INTRODUCCIÓN
El depósito de sales de calcio en tejidos extraesqueléticos (calcificación ectópica) y la matriz ósea ectópica (osificación heterotópica) tienen una etiología multifactorial, debido a la diversidad de condiciones patológicas causantes (tablas 1 y 2)1. Pero frecuentemente la causa puede ser desconocida. En la vejez, las calcificaciones de tejidos como las arterias son tan frecuentes que se considera como una condición fisiológica, propia de la edad, similar a la pérdida de masa ósea. En algunas patologías, la calcificación u osificación ectópica se acompaña de anomalías bioquímicas.
El mineral precipitado puede estar constituido por compuestos amorfos de fosfato-cálcico (CaHPO4 o Ca3[PO4]2), en otras ocasiones por cristales de hidroxiapatita (Ca10 [PO4]6 ´[OH]2) o bien por tejido óseo. En condiciones fisiológicas, las concentraciones de iones de calcio y fosfato en los líquidos extracelulares son considerablemente mayores que las necesarias para la precipitación de hidroxiapatita. A pesar del estado de sobresaturación de las soluciones iónicas existen en muchos tejidos y en el plasma inhibidores que evitan la precipitación y mineralización de dichos minerales en tejidos extraesqueléticos. Entre ellos destacan el pirofosfato inorgánico y la proteína de matriz ósea GLA2. La patogenia de la mineralización ectópica puede deberse a 3 mecanismos diferentes3. Por un lado, el producto de solubilidad calcio/fosfato en cantidades supranormales en el líquido extracelular condiciona la aparición de calcificaciones metastásicas. Alternativamente, el mineral puede depositarse a nivel de un tejido metabólicamente alterado y/o necrosado como una calcificación distrófica, a pesar de un balance mineral normal. Quizá en estas situaciones se produzca un disbalance entre las sustancias favorecedoras de la mineralización y las inhibidoras, debido a la ausencia o disminución del pirofosfato inorgánico, que evita habitualmente el depósito de sales de calcio en los tejidos no óseos. Por último, se puede formar hueso verdadero en determinadas enfermedades sin poder establecer una causa que lo justifique.
CALCIFICACIONES METASTÁSICAS
Se produce la precipitación directa del mineral cuando el producto de solubilidad calcio/fosfato en el líquido extracelular excede el valor de 75 (mg/dl ´ mg/dl)3. Sin embargo, el umbral crítico del producto calcio/fosfato que induce la calcificación no está claramente definido y puede variar con la edad. En adultos, se ha considerado 70 el valor máximo para el riñón. Es posible que los niños toleren valores del producto de solubilidad más elevados, dado que suelen presentar fisiológicamente niveles mayores de fosfato comparado con los adultos, aunque esta cuestión no está bien establecida. El depósito mineral ectópico puede acontecer también en situaciones de hiperfosfatemia con hipocalcemia concomitante. Cabe también la posibilidad de la participación de algún otro factor no identificado en la aparición de las calcificaciones.
El mineral depositado en la calcificación metastásica está constituido inicialmente por cristales amorfos de fosfatocálcico, formándose posteriormente hidroxiapatita. Independientemente de la causa que origine el disbalance mineral se originan las calcificaciones, aunque el patrón de distribución varía en función de si predomina la hipercalcemia o la hiperfosfatemia. Existe cierta predilección para la precipitación en ciertos tejidos. La hipercalcemia se asocia típicamente con depósitos minerales en riñones, pulmones y fundus gástrico. En estos órganos secretores de ácidos la tendencia alcalina local favorece la precipitación cálcica. A nivel renal, las calcificaciones predominan en la luz tubular, en los cálices o en la pelvis; y en el pulmón, afectan a las paredes alveolares y al sistema venoso. También pueden afectarse la media de las grandes arterias, el tejido elástico del endocardio, la conjuntiva y los tejidos periarticulares, aunque no está aclarada la causa de la predisposición por estas localizaciones. Las causas conocidas de calcificación metastásica mediada por hipercalcemia incluyen el síndrome de leche-alcalinos, la hipervitaminosis D, la sarcoidosis y el hiperparatiroidismo. Si predomina la hiperfosfatemia, son características las calcificaciones a nivel renal, en ganglios basales y en tejidos subcutáneos periarticulares. Las principales causas de hiperfosfatemia que condicionan la aparición de calcificaciones incluyen el hipoparatiroidismo idiopático, el pseudohipoparatiroidismo (tipo I) y la lisis celular masiva tras tratamiento con quimioterapia por leucemia. Es de reseñar el hecho inexplicable de que las calcificaciones ectópicas son más frecuentes en el pseudohipoparatiroidismo tipo I que en el hipoparatiroidismo idiopático, a pesar de niveles de fosfato séricos comparables. En la insuficiencia renal, el mecanismo que determina la aparición de las calcificaciones es mixto, influyendo la hiperfosfatemia, la hipercalcemia o ambas.
CALCIFICACIONES DISTRÓFICAS
Este tipo de calcificaciones tienen lugar a pesar de un producto de solubilidad calcio/fosfato normal3. El daño tisular o la necrosis de cualquier origen favorecen su aparición, así como los implantes bioprotésicos, con o sin cambios degenerativos asociados4. El tejido alterado podría liberar material con propiedades de nucleación. Un ejemplo de este fenómeno sería la lesión caseosa de la tuberculosis. Los factores locales que predisponen a la precipitación de las sales de calcio son poco conocidos. Se ha postulado la participación de moléculas de adhesión como la osteopontina5, la sialoproteína ósea y la fibronectina6 en su patogenia, así como el factor de necrosis tumoral a (TNF-a)7. En caso de coexistencia de elevación de los niveles de calcio o fosfato en el líquido extracelular, la precipitación del mineral en el tejido lesionado será más severa. El material depositado puede estar constituido por cristales amorfos o por hidroxiapatita, al igual que las calcificaciones metastásicas.
El término de calcinosis se refiere a un tipo de calcificación distrófica que aparece en conectivopatías, especialmente dermatomiositis, esclerodermia y lupus eritematoso sistémico. Otras causas de calcinosis incluirían metástasis y lesiones traumáticas que producen tejido necrótico. La calcinosis puede afectar a una zona localizada, con pequeños depósitos en la piel y tejido subcutáneo, en concreto en la región extensora de las articulaciones y en las yemas de los dedos (calcinosis circunscrita); o bien, puede ser más generalizada no sólo en piel y tejido subcutáneo, sino también en regiones periarticulares profundas y en áreas sometidas a traumatismos (calcinosis universal). Un ejemplo de calcinosis circunscrita sería la tendinitis calcificada. Las lesiones de la calcinosis pueden ser nódulos de consistencia dura de pequeño o mediano tamaño, que originan atrofia muscular y contracturas.
OSIFICACIÓN ECTÓPICA
La osificación ectópica puede aparecer como consecuencia de una inflamación de la fascia tras una lesión neurológica, cirugía, trauma o quemadura, en cuyo caso se denomina miositis osificante u osificación ectópica adquirida. Puede ocurrir en el mismo lugar de la lesión, como en un reemplazamiento de cadera, o a distancia del daño tisular, como en el caso de lesiones neurológicas medulares o en tumores. También acontece en el seno de enfermedades hereditarias de etiopatogenia desconocida, como son la miositis osificante progresiva, la heteroplasia ósea progresiva y la osteodistrofia hereditaria de Albright.
El tejido dañado contiene las células precursoras necesarias y las señales de inducción para formar tejido óseo verdadero. Se ha postulado la participación de las proteínas morfogenéticas (BMP) en la osteogénesis extraesquelética, independiente de la osificación endocondral8. El hueso formado es laminar, con sistemas haversianos, es activamente remodelado por osteoblastos y osteoclastos, y en ocasiones contiene tejido hematopoyético.
CALCINOSIS TUMORAL
La calcinosis tumoral es una enfermedad hereditaria descrita por vez primera en 1899. Se caracteriza por la presencia de calcificaciones metastásicas periarticulares, con especial predilección por hombros y caderas. Un tercio de los casos descritos son familiares, con herencia autosómica recesiva, aunque también se ha descrito algún caso autosómico dominante9. No hay diferencia por sexos, pero hay mayor prevalencia en la raza negra, habiendo pocos casos descritos en la literatura en sujetos caucasianos10. Aparece en la infancia y en la segunda década de la vida. La base genética de la calcinosis tumoral es desconocida.
En cuanto al mecanismo etiopatogénico, es incierto. En gran parte de los pacientes, la hiperfosfatemia es un factor patogénico importante, a través del incremento del filtrado renal de fosfato. Se produce también un aumento de la síntesis de calcitriol por disregulación de la 25-OH-vitamina D renal, y como consecuencia hay un aumento en la absorción del calcio de la dieta, con supresión de los niveles séricos de hormona paratiroidea (PTH)11. Otro factor patogénico podría ser el daño tisular con necrosis grasa. La calcinosis tumoral podría representar por tanto un proceso reparativo tisular.
Clínicamente se manifiestan como depósitos minerales extracapsulares. Son típicamente masas indoloras, irregulares en la forma y de crecimiento variable. Después de 1 ó 2 años pueden alcanzar el tamaño de una naranja y llegar a pesar 1 kg o más. Estas tumoraciones en ocasiones pueden infiltrar estructuras profundas como fascias, músculos y tendones, y afectar a estructuras neurales por efecto de compresión. Las lesiones también pueden ulcerar la piel formando fístulas externas, con el riesgo consiguiente de infección. Otros problemas potenciales secundarios incluyen anemia crónica, febrícula, linfadenopatías, esplenomegalia y amiloidosis. Un hallazgo característico es la presencia de anomalías dentarias, con raíces cortas y obliteración de la bulba por el depósito cálcico12. Desde el punto de vista analítico, los niveles de fósforo y calcitriol pueden hallarse elevados13, así como el cociente transporte máximo de fosfato/filtración glomerular. Los niveles séricos de calcio y fosfatasa alcalina son habitualmente normales, por lo que se mantiene un balance calcio/fósforo positivo. Algunos pacientes presentan franca hipocalciuria. Los cristales formados son de hidroxiapatita.
Histopatológicamente, las masas tumorales corresponden a reacciones granulomatosas a partir de un cuerpo extraño, que forman estructuras multiloculares y quistes, cuyas cápsulas están compuestas de tejido conectivo y material calcáreo14. Ocasionalmente, las lesiones maduras también presentan espículas de hueso esponjoso y de cartílago.
Desde el punto de vista terapéutico, no existe un tratamiento claramente eficaz para la calcinosis tumoral. La exéresis quirúrgica se reserva para aquellas masas calcificadas subcutáneas dolorosas, que producen problemas secundarios, o son cosméticamente inaceptables. Si la resección es completa, la recurrencia es improbable. Ni la radioterapia ni los corticoides se han mostrado eficaces. Se ha descrito la disolución de los tumores calcificados tras la administración de un quelante del fósforo, el hidróxido de aluminio, junto con la deprivación dietética de calcio y fósforo, en algunos casos esporádicos15. Además la reducción de los niveles de fosfato en el líquido extracelular puede ayudar a prevenir la formación de nuevos depósitos minerales. Estudios preliminares apuntan a que la calcitonina puede ser eficaz al incrementar el aclaramiento renal del fosfato16. La acetazolamida asociada a dosis elevadas de hidróxido de aluminio se ha utilizado en algún paciente con resultados alentadores17.
DERMATOMIOSITIS
La dermatomiositis es una enfermedad multisistémica del tejido conectivo causada por una vasculitis de pequeño vaso. La inflamación no supurativa aguda y crónica afecta especialmente a la piel y el músculo estriado. La calcificación distrófica aparece frecuentemente tras los episodios de inflamación y puede causar incapacidad importante.
Esta conectivopatía es más frecuente en el sexo femenino. Tiene 2 picos de incidencia: a los 5-15 años, correspondiendo a la forma infantil o juvenil, y a los 50-60 años.
La dermatomiositis en el adulto tiene carácter paraneoplásico. La forma juvenil se comporta como una microangiopatía mediada por complemento18. Parece ligada al alelo HLA-DQA1*051.
El mecanismo patogénico de la calcificación distrófica es desconocido. Deficiencias inmunológicas predisponen al paciente a presentar esta complicación19. La calcinosis puede reflejar un proceso de cicatrización o reparación. Esta hipótesis se basa en la observación de que los depósitos minerales ocurren primeramente en los músculos más afectados durante la fase aguda de la enfermedad. Se han barajado posibles causas de las calcificaciones distróficas, como la liberación de fosfatasa alcalina o de ácidos grasos libres de los músculos dañados, que a su vez precipitan el calcio o se unen a mucopolisacáridos ácidos. Las proteínas fijadoras de calcio pueden ser responsables también del depósito mineral. Se ha demostrado por microscopia electrónica que las calcificaciones consisten en cristales de hidroxiapatita.
En la dermatomiositis juvenil, las calcificaciones aparecen al año o a los 3 años del comienzo de la enfermedad y tienen lugar en el 25% al 50% de los sujetos. Sin embargo, la calcinosis puede preceder a la miopatía20. En la calcinosis universal, los depósitos minerales aparecen en los tejidos subcutáneos o en planos más profundos, primeramente en las regiones periarticulares o en aquellas áreas sometidas a traumas. En la calcinosis circunscrita, las calcificaciones son más localizadas y típicamente aparecen alrededor de las articulaciones. Pueden ser masas superficiales en la piel o aparecer como nódulos subcutáneos. Las mineralizaciones ectópicas pueden causar dolor, ulceración en la piel, limitación de la movilidad, contracturas musculares y predisponer a la formación de abscesos. Habitualmente, las calcificaciones distróficas permanecen estables, aunque se ha descrito algún caso de resolución espontánea.
En la analítica se puede encontrar hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfaturia, aunque habitualmente estos valores son normales. En la orina de los niños afectados se han encontrado niveles de *-carboxiglutámico elevados, especialmente en presencia de calcinosis21.
El tratamiento con altas dosis de prednisona, tan pronto como aparezcan los síntomas, es importante para minimizar el riesgo de calcinosis y para asegurar una adecuada recuperación funcional22. Si la respuesta es incompleta, se considera la adición de agentes inmunosupresores como la ciclosporina. Los quelantes de fósforo pueden revertir los depósitos minerales. Se han descrito mejorías en algún caso puntual con probenecid23 y con diltiazem24, pero no se ha demostrado en estudios controlados. También se ha planteado la cirugía en caso de depósitos cálcicos muy molestos.
El pronóstico de la dermatomiositis es variable, ya que depende del curso clínico de la enfermedad; puede ser persistente a pesar del tratamiento, presentar frecuentes recaídas o incluso que haya una remisión completa. La calcinosis es la principal causa de minusvalía a largo plazo de la dermatomiositis.
FIBRODISPLASIA (MIOSITIS) OSIFICANTE PROGRESIVA
La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), también denominada miositis osificante progresiva, es una enfermedad hereditaria del tejido conectivo de gran rareza25. Sólo hay descritos 600 casos, con afectación igual por razas y sexos. La incidencia estimada en el Reino Unido es de un caso por 1-2 millones de recién nacidos. La herencia tiene carácter autosómico dominante con expresión variable, aunque la mayoría de los casos son esporádicos26.
Es una entidad diferente a la miositis osificante adquirida, que acontece tras un traumatismo, reemplazamiento de una cadera o tras enfermedades neurológicas como poliomielitis, meningitis o lesiones medulares.
No se ha identificado el defecto genético. Parece que podría asociarse a una sobreexpresión del gen de la BMP427.
Esta enfermedad se manifiesta con una tríada clínica diagnóstica: a) anomalías digitales como acortamiento del primer metatarsiano y falange proximal, y en algunos sujetos también del primer metacarpiano; también es típica la sinostosis e hipoplasia de las falanges; b) osificación heterotópica de músculos esqueléticos, tendones, ligamentos, aponeurosis y fascias, precedida de tumoraciones inflamatorias dolorosas y c) distribución anatómica de las lesiones característica: de dorsal a ventral, de craneal a caudal, de proximal a distal28. La sospecha diagnóstica puede ser evidente desde el nacimiento, aunque las malformaciones digitales no son patognomónicas de esta entidad. La FOP se diagnostica ante la presencia de tumoraciones inflamatorias recurrentes en partes blandas de aparición espontánea o tras un mínimo traumatismo (inyecciones intramusculares), en la primera década o en la adolescencia, o ante la confirmación radiológica de osificación heterotópica. Aunque algunas tumoraciones revierten espontáneamente, la mayoría maduran a través de un proceso endocondral, formando hueso ectópico. Las tumoraciones inflamatorias son dolorosas, se acompañan ocasionalmente de fiebre, simulando un proceso infeccioso, y pueden recidivar con una frecuencia impredecible. Algunos pacientes pueden tener períodos de enfermedad quiescente. Pero cuando se desarrolla la osificación, la lesión es permanente. La musculatura paraespinal se afecta precozmente, seguida de los hombros y las caderas. Los tobillos, las muñecas y la mandíbula se afectan más tardíamente. Gradualmente, las masas óseas inmovilizan las articulaciones, causando una importante limitación funcional, contracturas y deformidades, sobre todo en el cuello y hombros. La osificación alrededor de las caderas ocasiona la incapacidad para la deambulación. La afectación de la musculatura de la masticación limita los movimientos de la mandíbula y en último término puede provocar una desnutrición. La anquilosis de la columna vertebral y de la caja torácica provoca una restricción de la movilidad y de la capacidad pulmonar. Otras deformidades esqueléticas son la escoliosis y la cifosis. Los músculos vocales, el diafragma, los músculos extraoculares, el músculo cardíaco y la musculatura lisa están característicamente preservados de afectación. Aunque en las mujeres afectadas se produce una amenorrea secundaria, hay casos descritos de descendencia. Otras características clínicas son la sordera y la alopecia. No se ha descrito mayor frecuencia de fracturas en los huesos heterotópicos frente al esqueleto normotópico.
Los estudios bioquímicos del metabolismo mineral son normales, aunque la fosfatasa alcalina sérica puede estar aumentada durante las fases de exacerbaciones o períodos de mayor actividad.
La histopatología de la lesión inicial de la FOP consiste en una agregación de linfocitos B y T en los espacios perivasculares de los músculos29. Seguidamente, un infiltrado de células T se observa entre las fibras musculares edematosas, y se forma una lesión fibroproliferativa angiogénica. La inmunotinción con anticuerpo monoclonal marcado para la BMP4 en las lesiones de la FOP es intensa. La formación de hueso ectópico tiene lugar a través de una osificación endocondral. Las lesiones óseas maduras contienen sistemas haversianos y el hueso esponjoso puede contener tejido hematopoyético.
En cuanto al tratamiento médico de la FOP, no se ha establecido25. La rareza e infrecuencia de esta enfermedad, la severidad variable y el curso clínico fluctuante se convierten en dificultades a la hora de plantearse terapias experimentales. Se han ensayado diferentes tratamientos con hormona adrenocorticotropa (ACTH), corticosteroides, quelantes del calcio de la dieta, infusión intravenosa con ácido ethylenediaminetetracético (EDTA), antiinflamatorios no esteroideos, radioterapia, etidronato disódico y warfarina, sin eficacia probada. Se han obtenido beneficios limitados con el empleo de corticosteroides y etidronato disódico conjuntamente durante las fases de actividad30. Es importante la realización de rehabilitación articular y fisioterapia pulmonar entre otras medidas preventivas. El tratamiento quirúrgico es contraproducente por varios motivos. Por un lado, la liberación quirúrgica de las contracturas articulares suele ser poco exitosa y dificultosa, incluso el propio trauma puede inducir la formación de nuevo hueso heterotópico. Es característica la recurrencia de las masas óseas tras la exéresis quirúrgica. Además, la intervención quirúrgica se asocia a numerosas complicaciones, como problemas para la anestesia general y cardiovasculares, así como las frecuentes infecciones pulmonares que presentan en el postoperatorio.
A pesar de la gran incapacidad que conlleva esta enfermedad, algunos pacientes logran sobrevivir varias décadas, aunque la mayoría fallece por las complicaciones respiratorias.
HETEROPLASIA ÓSEA PROGRESIVA
La heteroplasia ósea progresiva (HOP) ha sido descrita recientemente en 199431. Sólo hay 29 casos publicados en la literatura (17 niñas y 12 niños). Su herencia es autosómica dominante, pero hay casos esporádicos. Consiste en una alteración genética de la diferenciación mesenquimal. Su etiopatogenia es desconocida. Una hipótesis planteada es que se trate de una manifestación clínica de la deficiencia de la subunidad-a de la proteína G, que estimula la adenilciclasa, debido a una mutación inactivante del gen que codifica dicha proteína: el GNAS1 (cromosoma 20q13)32.
Clínicamente la HOP se caracteriza por la presencia de osificación dérmica en la infancia y una progresiva osificación heterotópica cutánea, subcutánea y a nivel de tejidos conectivos profundos en la adolescencia. Se diferencia de la FOP por la ausencia de malformaciones esqueléticas y de tumoraciones inflamatorias, la distribución asimétrica en mosaico de las lesiones, la ausencia de un patrón predecible de osificación y el predominio de la osificación intramembranosa. Las diferencias con la osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA) incluirían la afectación de musculatura profunda y fascia y no sólo de tejidos superficiales, la ausencia de endocrinopatías asociadas, de obesidad, de talla baja y de acortamiento del cuarto y quinto metacarpianos. Tampoco se acompaña de las alteraciones del metabolismo mineral típicas de la OHA, siendo en la HOP el estudio mineral normal. Ocasionalmente se elevan los niveles de lacticodeshidrogenasa (LDH) y creatinfosfoquinasa (CPK). Los tratamientos hasta ahora ensayados en esta enfermedad no han sido efectivos y el pronóstico de estos pacientes es incierto.