aún así, la relación entre los niveles de PRL y de testosterona circulantes no parece tener una relación tan directa como en el caso de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> aunque también ha sido menos investigada. Pueden presentar:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Infertilidad</span> por hipoespermatogénesis.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ginecomastia</span>, en el 1-2% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y más común con risperidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Galactorrea</span> raramente, ya que es más frecuente en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Descenso de masa muscular y vello corporal</span>.</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Efectos sexuales</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunción sexual (DS) se ha descrito en un 30-60% de los pacientes en tratamiento AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y se relaciona con peor calidad de vida y menor satisfacción con el grado de disfrute vital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. En mujeres puede comportar disminución de la libido, atrofia de la mucosa vaginal y uretral, dispareunia y disminución de lubricación vaginal (30-52%). En hombres, disminución de la libido y disfunción eréctil y eyaculatoria (45-68%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AP aripiprazol y quetiapina son los que suelen producir menor DS, seguidos de la ziprasidona y la clozapina, siendo la olanzapina, AP convencionales y risperidona (hasta un 60%) los más asociados a DS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31,50–54</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener en cuenta que la DS es probablemente multifactorial interviniendo los síntomas de la propia patología (tanto positivos y negativos como cognitivos y afectivos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>, el impacto social, los efectos de la medicación (sedativos, anticolinérgicos, antiadrenérgicos) y el uso de alcohol, además de la HPRL, que debe considerarse solo como un mecanismo potencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relación causal entre HPRL y DS es una cuestión controvertida puesto que estudios realizados al respecto ofrecen resultados divergentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Entre los estudios que no han encontrado relación destaca el realizado recientemente por Kikuchi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>, con prevalencias de DS del 66,7% de hombres y del 79,5% de mujeres con esquizofrenia, pero sin encontrar relación significativa entre DS y PRL. Howes et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> encontraron prevalencia elevada de hipogonadismo y DS en pacientes con psicosis pero tampoco hallaron relación con PRL.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio, otros grupos como los liderados por Knegtering<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>, Kinon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> y Rettenbacher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> sí que encontraron relación entre DS e HPRL. También Knegtering et al., en un estudio posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> con 264 pacientes, encontraron que los que recibían tratamiento AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span> presentaban mayor DS que los de AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-sparing</span>, y que un 40% de los casos de DS era atribuible a las propiedades hiperprolactinémicas de los AP. Liu-Seifert et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> también encontraron correlación positiva entre PRL y afectación del interés sexual, aunque solo en las mujeres, sugiriendo que en los hombres la DS iría mediada por niveles bajos de testosterona.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También la relación entre género y efectos secundarios es controvertida. Según varios autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63–65</span></a>, la DS es más prevalente, severa y peor tolerada en hombres, en especial con clozapina y haloperidol. Otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57,58,66</span></a> concluyen que son las mujeres las más proclives a desarrollar DS, en parte por presentar de base niveles de PRL superiores a los hombres.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso, la prevalencia de DS en esquizofrenia no está suficientemente descrita por el momento al no ser una exploración clínica sistemática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y haber sido más estudiada en hombres que en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>. Estudios basados en la referencia espontánea de los pacientes aportan una estimación significativamente menor que aquellos que realizan preguntas específicas sobre la DS (prevalencias de <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10% versus 30-60%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44,63,68</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Osteopenia y osteoporosis</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectación de la densidad mineral ósea (DMO) y las fracturas óseas que conlleva son una causa importante de morbimortalidad en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estrógenos tienen un papel clave en la regulación de la formación y reabsorción óseas y, en casos de hipogonadismo mantenido, se produce pérdida de tejido óseo, especialmente de hueso trabecular. También se ha descrito que la PRL tiene un efecto directo sobre los osteoblastos a través de receptores de PRL presentes en estas células, reduciendo de la misma manera la mineralización ósea independientemente de las hormonas gonadales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya se dispone de suficiente evidencia para atribuir afectación de DMO a la HPRL causada por prolactinomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, y estudios recientes han demostrado que un proceso patofisiológico similar tiene lugar en la HPRL por AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>. En estudios con roedores, se ha demostrado que tratamientos crónicos con AP típicos (haloperidol y clorpromazina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y clozapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> inducen HPRL y pérdida de hueso trabecular.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteoporosis se define como una DMO menor de 2,5 desviaciones estándar de la media de una persona joven, con riesgo elevado de fractura, y la osteopenia entre −1 y −2,5 desviaciones estándar, con riesgo moderado de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>. Se ha estimado que, en los puntos más vulnerables del esqueleto, con cada desviación estándar descendida aproximadamente se dobla el riesgo de fractura.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Periodos relativamente cortos de HPRL ya pueden tener efectos adversos significativos a nivel densitométrico, pudiéndose iniciar osteopenia u osteoporosis a partir de los 8 años de tratamiento AP, especialmente en mujeres jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,75</span></a>. En caso de tratamiento AP a largo plazo, se ha observado reducción de la DMO en un 57% de los hombres y un 32% de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>, relacionada con la dosis y la duración del tratamiento y con hipogonadismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71,76</span></a>. Un amplio análisis caso-control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> realizado en el Reino Unido mostró un riesgo de fractura de cadera 2,6 veces más alto en pacientes que tomaban tratamiento elevador de la PRL comparado con la población general, en ambos sexos.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios no han hallado relación entre PRL o niveles de hormonas sexuales y descenso de DMO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78,79</span></a>, sugiriendo mayor participación de otros factores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>. Aún así, revisiones recientes sobre osteoporosis y riesgo de fractura en esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81,82</span></a> concluyen que estos pacientes sí presentan menor DMO que la población general y que esta se relaciona significativamente con HPRL.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros factores que contribuyen a la desmineralización ósea y que pueden ser más frecuentes en esquizofrenia deben también considerarse a la hora de evaluar la DMO e idear un plan de tratamiento y prevención. Estos factores son: dieta pobre en calorías, vitamina D y calcio, falta de exposición solar, bajo peso, uso de tabaco y alcohol, exceso de cafeína, sedentarismo, hipercortisolismo, diabetes, polidipsia, alteraciones tiroideas y fármacos como los corticoides o anticonvulsivantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81,83</span></a>. También pueden contribuir la sedación, mareo o hipotensión ortostática causados por estos fármacos, potenciando el riesgo de caídas accidentales.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Carcinogénesis</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HPRL se ha relacionado con depresión inmunológica, bien mediada de forma humoral bien celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>, mediante estudios realizados básicamente en roedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Se conoce que la PRL también se produce a nivel local por células cancerosas, estimulando la proliferación y mitogénesis y suprimiendo la apoptosis en mama y próstata.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se sugiere que una elevación prolongada de PRL puede predisponer a un riesgo aumentado de <span class="elsevierStyleItalic">cáncer de mama</span> y probablemente de <span class="elsevierStyleItalic">próstata</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>. En mujeres con esquizofrenia se ha reportado un incremento del riesgo de cáncer de mama del 52%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> y en el caso de tratamiento con AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span> del 16%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>, relacionándose el riesgo con las dosis acumuladas del fármaco. Aunque se requieren más estudios clínicos en este apartado, los datos publicados hasta ahora sugieren que se ha de considerar la HPRL posible factor de riesgo de cáncer de mama y sopesar el tratamiento en pacientes con otros factores de riesgo presentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> así como asegurar que la paciente realice los controles preventivos adecuados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84,88</span></a>. También se ha relacionado el uso de AP con un mayor riesgo de <span class="elsevierStyleItalic">cáncer de endometrio</span> en mujeres premenopáusicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido asimismo una correlación entre antagonismo potente de receptores D2 y riesgo de <span class="elsevierStyleItalic">carcinogénesis pituitaria</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>, en especial por risperidona. Otros grupos han presentado también casos de HPRL con desarrollo de prolactinomas en pacientes tratados con amisulpride<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91,92</span></a>. McCarren et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> recientemente han presentado estudios retrospectivos en los que no se evidenciaba mayor riesgo de tumores pituitarios por el uso de risperidona y se ha sugerido un posible sesgo por mayor estudio y diagnóstico de adenomas pituitarios en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94,95</span></a>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Enfermedades cardiovasculares</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estado de hipoestrogenismo inducido puede alterar los efectos protectores de los estrógenos sobre la arteriosclerosis, la hipertensión y los niveles de colesterol y triglicéridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>. Hay fármacos AP que se han visto relacionados con mayor incidencia de tromboembolismo venoso, como clozapina, olanzapina y AP convencionales de baja potencia. Puede que la HPRL influya en su patogénesis, entre otros factores (aumento de peso, sedación, alargamiento de agregación plaquetaria, aumento de anticuerpos antifosfolípido, hiperhomocisteinemia), algunos de ellos comunes en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96,97</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Aumento del riesgo de discinesia tardía</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay pocos estudios publicados al respecto. Se ha sugerido que la discinesia tardía y la HPRL inducida por AP pueden tener mecanismos patológicos comunes relacionados con las vías dopaminérgicas. Se ha observado asociación entre discinesia tardía y alteraciones sexuales en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Manejo de la hiperprolactinemia por uso de fármacos antipsicóticos</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al iniciar un tratamiento AP se debe tener en cuenta la posibilidad de desarrollo de HPRL y valorar el riesgo-beneficio de introducir dicho fármaco, como ya se realiza con otros efectos secundarios como los metabólicos o los extrapiramidales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>. Según las guías NICE de 2009, los pacientes consideran como efectos secundarios más perturbadores, en este orden, los síntomas extrapiramidales, el aumento de peso, los efectos sexuales y la sedación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>, y se ha llegado a observar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a> que la impotencia sexual como efecto adverso se valoraba por los pacientes como más molesto que los propios síntomas psiquiátricos. Este hecho contribuye de forma significativa a una falta de adherencia terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, dificultando un tratamiento que se prevé a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las guías de manejo de la HPRL por uso de AP presentan diferencias significativas entre ediciones y países<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>. Actualmente las guías Maudsley son las únicas que recomiendan determinaciones de prolactinemia previas al inicio de tratamiento AP con amisulpride, olanzapina, risperidona y zotepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>, y las guías NICE lo recomiendan en caso de niños y adolescentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>. Peveler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a> lo recomiendan también al inicio del tratamiento (junto con una evaluación del estado metabólico y cardiovascular), a los 3 meses de tratamiento a dosis estables y a los 3 meses tras cualquier aumento de dosis o fármaco (especialmente en el caso de APs <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span>). Posteriormente no se recomienda monitorizar la PRL si esta presenta valores normales a menos que el paciente tenga síntomas.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El actual consenso sobre la salud física del paciente con esquizofrenia redactado en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a> recomienda determinar la prolactinemia anualmente si el fármaco es un inductor potencial de HPRL (amisulpride, risperidona, etc.) y siempre que exista galactorrea. Las guías americanas como las redactadas por el APA o las Guías de Mount Sinai<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,106</span></a>, por el contrario, solo recomiendan explorar posibles síntomas antes de iniciar tratamiento, durante el seguimiento y anual, y determinar PRL en su caso y según la consideración del terapeuta.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo caso, ante un paciente en tratamiento AP con síntomas de HPRL (en especial amenorrea, galactorrea, disminución de la libido e impotencia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, todas las guías coinciden en que se deben solicitar niveles de prolactinemia. En caso de resultar elevados de forma leve o moderada, se recomienda repetir la prueba para poder excluir elevaciones fisiológicas y ya en esta segunda punción solicitar también hormonas sexuales. En caso de confirmarse HPRL, antes de asegurar que el fármaco AP es la causa, hay que considerar siempre otras causas médicas (detalladas en la tabla 1). Hay autores que sugieren repetir la analítica tras 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de haber retirado la medicación AP pero esta práctica no se realiza por el riesgo de descompensación psicótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para atribuir HPRL a un fármaco nos podemos ayudar de la temporalidad entre su instauración y la aparición de los síntomas, que será sugestiva de causa iatrogénica, aunque puede que los síntomas aparezcan tras un periodo largo de tratamiento AP a dosis estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. También el grado de HPRL nos puede guiar hacia una etiología u otra: habitualmente, los AP elevan la PRL hasta unas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3.000 mU/L (140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml). En ausencia de lactancia o embarazo, niveles superiores a esta cifra sugieren presencia de microprolactinoma o adenoma no funcionante, y niveles ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU/L (210<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml) de prolactinoma, por lo que en estos casos estará indicada una RMN y derivación a endocrinología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>. En caso de mujeres con HPRL y amenorrea mantenidas en los últimos 6 meses, menopausia precoz, mayores de 65 años, hipogonadismo o fracturas previas, se recomienda realizar una densitometría ósea para evaluar osteopenia u osteoporosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>.</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo caso, antes de comenzar con un AP se deberían tener en cuenta efectos adversos previos (DS, irregularidad menstrual o menopausia, galactorrea), antecedentes de cáncer de mama, de próstata o prolactinomas, osteoporosis, fracturas óseas, y valorar si el paciente ha alcanzado su pico de masa ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>. Siempre el análisis riesgo-beneficio de HPRL inducida por AP depende de la evaluación del paciente de forma individual, debiendo estar el mismo paciente informado y asesorado y participando en la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99,107</span></a>.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Propuestas de tratamiento de hiperprolactinemia</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda plantear tratamiento en caso de síntomas molestos o graves de HPRL o si se espera un tratamiento prolongado con un fármaco causante de HPRL significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Las intervenciones que se han propuesto hasta el momento son las siguientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,22,108</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reducir la dosis de AP. Es una opción sencilla aunque con riesgo de recaída y sin total garantía de su efectividad.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambiar a un AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-sparing.</span> Es útil para disminuir los niveles de PRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y puede mejorar algunos síntomas sexuales o reproductivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,60</span></a>, aunque las recomendaciones de la <span class="elsevierStyleItalic">British Association of Psychopharmacology</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a> advierten del riesgo de producir otros efectos secundarios con el nuevo AP y de la variabilidad genética propia y de la enfermedad a haber producido el incremento de PRL. Se recomienda principalmente cambiar a aripiprazol y quetiapina, y a olanzapina como opción secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambiar o añadir aripiprazol. El aripiprazol puede corregir la hipoactividad dopaminérgica causada por otros AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y añadirlo es seguro y bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,111</span></a>. En caso de añadirse a risperidona este efecto ya se produce a dosis bajas de aripiprazol (3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d), alcanzando máximo efecto a dosis de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>. También se ha estudiado añadir o cambiar a aripiprazol en caso de DS, con buen resultado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113–116</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos y progestágenos. Recomendado cuando no son posibles las intervenciones anteriores, se han descartado causas centrales de HPRL y se desea tratar síntomas de hipoestrogenismo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Usar un agonista dopaminérgico. La bromocriptina se ha utilizado de forma efectiva en casos de amenorrea, galactorrea e impotencia a dosis de 5 a 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios y se ha observado que su administración es segura sin exacerbar síntomas psicóticos o extrapiramidales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>. La cabergolina a dosis de 0,125-0,250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por semana también ha demostrado ser efectiva para normalizar la PRL, mejorar la sintomatología sexual y al parecer sin empeoramiento de los síntomas psicóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,118</span></a>. Aún así existen comunicaciones de casos acerca de la tendencia de la bromocriptina y la cabergolina a exacerbar los síntomas psicóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,119</span></a>, concretamente al añadir cabergolina a risperidona y fluoxetina y a amisulpride, sugiriendo la necesidad de iniciarlas de forma lenta y con estrecha monitorización.</p></li></ul></p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante esta revisión se ha pretendido aportar un conocimiento general de los efectos de la HPRL, por ser estos altamente comunes, poco explorados en la práctica clínica diaria y con repercusiones en la salud física y mental y en la calidad de vida de estos pacientes. Puesto que la HPRL ya no es un efecto inevitable de los AP como se consideraba anteriormente, tenemos la oportunidad de poder escoger de forma individualizada el AP y de poder informar al paciente de los posibles efectos secundarios para facilitar la comunicación de estos y así minimizar abandonos del tratamiento. La monitorización de la prolactinemia debería ser parte de la práctica clínica diaria por los efectos secundarios tanto a corto como a largo plazo que en el momento podrían ser silentes. Para ello sería importante disponer de guías más claras y concretas para su monitorización con propuestas de actuación en los casos que se requiera.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideramos finalmente que no disponemos aún de suficiente evidencia para conocer el verdadero alcance de los efectos de la HPRL, en especial aquellos relacionados con la reproducción, la mineralización ósea y la carcinogénesis. Vemos necesario un mayor estudio en este campo para ello así como para determinar la efectividad de los tratamientos y la necesidad de involucrar otras disciplinas y estudios complementarios en nuestra práctica clínica.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran que no existe ningún conflicto de intereses</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres285225" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec268472" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres285226" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec268473" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción y objetivos" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos de búsqueda" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Bases fisiológicas de la prolactina y causas de hiperprolactinemia" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Hiperprolactinemia por uso de fármacos antipsicóticos. 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En esta revisión se evaluará el diferente potencial elevador de prolactina de los fármacos antipsicóticos (AP) y aquellas situaciones clínicas e individuales en las que hay que tener especiales precauciones a la hora de utilizar AP con potencial elevador de prolactina. Las consecuencias clínicas más comunes y conocidas de la HPRL por uso de AP son los síntomas sexuales y reproductivos, con diferentes características según género, pero recientemente se ha presentado mayor evidencia de una afectación también en la densidad mineral ósea, carcinogénesis y sistema cardiovascular. Aunque estos efectos precisan actualmente de mayor evidencia, se han de tener en cuenta a la hora de prescribir fármacos AP especialmente en pacientes susceptibles a desarrollarlos. Se considera de especial interés prevenir y minimizar los efectos de la HPRL por uso de AP así como, una vez instaurada, valorar su gravedad y afectación clínica y poderla manejar, y en su caso tratar, considerando la actuación de otras disciplinas.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hyperprolactinemia (HPRL) has until recently been considered an unavoidable side effect inherent to antipsychotic treatment, and has probably been the reason why its clinical effects are underestimated in daily clinical practice. In this review we evaluate the different prolactin raising potential of the antipsychotic (AP) drugs, as well as the clinical and individual situations where special precautions must be taken when using these medications. The most common and better known clinical consequences of HPRL-induced by APs are sexual and reproductive symptoms, with different characteristics depending on gender, but recently more evidence has also been provided on an involvement in bone mineral density, carcinogenesis and the cardiovascular system. Though these effects still require more evidence, they are important to be taken into account when prescribing APs drugs in susceptible patients. It is essential to prevent and minimize the effect of HPRL-induced by APs and, once established, to consider its severity and clinical effects, and to provide a proper management, treatment and the involvement of other disciplines.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Madhusoodanan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, Molitch<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, y la Torre y Falomi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fármacos y tóxicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Causas médicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Causas fisiológicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AntipsicóticosAntidepresivosAntihipertensivos (metildopa, reserpina, verapamilo)Antieméticos dopaminérgicos (metoclopramida, domperidona)Antagonistas del receptor H2 (cimetidina, ranitidina)Tratamientos hormonales (protirelina, anticonceptivos orales con estrógenos)Cocaína, anfetaminas y opioides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastornos hipofisarios (prolactinomas, síndrome de la silla turca vacía)Trastornos hipotalámicos (tumores, postencefalitis)Trastornos endocrinológicos (hipotiroidismo, acromegalia, enfermedad de Cushing, síndrome del ovario poliquístico)Insuficiencia renal crónica primariaEnfermedad hepática severa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lactancia y embarazoPeriodo de sueñoEstrésActividad sexualEstimulación mamaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab418147.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Causas de hiperprolactinemia</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ 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