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Se muestran los efectos de dosis diversas de metilfenidato (administrado por vía intraperitoneal) sobre la magnitud de la descarga fásica del LC en la rata anestesiada con halotano. Las dosis examinadas incluyeron la dosis con efectos de potenciación cognitiva de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. La descarga evocada se provocó con una estimulación eléctrica breve del pie. Para todos los tratamientos, se normalizaron los datos mediante el cálculo del porcentaje de cambio respecto a las condiciones existentes antes de la administración del fármaco y la posterior expresión mediante el cambio respecto a lo observado con el vehículo (solución salina). En el panel superior se presentan los efectos de metilfenidato en dosis bajas sobre la magnitud de la descarga fásica del LC, expresada como cambio respecto a lo observado con el tratamiento de solución salina, para un intervalo de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min iniciado 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min antes de la administración del fármaco (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60 presentaciones de estímulos). El metilfenidato produjo una disminución dependiente de la dosis en la descarga fásica, que fue relativamente leve con la dosis de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. En el panel inferior se presentan los efectos del metilfenidato sobre la relación señal-ruido de las respuestas fásicas (respecto a la descarga tónica). Dado que la supresión de la descarga fásica inducida por metilfenidato se asoció a una supresión de magnitud similar de la descarga tónica, el metilfenidato tuvo efectos mínimos sobre la relación señal-ruido para la descarga fásica, en especial con la dosis de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. Se observaron efectos similares con la administración oral de metilfenidato. *p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05, **p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01 respecto a los animales de control con solución salina. (Datos tomados de Devilbiss y Berridge<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.)</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los psicoestimulantes son una clase de fármacos que se asocian con gran frecuencia a acciones potentes de activación cognitiva y conductual, a la vez que tienen un potencial de abuso importante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1-6</span></a>. No obstante, estos fármacos, en especial el metilfenidato y la anfetamina, se utilizan ampliamente para calmar la conducta y mejorar la función cognitiva en niños, adolescentes y adultos con trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7-13</span></a>. Inicialmente se pensó que estas acciones aparentemente contradictorias de los psicoestimulantes reflejaban efectos específicos y paradójicos en los individuos con TDAH. Sin embargo, trabajos posteriores demostraron de manera inequívoca que las acciones de potenciación cognitiva y tranquilización de la conducta ejercidas por los psicoestimulantes no se limitan al TDAH. Así, cuando se administran en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes mejoran los procesos conductuales y cognitivos dependientes de la corteza prefrontal (CPF) en los individuos con o sin TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14-18</span></a>. Además, estas acciones no son especificas para el ser humano, y se han documentado también en animales normales cuando se les administran dosis clínicamente relevantes (es decir, dosis que producen concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,6,19-22</span></a>. Las acciones cognitivas/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas se han observado de forma aguda, sin una tolerancia pronunciada ni una sensibilización asociadas a un tratamiento prolongado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,23</span></a>, excepto en lo indicado por Swanson y Volkow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. La capacidad de los psicoestimulantes en dosis bajas de mejorar la función dependiente de la CPF concuerda con las evidencias que indican que el TDAH se asocia a una desregulación de los circuitos frontoestriados (véanse las revisiones correspondientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24-29</span></a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideradas conjuntamente, estas observaciones indican que los psicoestimulantes ejercen efectos conductuales y cognitivos diversos, dentro de un amplio rango de dosis, de tal manera que las dosis bajas y clínicamente relevantes facilitan la conducta/función cognitiva dependiente de la CPF. Las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas han sido reconocidas recientemente por la población general, con lo que se ha producido un uso creciente de estos fármacos dentro y fuera de los campus universitarios para mejorar los resultados académicos y del trabajo por parte de personas que no padecen TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>. Consideradas conjuntamente, estas observaciones indican que no es necesario un modelo animal del TDAH para examinar los mecanismos neurales involucrados en los efectos cognitivos/terapéuticos de los estimulantes en dosis bajas. No se trata de una ventaja trivial, ya que la mayor parte de modelos animales de la psicopatología adolecen de un alto grado de incertidumbre respecto al grado en el que modelizan la neurobiología de un trastorno, a pesar de que imiten ciertas características conductuales del mismo.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Acciones neuroquímicas de los psicoestimulantes en dosis bajas: dianas preferentes de las catecolaminas de la corteza prefrontal</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis bajas y clínicamente relevantes de estimulantes ejercen acciones conductuales que son cualitativamente diferentes de las producidas por las dosis más altas y activadoras de la conducta. A dosis más altas, los psicoestimulantes bloquean la recaptación de noradrenalina (NA) y dopamina (DA), aumentando de manera potente los niveles extracelulares de estos neurotransmisores ampliamente distribuidos en todo el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a>. Algunos estimulantes, en especial la anfetamina, estimulan también activamente la salida de DA de las células, acción esta que se cree que comporta la entrada del fármaco en las terminaciones de DA y una inversión de la acción del transportador de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. La anfetamina también puede estimular la salida de NA de las células, aunque esto solamente ocurre a dosis bastante altas y clínicamente inapropiadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Por último, la anfetamina puede bloquear también la recaptación de serotonina; sin embargo, también esto se produce únicamente a dosis relativamente altas y activadoras de la conducta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. A diferencia de lo que sucede con la anfetamina, el metilfenidato actúa tan solo bloqueando la recaptación de NA y DA, sin inhibir la recaptación de serotonina ni estimular la salida de NA o de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En comparación con lo que ocurre con las dosis más altas de psicoestimulantes, se conoce mucho menos acerca de la neurobiología de las dosis de psicoestimulantes potenciadoras de la función cognitiva. Sin embargo, las acciones neuroquímicas de los psicoestimulantes que se han comentado indican que los efectos de potenciación cognitiva de estos fármacos en dosis bajas no dependen de su capacidad de bloquear la recaptación de serotonina ni de estimular activamente la salida de catecolaminas de las células. Además, estudios recientes de microdiálisis indican que las dosis bajas y clínicamente relevantes de estos fármacos producen una elevación preferente de los niveles de NA y DA extracelulares en la CPF. Así, en la rata, las dosis de metilfenidato que dan lugar a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y mejoran la función conductual dependiente de la CPF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) producen aumentos notables de los niveles extracelulares de NA y DA en la CPF, al tiempo que ejercen efectos sustancialmente menores sobre los niveles de DA en el núcleo accumbens y los niveles de NA en el área septal medial (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20,21,38,39</span></a>. Esta acción preferente de las catecolaminas en la CPF se observa con la administración tanto oral como intraperitoneal de metilfenidato, siempre que se ajuste la dosis para producir concentraciones plasmáticas similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Además, tanto en el hipocampo como en la corteza somatosensorial, estas mismas dosis de metilfenidato elevan los niveles de NA de manera similar a lo observado en el área septal medial y muy por debajo de lo observado en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20,38,39</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Globalmente, estas observaciones indican una potenciación de la sensibilidad de las catecolaminas de la CPF a las dosis con efectos de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes. Esta sensibilidad preferente de la NA y la DA de la CPF a los estimulantes en dosis bajas puede tener relación con unos niveles bajos del transportador de DA (DAT) en la CPF, junto con la capacidad del transportador de NA (NET) de eliminar la NA y DA extracelulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a>. Así, dada la competencia que se establece entre NA y DA por la unión al NET, los aumentos de NA darán lugar a que se una al NET menor cantidad de DA, con lo que se producirá un aumento de los niveles de DA extracelulares. Y a la inversa, los aumentos de la DA extracelular darán lugar a una mayor competencia por la fijación de la NA al NET, con lo que se producirá una elevación de los niveles de NA.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Actúan los psicoestimulantes en la corteza prefrontal potenciando la función cognitiva?</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos neuroquímicos de los psicoestimulantes en dosis bajas sugieren que la CPF puede ser un lugar de acción importante para los efectos de potenciación cognitiva de estos fármacos. En consonancia con esta hipótesis, los estudios que se están realizando indican que la perfusión directa de metilfenidato (0,15-0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/500 ml, pero no 2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg) en los subcampos perilímbicos dorsales/cíngulo anterior dorsal de la CPF medial de la rata mejora el rendimiento de la memoria operativa espacial, de manera comparable a lo observado con la administración sistémica (R.C. Spencer, B.S. y C.W. Berridge, Ph.D., observaciones no publicadas). Aun siendo preliminares, estas observaciones sugieren que la acción en la CPF es suficiente para las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la CPF parece ser el principal lugar de acción para los efectos de potenciación cognitiva/terapéuticos de los psicoestimulantes en dosis bajas, las acciones que se producen fuera de la CPF pueden contribuir a producir los efectos conductuales/cognitivos de esos fármacos. De hecho, el aumento del 25 a 50% de los niveles de catecolaminas observado fuera de la CPF con la administración de psicoestimulantes en dosis bajas es probablemente significativo desde el punto de vista fisiológico y conductual. Dado que el papel propuesto para los circuitos frontoestriados afecta tanto a la función cognitiva superior como a la fisiopatología del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42-46</span></a>, es muy posible que el aumento de la neurotransmisión de DA en determinadas regiones del estriado pueda contribuir a producir los efectos conductuales de los estimulantes en dosis bajas. Las técnicas de imagen de tomografía de emisión de positrones aplicadas en el ser humano indican que las dosis clínicamente relevantes de metilfenidato dan lugar a una ocupación del DAT en el núcleo accumbens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>, lo cual concuerda con los resultados obtenidos en los estudios de microdiálisis (véase antes). La sensibilidad actual limitada de la tomografía de emisión de positrones no permite obtener imágenes de la ocupación del DAT o el NET en la CPF ni en otras localizaciones corticales. Sin embargo, los estudios de microdiálisis que se han comentado antes sugieren que las dosis clínicamente relevantes de metilfenidato producirán una mayor ocupación de los DAT y los NET en la CPF en comparación con lo que ocurre en el núcleo accumbens y en otras regiones subcorticales y corticales.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el metilfenidato puede actuar fuera de la CPF y producir acciones terapéuticas/cognitivas, el hecho de que las dosis bajas de estimulantes causen tan solo aumentos modestos de la salida de NA/DA de las células en las áreas asociadas a la activación motora inducida por los estimulantes (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., núcleo accumbens)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48-51</span></a> y en la activación (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., septo medial)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a> aporta una explicación para comprender por qué las dosis bajas de estos fármacos carecen de los efectos de activación de la conducta y potenciación de la activación que se asocian de manera característica a los psicoestimulantes. Además, el hecho de que los estimulantes en dosis bajas ejercen tan solo una influencia modesta en los circuitos que se cree que subyacen en la tendencia al abuso de estos fármacos (es decir, DA en el núcleo accumbens)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49,50</span></a> concuerda con la evidencia que indica que los estimulantes en dosis bajas no elevan —y de hecho pueden reducir— la tendencia al abuso de sustancias en las poblaciones con TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54,55</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Acciones moduladoras de los psicoestimulantes en dosis bajas sobre la descarga neuronal noradrenérgica: preservación de la descarga fásica</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">locus coeruleus</span> (LC) constituye el único origen de NA para la corteza cerebral e interviene en diversos procesos conductuales y cognitivos dependientes de la CPF, como la atención, la memoria operativa y la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,56-58</span></a>. Las neuronas del LC muestran una forma de descarga espontánea o tónica y una forma de descarga evocada o fásica. La frecuencia de descarga tónica está relacionada causalmente con la activación/vigilia y la sensibilidad de los circuitos corticotalámicos a las señales sensoriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56,59</span></a>. La descarga fásica del LC se observa en respuesta a estímulos sensoriales relevantes desde el punto de vista conductual, y se asocia a la decisión/acción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>, así como al procesamiento de las señales sensoriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60,61</span></a>. Las acciones supresoras de los estimulantes en dosis bajas sobre la descarga tónica del LC parece ser sobrecompensada por las elevaciones de NA inducidas por los fármacos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Sin embargo, dado el papel que desempeña la descarga fásica del LC en la regulación de las acciones conductuales, los efectos conductuales/cognitivos de los estimulantes en dosis bajas podrían comportar acciones moduladoras de los patrones de descarga fásica del LC.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las ratas anestesiadas, las dosis altas de estimulantes causan una supresión profunda de la descarga en el LC mediante la activación de receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> somatodendríticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62,63</span></a>. En cambio, las dosis bajas, con efectos de potenciación cognitiva, de metilfenidato tan solo producen una supresión modesta de la descarga tónica y fásica del LC en las ratas anestesiadas con halotano (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>. Es importante señalar que, a estos niveles de dosis más bajos, la proporción señal-ruido para la descarga fásica frente a la tónica en el LC se mantiene en gran parte inalterada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). La descarga fásica en el LC está relacionada con la frecuencia de la descarga tónica, del tal manera que tanto las frecuencias de descarga tónica bajas como las altas se asocian a respuestas fásicas débiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Así pues, es importante que en la rata anestesiada con halotano las frecuencias de descargas espontáneas de las neuronas del LC sean similares a las observadas en las ratas despiertas y tranquilas y que las neuronas del LC muestren una descarga fásica sólida ante episodios sensoriales no nocivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de preservar la relación señal-ruido de la descarga fásica del LC sugiere que toda información transportada por una salva fásica de potenciales de acción superpuesta a una actividad de descarga espontánea se mantiene en gran parte intacta. Dado el papel propuesto para la descarga fásica del LC en la función conductual/cognitiva superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>, el hecho de que los estimulantes en dosis bajas preserven la señalización fásica del LC, medida con la relación señal-ruido, tiene probablemente trascendencia desde el punto de vista conductual. Desde esta perspectiva, las acciones terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas pueden no derivar directamente de modificaciones de la descarga fásica del LC sino estar relacionadas más bien con el hecho de que dejan en gran parte inalterada la señalización fásica del LC.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al considerar el posible impacto funcional de los cambios inducidos por los psicoestimulantes en las propiedades de la descarga en el LC, es preciso tener en cuenta varias cuestiones. En primer lugar, la función neuronal y conductual dependiente de la CPF puede ser facilitada mediante manipulaciones farmacológicas realizadas directamente en la CPF, como las perfusiones intra-CPF de agonistas de receptores de NA/DA (véase más adelante). Estas manipulaciones dan lugar a una activación sostenida de los receptores de NA/DA sin que haya acciones directas sobre las neuronas del LC. Estas observaciones indican que la activación sostenida de los receptores de NA de la CPF es suficiente para facilitar la conducta dependiente de la CPF.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar, la transmisión mediante monoaminas en el interior de la corteza parece tener 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>formas distintas: transmisión sináptica y neurotransmisión extrasináptica (o de volumen). Según el concepto tradicional de la transmisión sináptica, la liberación cuantal del neurotransmisor a partir de una terminación presináptica difunde en una distancia muy corta hasta los receptores situados en una región especializada de una neurona postsináptica (especialización postsináptica). Esta disposición proporciona una codificación temporal de alta fidelidad de los potenciales de acción en la neurona postsináptica. Sin embargo, además de este tipo de neurotransmisión sináptica, la evidencia anatómica indica que para la NA y otras monoaminas, una gran parte de los lugares de liberación de neurotransmisores no están en estrecha proximidad con las especializaciones postsinápticas. En este caso, el transmisor actúa de forma extrasináptica y en un lugar relativamente alejado del lugar de liberación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>. Con la distancia de difusión creciente, la concentración asociada a un bolo de liberación del neurotransmisor se reduce a medida que la señal neuroquímica pasa a ser espacialmente más difusa. Así pues, la neurotransmisión extrasináptica no es apropiada para una transmisión temporalmente precisa de las señales asociadas a una salva fásica de 2 o 3 potenciales de acción muy juntos del LC.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de microdiálisis que se han descrito antes indican que los psicoestimulantes producen una elevación sostenida e importante de los niveles basales de NA en la CPF, junto con aumentos menores de la NA fuera de la CPF. Así pues, los cambios en las concentraciones de NA provocados por la secreción fásica en el LC se superpondrán a las elevaciones de las concentraciones basales de NA inducidas por el fármaco, cuya magnitud depende de la región. Por lo que respecta a la neurotransmisión extrasináptica, parece probable que los aumentos de los niveles de NA extrasináptica en la CPF relativamente grandes inducidos por los psicoestimulantes causen una mayor dilución/enmascaren la señalización de NA fásica asociada a la descarga fásica del LC. En consonancia con ello, recientes estudios voltamétricos realizados en la corteza somatosensorial ponen de manifiesto que la administración de metilfenidato a una dosis que produce aumentos relativamente grandes de los niveles de NA extracelular en esta región (5,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) no aumenta las señales de NA fásicas y parece reducir, en cambio, la cantidad de NA liberada por pulso (B.M. Willoughby, A. Khair, B.D. Waterhouse, K.A. Moxon; observaciones no publicadas [16 de junio de 2010]).</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a la transmisión sináptica (que comporta la presencia de elementos presinápticos y postsinápticos yuxtapuestos), es posible que los estimulantes en dosis bajas activen de manera comparable los niveles de NA basal (estimulada por la descarga tónica del LC) y de NA fásica, dejando inalterada la relación entre estos 2 parámetros. A primera vista, cabría esperar que esto mantuviera la influencia funcional de la descarga fásica. Sin embargo, existen amplias evidencias que indican que la NA ejerce acciones neuromoduladoras dependientes de la dosis y no monotónicas (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., forma de U invertida), cuya naturaleza puede depender, al menos en parte, del estado de actividad de la neurona postsináptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56,60,66</span></a>. Así pues, las elevaciones de los niveles basales de NA (y DA) inducidas por los fármacos podrán modificar la sensibilidad de una neurona a las señales fásicas de NA, y el sentido de este cambio podría ser tanto de aumento como de disminución. Como alternativa, los estudios de microscopia electrónica sugieren que la mayoría de los DAT y NET ligados a la membrana no se asocian a contactos sinápticos tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41,67</span></a>. Sería de prever que una escasez de DAT/NET en la sinapsis redujera al mínimo el impacto del bloqueo del DAT/NET en la magnitud de las señales fásicas dentro de la hendidura sináptica (aunque, como se ha comentado antes, las elevaciones tónicas de la NA/DA extracelular pueden modificar la capacidad de respuesta de la neurona postsináptica a estas señales fásicas).</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay diversos modelos en los que se han examinado las posibles consecuencias funcionales de la descarga fásica y tónica del LC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68-70</span></a>. Sin embargo, para los fines del presente comentario basta señalar que ninguno de ellos tiene en cuenta lo siguiente: a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las contribuciones de la neurotransmisión extrasináptica en comparación con la sináptica a las acciones conductuales de la descarga tónica y fásica del LC; b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las acciones de los psicoestimulantes en dosis bajas sobre los patrones de descarga tónica/fásica del LC que se producen de manera simultánea con acciones sobre la señalización de NA tónica y fásica en los modos de neurotransmisión sináptico y extrasináptico; y c)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el diferente efecto de los estimulantes en dosis bajas sobre los niveles/señalización de NA y DA en campos terminales de catecolaminas funcionalmente distintos (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., CPF frente a regiones extra-CPF).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan el procesamiento de la señal neuronal en la corteza prefrontal</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis con efectos de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes producen aumentos relativamente grandes de los niveles de NA y DA extracelulares en la CPF y modificaciones modestas de la descarga neuronal de catecolaminas espontánea y evocada. Por las razones señaladas anteriormente, la predicción de la influencia neta de estas acciones sobre la función neuronal de la CPF resulta difícil. Para comprender mejor la forma en la que los psicoestimulantes en dosis bajas modulan las propiedades de descarga neuronal en la CPF, estudios recientes han examinado los efectos de las dosis de metilfenidato con acciones de potenciación cognitiva sobre la actividad de descarga espontánea y evocada de las neuronas de la CPF en ratas despiertas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En estos estudios, la descarga evocada fue provocada mediante la estimulación eléctrica del hipocampo ventral. Se observó que las dosis de metilfenidato causantes de una potenciación cognitiva (0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg por vía intraperitoneal) aumentan la capacidad de respuesta de las neuronas de la CPF a las señales aferentes, al tiempo que ejercen efectos mínimos sobre las frecuencias de descarga espontánea (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Es importante señalar que los aumentos de la respuesta evocada inducidos por metilfenidato se observan tanto para las respuestas excitatorias como para las inhibitorias. La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de potenciar las señales aferentes tanto excitatorias como inhibitorias concuerda con las acciones neuromoduladoras conocidas de las catecolaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> (véase más adelante).</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consonancia con la limitación regional de las acciones neuroquímicas de metilfenidato en dosis bajas que se ha descrito antes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), esta misma dosis de metilfenidato (0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) no modifica las propiedades de descarga neuronal de las neuronas corticales de fuera de la CPF (es decir, situadas en la corteza somatosensorial)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. A dosis modestamente superiores, que no mejoran la función cognitiva dependiente de la CPF (2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg), el metilfenidato deja de aumentar la capacidad de respuesta de las neuronas de la CPF pero no modifica el procesamiento de las señales neuronales somatosensoriales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. A diferencia de lo que se observa con las dosis que tienen efectos de potenciación cognitiva, las dosis de metilfenidato altas y activadoras de la conducta (15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) producen una supresión profunda de la descarga evocada (≈<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80%) junto con una supresión modesta de la descarga espontánea (≈<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20%) de las neuronas de la CPF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En consecuencia, a nivel de una sola neurona, el metilfenidato en dosis bajas provoca una facilitación dependiente de la dosis, en forma de U invertida, de la respuesta evocada de las neuronas de la CPF. La naturaleza de esta curva dosis-respuesta en forma de U invertida es en gran parte paralela a las acciones dependientes de la dosis de este fármaco sobre la conducta dependiente de la CPF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a> frente a <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia existente indica que la conducta de nivel superior depende de la actividad de grandes conjuntos de neuronas. Así pues, en última instancia es importante conocer las acciones moduladoras de los estimulantes en dosis bajas a nivel de un conjunto de neuronas. Existen observaciones limitadas que sugieren que las dosis de psicoestimulantes con efectos de potenciación cognitiva modulan la actividad de conjuntos de neuronas de la CPF de una forma que no puede predecirse únicamente a partir de las acciones observadas a nivel de una sola neurona. Concretamente, en los estudios electrofisiológicos que se han descrito antes se analizó la actividad de descarga de múltiples neuronas de la CPF registrada simultáneamente, utilizando para ello análisis de componentes principales. Estos análisis pusieron de manifiesto que las dosis de metilfenidato causantes de efectos de potenciación cognitiva aumentan la representación dominante de los impulsos aferentes en la CPF, medida con el primer componente principal, al tiempo que reducen los patrones dimensionales superiores de la actividad distribuida (segundo componente principal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Estas acciones a nivel de conjuntos neuronales siguen también una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida, similar a la observada a nivel de una sola neurona. Estas observaciones aportan una evidencia de tipo prueba de principio respecto a que las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes pueden comportar alteraciones de la codificación neural que está incluida en la actividad de descarga de una población de neuronas de la CPF.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideradas conjuntamente, estas observaciones sugieren que los efectos cognitivos/terapéuticos de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan una facilitación de las capacidades de procesamiento de señal de las neuronas de la CPF y los conjuntos neuronales de la CPF, lo cual puede causar un sesgo de las respuestas neuronales hacia la información más potente y más destacada. En cambio, los efectos de deterioro de la función cognitiva de los estimulantes en dosis altas comportan probablemente una reducción potente de las capacidades de procesamiento de la señal de las neuronas de la CPF. En consonancia con estas observaciones, los estudios realizados con técnicas de imagen ponen de manifiesto que las dosis de estimulantes con efectos de potenciación cognitiva aumentan la actividad relacionada con la tarea en la CPF de los individuos normales y los pacientes con TDAH, mientras que las dosis causantes de un deterioro cognitivo producen una supresión de la actividad en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,71,72</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los potenciadores cognitivos no estimulantes utilizados en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad aumentan también la neurotransmisión por catecolaminas en la corteza prefrontal</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado la eficacia de diversas clases de fármacos en el tratamiento del TDAH. Entre ellas se encuentran los inhibidores selectivos de la recaptación de NA (tanto antidepresivos tricíclicos como compuestos no tricíclicos), los agonistas α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los inhibidores de la monoaminooxidasa. La comparación de las acciones neurobiológicas de estos fármacos con las de los psicoestimulantes aporta una información importante para comprender mejor los mecanismos neurales/farmacológicos clave que contribuyen a producir las acciones cognitivas/terapéuticas de los tratamientos relacionados con el TDAH. Esta información debería resultar útil para el desarrollo de nuevos tratamientos para el TDAH y/u otros trastornos asociados a la disfunción de la CPF.</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de NA</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera similar a lo que ocurre con los psicoestimulantes, los antidepresivos tricíclicos son eficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>. Como clase, estos fármacos bloquean la recaptación de monoaminas, en especial la NA y la serotonina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>. Sin embargo, entre los diversos fármacos que forman esta clase existen diferencias de selectividad para diferentes transportadores de monoaminas. Por ejemplo, mientras que la imipramina muestra una unión de alta afinidad con los transportadores de serotonina y de NA, la desipramina y la nortriptilina son muy selectivos para el transportador de NA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>. Es importante señalar que tanto la desipramina como la nortriptilina son eficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76-80</span></a>. Dado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son ineficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>, estas observaciones sugieren que las acciones terapéuticas de los antidepresivos tricíclicos afectan a su capacidad de bloquear la recaptación de NA.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antidepresivos tricíclicos se unen también y bloquean otros diversos receptores, como los noradrenérgicos α<span class="elsevierStyleInf">1</span>, los colinérgicos y los histaminérgicos. Sin embargo, estas acciones se interpretan habitualmente como elementos que contribuyen a producir el perfil de efectos secundarios de estos fármacos (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., efectos anticolinérgicos, cardiovasculares, sedantes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74,77,81</span></a>. En consonancia con este concepto, en comparación con los demás antidepresivos tricíclicos, la desipramina muestra una menor afinidad por muchos de estos receptores y se asocia a un perfil inferior de efectos secundarios, sin que se reduzca su eficacia en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73,76,77,82</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La atomoxetina es un bloqueante selectivo de la recaptación de NA no tricíclico. Al igual que la desipramina y la nortriptilina, la atomoxetina es eficaz en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,83,84</span></a>. A diferencia de los compuestos tricíclicos, la atomoxetina muestra una menor afinidad por los receptores de neurotransmisores y, por tanto, carece en gran parte de los efectos secundarios propios de los tricíclicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81,85</span></a>. De manera similar a lo que ocurre con los psicoestimulantes, las acciones cognitivas/conductuales de la atomoxetina no se limitan al TDAH y se han documentado en individuos normales y también en animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86,87</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la selectividad de la desipramina y la atomoxetina por el NET (respecto a otros transportadores de monoaminas), estos compuestos elevan de todos modos los niveles extracelulares tanto de NA como de DA en la CPF, mientras que tienen efectos mínimos sobre los niveles de DA fuera de la CPF (al menos en las regiones con densidades bajas de fibras de NA)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40,88</span></a>. Se ha propuesto que la capacidad de estos bloqueantes selectivos de la recaptación de NA de aumentar los niveles tanto de NA como de DA en la CPF refleja el hecho de que el NET desempeña un papel prominente en la eliminación de la DA en la CPF (véase antes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40,89,90</span></a>. Sin embargo, el hecho de que los estimulantes se describan habitualmente como más eficaces en el tratamiento del TDAH y el que los estimulantes bloqueen la recaptación tanto de NA como de DA indica que el bloqueo de la recaptación de DA y la consiguiente elevación de las concentraciones de DA fuera de la CPF (aun siendo modesta) contribuyen probablemente a producir las acciones terapéuticas de los psicoestimulantes.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Agonistas α<span class="elsevierStyleInf">2</span></span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NA actúa en 3 familias de receptores adrenérgicos, los receptores α<span class="elsevierStyleInf">1</span>, α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y β, cada uno de los cuales tiene múltiples subtipos. De estas diversas familias de receptores de NA, los de tipo α<span class="elsevierStyleInf">2</span> muestran una afinidad por la NA superior a la de los receptores α<span class="elsevierStyleInf">1</span> y β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>. Tiene especial relevancia para el presente comentario la existencia de 3 subtipos conocidos de receptores adrenérgicos α<span class="elsevierStyleInf">2</span>: α<span class="elsevierStyleInf">2A</span>, α<span class="elsevierStyleInf">2B</span> y α<span class="elsevierStyleInf">2C</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>. Los agonistas α<span class="elsevierStyleInf">2</span> tienen una eficacia claramente documentada en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> (véase más adelante un comentario más detallado al respecto). Al igual que ocurre con los psicoestimulantes y los inhibidores selectivos de la recaptación de NA, estos fármacos mejoran la conducta dependiente de la CPF en los individuos normales y en los animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94-102</span></a>. Las observaciones iniciales pusieron de manifiesto que los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> están presentes presinápticamente en las terminaciones de NA, en donde actúan como autorreceptores, reduciendo la frecuencia de descargas neuronales de NA y la liberación de NA. El hecho de que los agonistas α<span class="elsevierStyleInf">2</span> reduzcan los niveles de NA extracelulares mientras que los estimulantes y los inhibidores selectivos de la recaptación NA tienen el efecto contrario se consideró inicialmente difícil de reconciliar. Un avance significativo en el conocimiento de la función noradrenérgica fue el descubrimiento de que los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> se encuentran en localizaciones tanto presinápticas como postsinápticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>. Además, existe una amplia evidencia que demuestra que los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> postsinápticos de la CPF, y en especial los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2A</span>, fomentan la función cognitiva dependiente de la CPF, refuerzan los impulsos sinápticos que llegan a las neuronas de la CPF y potencian la conectividad de la red prefrontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>, acciones similares a las observadas con los psicoestimulantes en dosis bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Así pues, la evidencia existente sugiere que las acciones terapéuticas y de potenciación cognitiva de los agonistas α<span class="elsevierStyleInf">2</span> son consecuencia de su capacidad de activar los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2A</span> postsinápticos (véase más adelante un comentario más detallado).</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la monoaminooxidasa</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se emplean menos ampliamente que las demás clases de fármacos antes comentadas, se ha demostrado que los inhibidores de la monoaminooxidasa son eficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73,104,105</span></a>. Al inhibir la enzima monoaminooxidasa, estos fármacos dificultan la degradación de la NA, la DA y la serotonina, con lo que aumentan la neurotransmisión por catecolaminas/monoaminas. Se ha sugerido que las dosis bajas de deprenilo, un inhibidor de la monoaminooxidasa-B, tienen un efecto reducido sobre la NA, en comparación con la DA y la serotonina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>. Es interesante señalar que se ha descrito también que las dosis bajas de deprenilo son relativamente ineficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73,78,104,106</span></a>. Aunque esto está en el terreno de la especulación, estas observaciones sugieren que la eficacia de los inhibidores de monoaminooxidasa puede estar correlacionada con su capacidad de aumentar la neurotransmisión de NA.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trabajos iniciales demostraron que la anfetamina inhibe la monoaminooxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Dada la eficacia de los inhibidores de monoaminooxidasa en el TDAH, se propuso que una acción común de los fármacos que son eficaces en el TDAH era la inhibición de la monoaminooxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>. Sin embargo, estudios posteriores han indicado que la inhibición de la monoaminooxidasa inducida por la anfetamina solamente se produce a dosis relativamente elevadas, inapropiadas para un uso clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Además, el metilfenidato no atraviesa la membrana celular y, por tanto, no puede acceder a la monoaminooxidasa. Así pues, es improbable que las acciones terapéuticas de los psicoestimulantes comporten una inhibición de la monoaminooxidasa.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Las acciones conductuales y electrofisiológicas de los psicoestimulantes son similares a las acciones moduladoras de las catecolaminas en la corteza prefrontal</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según lo revisado anteriormente en el presente artículo, existe un amplio conjunto de evidencias que indican un importante papel de las catecolaminas de la CPF en las acciones de potenciación cognitiva/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas y de otros fármacos empleados en el tratamiento del TDAH. Las acciones anatómicas, neuromoduladoras y conductuales de las catecolaminas en la CPF han sido intensamente estudiadas durante décadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42,58,108</span></a>. Aunque una revisión en profundidad de esta cuestión va más allá del alcance del presente comentario, en este apartado revisamos la evidencia que sugiere que los mecanismos de receptores contribuyen probablemente a producir las acciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los psicoestimulantes y otros fármacos relacionados con el TDAH.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los núcleos del tronco encefálico con NA y DA envían eferentes que se distribuyen ampliamente por el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>. En consonancia con sus sistemas de proyecciones difusas, se ha demostrado que las catecolaminas modulan una amplia gama de procesos conductuales y fisiológicos a través de acciones en diversos tipos de receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. La CPF contiene todas las familias de receptores importantes para la NA (véase antes) y la DA, incluidos los de las familias D1 (de la que forman parte los receptores D1 y D5) y D2 (de la que forman parte los receptores D2, D3 y D4)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58,110</span></a>. Debe señalarse que el receptor D4 actúa como receptor generalizado de catecolaminas, uniéndose tanto a la NA como a la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NA y la DA ejercen una modulación dependiente de la dosis, en forma de U invertida, de la función dependiente de la CPF, de tal manera que un grado insuficiente (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., somnolencia) o excesivo (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., estrés) se asocian a un deterioro de la función dependiente de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>. La farmacología de la conducta dependiente de la CPF se ha estudiado muy detalladamente con el empleo de tareas de memoria operativa de respuesta tardía (similares a las empleadas para caracterizar las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas que se han revisado más arriba). Las características distintivas de estas tareas incluyen el uso de intervalos de retraso breves y una sensibilidad a los efectos debilitantes de los factores de distracción y el estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>. Tal como se ha revisado antes en este mismo artículo, la estimulación de los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2A</span> presinápticos en la CPF fomenta el mejor rendimiento en estas tareas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112,114</span></a>. En cambio, la estimulación farmacológica de los receptores α<span class="elsevierStyleInf">1</span> de la CPF produce un deterioro de tipo estrés, mientras que el bloqueo de los receptores α<span class="elsevierStyleInf">1</span> de la CPF previene el deterioro asociado al estrés en la realización de estas tareas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112,115,116</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre la base de estas y otras observaciones se ha planteado la hipótesis de que, a niveles inferiores de liberación de NA, intervienen receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> postsinápticos de mayor afinidad que fomentan la función dependiente de la CPF, mientras que a niveles superiores de liberación de NA asociados al estrés, la menor afinidad de los receptores α<span class="elsevierStyleInf">1</span> contribuye a producir el deterioro de la función de la CPF asociado al estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>. La diferencia de activación de los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> postsinápticos respecto a los receptores α<span class="elsevierStyleInf">1</span> en distintos niveles de liberación de NA lleva a una modulación de la conducta dependiente de la CPF en forma de U invertida. Existe una evidencia limitada que sugiere que hay acciones opuestas de los receptores β<span class="elsevierStyleInf">1</span> y β<span class="elsevierStyleInf">2</span> de la CPF sobre la conducta dependiente de la CPF, de tal manera que los receptores β<span class="elsevierStyleInf">1</span> se asocian a un deterioro y los receptores β<span class="elsevierStyleInf">2</span> se asocian a una mejora modesta de las tareas de memoria operativa de respuesta tardía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117,118</span></a>. La contribución neta de estas acciones opuestas de los receptores β<span class="elsevierStyleInf">1</span> y β<span class="elsevierStyleInf">2</span> a las alteraciones inducidas por los psicoestimulantes en la conducta dependiente de la CPF no está clara. En el caso de la DA, la modulación de la conducta dependiente de la CPF en forma de U invertida comporta, en parte, acciones en forma de U invertida de los receptores D1, y una frecuencia de estimulación tanto alta como baja de los receptores D1 de forma asociada al deterioro de la función de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112,119</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los aspectos más intensamente estudiados de la neurofisiología de la CPF es la descarga sostenida que muestra un subgrupo (aproximadamente un 30%) de neuronas de la CPF durante la parte de retraso de las tareas de respuesta tardía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>. En la CPF dorsolateral de los monos, la descarga tardía muestra una modulación espacial, de tal manera que las respuestas neuronales más grandes relacionadas con el retraso se observan con estímulos aplicados en una localización espacial limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>. Desde un punto de vista anatómico, los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2A</span> y D1 parecen estar situados en dendritas diferentes de las células piramidales de la CPF. Esta segregación anatómica de los receptores brinda la posibilidad de que estos 2 subtipos de receptores modulen de manera diferente señales aferentes cualitativamente diferenciadas, originadas en poblaciones neuronales distintas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103,122</span></a>. De hecho, la evidencia electrofisiológica existente indica que la estimulación del receptor α<span class="elsevierStyleInf">2A</span> refuerza los estímulos conductualmente apropiados, con lo que se intensifica la descarga tardía para estímulos situados en la localización espacial preferida, mientras que la estimulación del receptor D<span class="elsevierStyleInf">1</span> debilita los estímulos apropiados, con lo que reduce la descarga tardía para los estímulos situados en localizaciones espaciales no preferidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112,119</span></a>. Conjuntamente, estas acciones mejoran las propiedades de modulación espacial de las neuronas de la CPF. En cambio, la estimulación del receptor α<span class="elsevierStyleInf">1</span> o las frecuencias altas de estimulación del receptor D1 producen una supresión general de la actividad de la CPF neuronal, reduciendo por tanto las propiedades de modulación espacial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103,116</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No todas las tareas dependientes de la CPF se deterioran con la activación de los receptores α<span class="elsevierStyleInf">1</span> de la CPF. Concretamente, en los roedores, el desplazamiento del conjunto de atención extradimensional se ve facilitado por la perfusión intra-CPF de agonistas de receptores α<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>. No obstante, los agonistas α<span class="elsevierStyleInf">2A</span> se emplean en el tratamiento del TDAH, y estos fármacos mejoran el rendimiento en tareas de alternancia retardada, pero no en las tareas de desplazamiento del conjunto de atención<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>. Así pues, existe un estrecho paralelismo entre la farmacología de las acciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los fármacos empleados en el tratamiento del TDAH y la farmacología de las tareas de alternancia tardía en la memoria operativa, pero no en el desplazamiento del conjunto de atención. Consideradas conjuntamente, estas observaciones sugieren que, por lo que respecta a los estudios preclínicos centrados en la farmacología del TDAH, las tareas de alternancia retardada de la memoria operativa parecen un método de evaluación conductual más apropiado que las tareas de desplazamiento del conjunto de atención.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">En las acciones de potenciación cognitiva de los estimulantes en dosis bajas intervienen los receptores de noradrenalina α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los receptores de dopamina D1</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia existente sugiere que las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan aumentos inducidos por el fármaco en la señalización en los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 en la CPF. En consonancia con esta hipótesis, la capacidad de las dosis bajas de metilfenidato de mejorar la conducta dependiente de la CPF, medida con las tareas de respuesta retardada, se impide con la administración sistémica de antagonistas α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 (en dosis que no influyen en la función cognitiva basal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Estas observaciones sugieren que los efectos de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas dependen de los receptores tanto α<span class="elsevierStyleInf">2</span> como D1 situados en la CPF.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, los datos preliminares indican que los antagonistas de receptores de NA α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y de receptores de DA D1 impiden la mejora inducida por la atomoxetina en la conducta dependiente de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>, de manera similar a lo observado con los psicoestimulantes. Tiene interés señalar que, aunque la mianserina, un antidepresivo tetracíclico, actúa como inhibidor selectivo de la recaptación de NA (respecto a otras monoaminas), este compuesto no es eficaz en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>. Una diferencia importante entre la mianserina y otros inhibidores selectivos de la recaptación de NA utilizados para tratar el TDAH (desipramina, nortriptilina, atomoxetina) es que la mianserina actúa como antagonista α<span class="elsevierStyleInf">2</span> con una afinidad relativamente elevada, y por tanto bloquea los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2A</span> postsinápticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>. Globalmente, la evidencia existente indica que las acciones terapéuticas/conductuales de los estimulantes en dosis bajas y los bloqueantes selectivos de la recaptación de NA comportan un aumento de la señalización en los receptores de NA α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los receptores de DA D1 en la CPF.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Actúan los psicoestimulantes sobre la etiología subyacente en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad?</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La información revisada más arriba sugiere un papel prominente de la NA y la DA en la farmacología del TDAH. Esto se interpreta a menudo como indicativo de un papel de la NA y/o la DA en la etiología de este trastorno. Sin embargo, es importante señalar que los tratamientos pueden tener efectos terapéuticos aunque no vayan dirigidos a los orígenes biológicos de un trastorno. Como se ha indicado antes, las catecolaminas actúan como neuromoduladores, modificando la sensibilidad de las neuronas frente a las señales aferentes. La evidencia disponible sugiere que las acciones terapéuticas de los estimulantes en dosis bajas y de otros potenciadores cognitivos empleados en el tratamiento del TDAH comportan una modulación inducida por el fármaco de los circuitos neuronales de la CPF que presentan una desregulación modesta, a través de acciones de los receptores de catecolaminas en la CPF. Teóricamente, esta acción podría darse incluso si la desregulación de la CPF se produce como consecuencia de mecanismos independientes de la señalización de catecolaminas. Por ejemplo, si el TDAH se asocia a una desregulación en conexiones de red de la CPF como consecuencia de un deterioro del desarrollo o de otros mecanismos, los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2A</span> y D1 de la CPF podrían continuar facilitando el procesamiento de la señal neuronal en la CPF y la conducta dependiente de la CPF. Teniendo en cuenta esto, el hecho de que los estimulantes sean eficaces en el tratamiento del TDAH no indica necesariamente que el TDAH comporte una disfunción en la señalización de las catecolaminas.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, dado que el TDAH tiene un elevado carácter hereditario y los tratamientos farmacológicos para el TDAH potencian la neurotransmisión por catecolaminas, ha habido un notable interés por determinar el grado en el que los genes relacionados con las catecolaminas pueden contribuir a producir este trastorno. Numerosos estudios han identificado múltiples alelos de genes relacionados con las catecolaminas que se asocian al TDAH, incluidos los de receptores de NA y DA, transportadores de DA y NA, y la enzima de síntesis de la NA, DA β-hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">126-128</span></a>. Las lesiones genéticas sufridas por la DA β-hidroxilasa tienen interés, ya que reducen la producción de NA y se han asociado a una mayor debilidad de la atención sostenida, un deterioro de la función ejecutiva de la CPF y un aumento de la impulsividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">129,130</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de estas asociaciones genéticas estadísticamente significativas con el TDAH, es importante señalar que, en general, la varianza existente en este trastorno que se explica por cada uno de estos genes es extremadamente baja, y a menudo no llega a más de unas pocas unidades porcentuales de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>. Además, la evidencia existente sugiere que al menos algunos de estos genes pueden actuar como genes modificadores, y por tanto modificando en vez de impulsando el fenotipo conductual del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a>. Aunque estas consideraciones no descartan una intervención de los genes relacionados con las catecolaminas en el TDAH, sí sugieren que, individualmente, la mayoría de estos genes es improbable que desempeñen un papel importante en la etiología del TDAH.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Síntesis y perspectivas futuras</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan diversos procesos conductuales y cognitivos dependientes de la CPF. Estas acciones conductuales/cognitivas contrastan vivamente con los efectos de activación de la conducta y de deterioro cognitivo de las dosis más altas de esos fármacos. Es importante señalar que las propiedades de potenciación cognitiva y de tranquilización de la conducta que tienen los psicoestimulantes en dosis bajas no están limitadas al TDAH: estos fármacos ejercen acciones similares en individuos normales y en los animales.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigación llevada a cabo en los últimos 10 años ha aportado una perspectiva importante respecto a los mecanismos neurobiológicos que respaldan las acciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas. Este trabajo indica que las dosis de psicoestimulantes con efectos de potenciación cognitiva aumentan preferentemente los niveles extracelulares de catecolaminas en la CPF, al tiempo que preservan la señalización fásica de las neuronas catecolaminérgicas. La selectividad regional de las acciones neuroquímicas de los psicoestimulantes en dosis bajas contrasta con las acciones generalizadas de las dosis más altas y conductualmente activadoras de esos fármacos. En dosis clínicamente relevantes, los psicoestimulantes producen también una potenciación de la respuesta neuronal a señales aferentes dentro de la CPF que tiene una especificidad regional. Este efecto de facilitación con una especificidad regional sobre el procesamiento de la señal neuronal en la CPF contrasta con las acciones electrofisiológicas más generalizadas que se observan con las dosis moderadamente más altas, así como con la profunda supresión de la señalización neuronal en la CPF que se aprecia con las dosis altas de los psicoestimulantes. Estas observaciones sugieren un papel prominente de las catecolaminas de la CPF en las acciones conductuales/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas. En consonancia con ello, las observaciones preliminares sugieren que la perfusión intra-CPF de psicoestimulantes en dosis bajas facilita la conducta dependiente de la CPF de manera similar a lo que se observa con la administración sistémica.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una considerable evidencia que indica que las acciones de potenciación cognitiva/terapéuticas de las dosis bajas de psicoestimulantes y otros fármacos utilizados para tratar el TDAH dependen de los receptores D1 y/o α<span class="elsevierStyleInf">2</span> existentes en la CPF. Esto incluye la semejanza entre las acciones conductuales y electrofisiológicas de los estimulantes en dosis bajas y las acciones conductuales y electrofisiológicas de los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 postsinápticos de la CPF. Además, los efectos cognitivos/conductuales de los estimulantes en dosis bajas son bloqueados por los antagonistas α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 administrados de forma sistémica. Aunque ha habido una tendencia en la literatura a resaltar el posible papel de la DA en las acciones terapéuticas de los estimulantes en dosis bajas, la DA no es la diana principal de estos fármacos ni el único elemento que interviene en sus acciones cognitivas/conductuales. Globalmente, la evidencia existente indica claramente que las acciones de potenciación cognitiva/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan un efecto sobre la NA y la DA en los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 postsinápticos en la CPF.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen semejanzas sustanciales entre las acciones conductuales y neurobiológicas de los psicoestimulantes en dosis bajas y otras clases importantes de fármacos utilizados en el tratamiento del TDAH. Ello incluye la capacidad de los psicoestimulantes, los inhibidores selectivos de la recaptación de NA (desipramina y atomoxetina) y los agonistas α<span class="elsevierStyleInf">2</span> de mejorar la función dependiente de la CPF en los pacientes con TDAH, así como en individuos normales y en animales. Además, al igual que ocurre con los psicoestimulantes, los inhibidores selectivos de la recaptación de NA provocan un aumento de la NA y la DA en la CPF. Por último, en todas las clases principales de fármacos utilizados en el tratamiento del TDAH, los efectos conductuales/cognitivos de estos medicamentos dependen de los receptores D1 y/o α<span class="elsevierStyleInf">2</span>.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del papel hipotético propuesto para la CPF en las acciones terapéuticas en el TDAH, los efectos de los fármacos fuera de la CPF pueden ser, de todos modos, importantes para obtener un beneficio terapéutico/cognitivo máximo. Un mejor conocimiento de los neurocircuitos que intervienen en los efectos cognitivos/terapéuticos de los psicoestimulantes y otros fármacos empleados en el tratamiento del TDAH es una cuestión importante que habrá de considerarse en futuros estudios.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiación</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue financiado por las subvenciones <span class="elsevierStyleItalic">Public Health Service Grants</span>, MH081843, DA000389, la <span class="elsevierStyleItalic">National Science Foundation</span> (NSF 0918555), los <span class="elsevierStyleItalic">Wisconsin Institutes of Discovery</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">University of Wisconsin Graduate School</span>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Berridge ha recibido pagos por consultoría de <span class="elsevierStyleItalic">Shire Pharmaceuticals</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Phase 2 Discovery</span> y pagos por testimonio de experto de <span class="elsevierStyleItalic">Teva Pharmaceutical</span>, Activis, <span class="elsevierStyleItalic">Aurobindo Pharmaceuticals</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Mylan Pharmaceuticals</span> y Apotex. El Dr. Devilbiss es el fundador de <span class="elsevierStyleItalic">NexStep Biomarkers</span>, <span class="elsevierStyleItalic">LLC</span>. <span class="elsevierStyleItalic">NexStep Biomarkers</span> no ha intervenido en modo alguno en la elaboración de este artículo ni en los estudios que se describen en él.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:17 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres123824" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec111106" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres123825" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec111105" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Acciones neuroquímicas de los psicoestimulantes en dosis bajas: dianas preferentes de las catecolaminas de la corteza prefrontal" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "¿Actúan los psicoestimulantes en la corteza prefrontal potenciando la función cognitiva?" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Acciones moduladoras de los psicoestimulantes en dosis bajas sobre la descarga neuronal noradrenérgica: preservación de la descarga fásica" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan el procesamiento de la señal neuronal en la corteza prefrontal" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Los potenciadores cognitivos no estimulantes utilizados en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad aumentan también la neurotransmisión por catecolaminas en la corteza prefrontal" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de NA" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Agonistas α" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Inhibidores de la monoaminooxidasa" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Las acciones conductuales y electrofisiológicas de los psicoestimulantes son similares a las acciones moduladoras de las catecolaminas en la corteza prefrontal" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "En las acciones de potenciación cognitiva de los estimulantes en dosis bajas intervienen los receptores de noradrenalina α y los receptores de dopamina D1" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "¿Actúan los psicoestimulantes sobre la etiología subyacente en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad?" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Síntesis y perspectivas futuras" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Financiación" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 16 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec111106" "palabras" => array:6 [ 0 => "Trastorno por déficit de atención/hiperactividad" 1 => "Cognición" 2 => "Dopamina" 3 => "Noradrenalina" 4 => "Corteza prefrontal" 5 => "Estimulantes" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec111105" "palabras" => array:6 [ 0 => "Attention-deficit/hyperactivity disorder" 1 => "Cognition" 2 => "Dopamine" 3 => "Norepinephrine" 4 => "Prefrontal cortex" 5 => "Stimulants" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los psicoestimulantes ejercen acciones que se caracterizan por calmar la conducta y potenciar la función cognitiva en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). En contra de lo que plantearon las opiniones iniciales al respecto, una amplia investigación ha demostrado que estas acciones no se dan de manera específica tan solo en el TDAH. Concretamente, cuando se administran en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes mejoran diversos procesos conductuales y cognitivos que dependen de la corteza prefrontal (CPF) en los individuos con o sin TDAH. A pesar del uso clínico realizado desde hace mucho tiempo de estos fármacos, tan solo recientemente han empezado a estudiarse los mecanismos neurales que subyacen en sus acciones de potenciación cognitiva/terapéuticas. A dosis conductualmente activadoras, los psicoestimulantes producen aumentos notables y generalizados de los niveles extracelulares de catecolaminas cerebrales. En cambio, las dosis de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes ejercen acciones restringidas regionalmente, con elevación de los niveles de catecolaminas extracelulares y una potenciación del procesamiento de señales neuronales que se dan de forma preferente en la CPF. Existen otras evidencias que sugieren un papel predominante de los receptores α<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 de la CPF en las acciones conductuales y electrofisiológicas de los psicoestimulantes administrados en dosis bajas. Estas y otras observaciones indican el papel clave de las catecolaminas de la CPF en las acciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los psicoestimulantes, así como de otros fármacos empleados en el tratamiento del TDAH. Esta información puede ser de especial interés para el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para el TDAH y otros trastornos asociados a la desregulación de la CPF.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Psychostimulants exert behavioral-calming and cognition-enhancing actions in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Contrary to early views, extensive research demonstrates that these actions are not unique to ADHD. Specifically, when administered at low and clinically relevant doses, psychostimulants improve a variety of behavioral and cognitive processes dependent on the prefrontal cortex (PFC) in subjects with and without ADHD. Despite the longstanding clinical use of these drugs, the neural mechanisms underlying their cognition-enhancing/therapeutic actions have only recently begun to be examined. At behaviorally activating doses, psychostimulants produce large and widespread increases in extracellular levels of brain catecholamines. In contrast, cognition-enhancing doses of psychostimulants exert regionally restricted actions, elevating extracellular catecholamine levels and enhancing neuronal signal processing preferentially within the PFC. Additional evidence suggests a prominent role of PFC alpha-2 and D1 receptors in the behavioral and electrophysiological actions of low-dose psychostimulants. These and other observations indicate a pivotal role of PFC catecholamines in the cognition-enhancing and therapeutic actions of psychostimulants, as well as other drugs used in the treatment of ADHD. This information may be particularly relevant for the development of novel pharmacological treatments for ADHD and other conditions associated with PFC dysregulation.</p>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Este artículo ha sido previamente publicado en Biol Psychiatry. 2011;69(12):e101-11.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 831 "Ancho" => 1482 "Tamanyo" => 56291 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los psicoestimulantes en dosis bajas provocan una modulación dependiente de la dosis, en forma de U invertida, de la conducta dependiente de la corteza prefrontal. Se muestran los efectos de diversas dosis de metilfenidato administrado por vía intraperitoneal sobre el rendimiento en una tarea de respuesta retardada de memoria operativa espacial. El metilfenidato mejora el rendimiento en esa tarea cuando se administra a dosis que producen concentraciones plasmáticas similares y clínicamente relevantes (0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg; por vía oral). A dosis superiores se produce un deterioro del rendimiento, con una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida. En esta tarea, los animales fueron recompensados (pedazo de chocolate) por entrar en la rama de un laberinto en T en el que no habían entrado en la prueba previa. Entre las pruebas, los animales permanecieron en una caja de inicio durante un periodo de tiempo (rango<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10-120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s) que se ajustó de manera que la exactitud basal fuera del 70 al 80%. El rendimiento basal se definió como la media del rendimiento en los 2 días inmediatamente anteriores a la prueba del fármaco. Se observó una facilitación similar del rendimiento en esta tarea con la administración oral de una dosis de metilfenidato con efectos de potenciación cognitiva que producía concentraciones plasmáticas comparables a las observadas con la administración intraperitoneal de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg del fármaco (2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg). Los datos corresponden a la media (±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EEM) del rendimiento en las 10 pruebas realizadas, expresados como porcentaje de respuestas correctas. *p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01 respecto al rendimiento basal. (Reproducido de Devilbiss y Berridge<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, Copyright 2008, con permiso de Elsevier; véase también Berridge et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>)</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 976 "Ancho" => 1534 "Tamanyo" => 72413 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las dosis con efectos de potenciación cognitiva metilfenidato (MPH) aumentan la noradrenalina (NA) y la dopamina (DA) extracelulares preferentemente en la corteza prefrontal (CPF). Se muestran los efectos de una dosis de MPH con efectos de potenciación cognitiva que produce concentraciones plasmáticas máximas clínicamente relevantes (0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, por vía intraperitoneal) sobre los niveles extracelulares de NA y DA en la CPF, NA en el área septal medial, y DA en el centro del núcleo accumbens. Los datos corresponden a una media de 2 muestras de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min obtenidas a los 15 a 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min del tratamiento con el fármaco y se expresan en forma de porcentaje respecto al tratamiento con el vehículo. A esta dosis, MPH produjo un aumento tan solo modesto (≈<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30%) de los niveles de NA y DA fuera de la CPF. En cambio, en la CPF, esta dosis de MPH produjo un aumento sustancialmente superior de los niveles de NA y DA. Además, el aumento de los niveles de NA en la CPF (≈<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200%) fue significativamente superior al observado para la DA en la CPF (≈<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>85%). Se observó un patrón de efectos similar con la administración oral de una dosis de MPH con efectos de potenciación cognitiva (2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) que producía concentraciones plasmáticas comparables a las observadas con la administración intraperitoneal de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de MPH. *p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 respecto a la NA en el área septal medial; <span class="elsevierStyleSup">+</span>p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 respecto a la DA en la CPF; <span class="elsevierStyleSup">#</span>p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 respecto a la DA en el centro del núcleo accumbens. ACC, centro del núcleo accumbens; MSA, área septal medial; NA, noradrenalina. (Datos tomados de Berridge et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>)</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2162 "Ancho" => 1402 "Tamanyo" => 129121 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las dosis con efectos de potenciación cognitiva de metilfenidato ejercen una influencia modesta en la descarga tónica y fásica en el <span class="elsevierStyleItalic">locus coeruleus</span> (LC). Se muestran los efectos de dosis diversas de metilfenidato (administrado por vía intraperitoneal) sobre la magnitud de la descarga fásica del LC en la rata anestesiada con halotano. Las dosis examinadas incluyeron la dosis con efectos de potenciación cognitiva de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. La descarga evocada se provocó con una estimulación eléctrica breve del pie. Para todos los tratamientos, se normalizaron los datos mediante el cálculo del porcentaje de cambio respecto a las condiciones existentes antes de la administración del fármaco y la posterior expresión mediante el cambio respecto a lo observado con el vehículo (solución salina). En el panel superior se presentan los efectos de metilfenidato en dosis bajas sobre la magnitud de la descarga fásica del LC, expresada como cambio respecto a lo observado con el tratamiento de solución salina, para un intervalo de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min iniciado 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min antes de la administración del fármaco (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60 presentaciones de estímulos). El metilfenidato produjo una disminución dependiente de la dosis en la descarga fásica, que fue relativamente leve con la dosis de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. En el panel inferior se presentan los efectos del metilfenidato sobre la relación señal-ruido de las respuestas fásicas (respecto a la descarga tónica). Dado que la supresión de la descarga fásica inducida por metilfenidato se asoció a una supresión de magnitud similar de la descarga tónica, el metilfenidato tuvo efectos mínimos sobre la relación señal-ruido para la descarga fásica, en especial con la dosis de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. Se observaron efectos similares con la administración oral de metilfenidato. *p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05, **p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01 respecto a los animales de control con solución salina. (Datos tomados de Devilbiss y Berridge<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.)</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2116 "Ancho" => 1463 "Tamanyo" => 150671 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las dosis con efectos de potenciación cognitiva de metilfenidato (MPH) aumentan preferentemente la capacidad de respuesta de las neuronas de la corteza prefrontal (CPF). Se muestran los efectos de diversas dosis de MPH sobre la descarga espontánea y las respuestas evocadas excitatorias (provocadas con una estimulación eléctrica breve del hipocampo) en neuronas de la CPF en la rata despierta y con libertad de movimiento. Las dosis examinadas incluyeron la dosis con efectos de potenciación cognitiva de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. Todos los datos se expresan mediante el porcentaje de cambio respecto a la situación previa a la administración del fármaco. (A) La descarga espontánea de las neuronas de la CPF se vio afectada mínimamente por las dosis bajas de MPH. (B) La descarga excitatoria evocada por el estímulo del hipocampo en las neuronas de la CPF mostró una facilitación/supresión dosis-dependiente en forma de U invertida. La facilitación máxima de las respuestas de la CPF a la estimulación hipocámpica se observó tras la dosis de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. Una dosis de MPH activadora de la conducta (15,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) produjo una supresión de la actividad evocada por el estímulo muy inferior a los niveles basales. *p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05, **p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01 respecto al valor basal. 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