INTRODUCCIÓN
La hiperfosfatasemia no familiar asintomática persistente se caracteriza por un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina (FA) en el suero en ausencia de enfermedad. Difiere de la hiperfosfatasemia esporádica y de la hiperfosfatasemia familiar asintomática. En la forma esporádica, con un patrón característico de sus isoenzimas, la actividad enzimática de la FA se normaliza en aproximadamente tres meses. La forma asintomática familiar se hereda con carácter dominante y es persistente1,2.
La FA es una glucoproteína compuesta de diversas isoenzimas (hueso, hígado, riñón) y codificada genéticamente (1p34-36). Tiene dos subunidades idénticas de aproximadamente 80 kDa, unidas por puentes disulfuro, con modificaciones postraslacionales específicas de tejido. Es un marcador de formación ósea. Su función, en la biología celular ósea, ha sido motivo de muchas especulaciones y en la actualidad todavía no está bien definida. La determinación de la FA total incluye las de diversos orígenes: intestino, bazo, riñón, placenta (en el embarazo), hígado, hueso y tumores. Las FA de origen hepático y óseo son predominantes. Por este motivo, las diversas técnicas desarrolladas (inactivación por el calor, inhibición química selectiva, electroforesis, precipitación por lectina de germen de trigo) han intentado distinguir estos dos componentes. Actualmente disponemos de la determinación por anticuerpos monoclonales de la isoenzima ósea que tiene una reactividad cruzada del 10%-20% con la isoenzima hepática3.
Presentamos un caso de hiperfosfatasemia no familiar benigna persistente que está escasamente referenciada en la literatura médica. Su desconocimiento suele conducir a retrasos diagnósticos, inquietud en el paciente y a exploraciones innecesarias.
CASO CLÍNICO
Una mujer de 49 años acudió a nuestra consulta por primera vez, hace 18 años, en 1987, por artralgias en manos con acroparestesias, artralgias en rodillas, raquialgia y cefalea recidivante y astenia, que presentaba desde los 35 años. Relataba una menopausia precoz a los 39 años y era madre de dos hijos varones sanos de 26 y 21 años. Su padre, con dolores de «tipo reumático», había fallecido súbitamente a los 32 años. Su madre solamente refería un ulcus péptico. Tenía un hermano sano. Había padecido una fiebre tifoidea a los 29 años. Tenía antecedentes de hipertensión arterial (HTA) controlada con dieta. No tenía dislipemia ni diabetes. Padecía una dispepsia ulcerosa, pero no había antecedentes de hepatitis, colecistopatía, malabsorción, litiasis urinaria ni patología respiratoria. La exploración física era normal. El peso era de 80 kg y la talla de 170 cm. Los reactantes de fase aguda, el hemograma, la función renal y sedimento urinario, función tiroidal, el proteinograma y la glucemia eran normales. La proteinuria era negativa. En el estudio hepático básico sólo destacaban una FA de 501,60 U/l (VN 73-207 U/l, método cinético a 30 °C). El fraccionamiento de la FA mediante inactivación por el calor evidenció una fracción inestable del 68%, compatible con un origen hepático. La determinación por electroforesis mostró una banda compatible con un origen intestinal. Los anticuerpos antimitocondriales (inmunofluorescencia indirecta) eran negativos. La gammagrafía ósea con tecnecio, de todo el esqueleto, era normal.
Entre 1987 y 1990 las únicas anomalías constatables eran las FA repetidamente elevadas con valores oscilantes, 2-4 veces por encima de la normalidad.
Entre 1993 y 1994, ante la persistencia de esta anomalía biológica, se hizo un estudio más amplio constatando una calcemia, fosfatemia y PTHi normales, junto con una calciuria de 260 mg/24 h (VN 20-200) y fosfaturia de 1.188 mg/24 h (VN 300-1.000). La hidroxiprolinuria era normal. Se practicó biopsia ósea de cresta ilíaca, con marcaje con tetraciclinas. El diagnóstico final fue: «osteoporosis con aumento del turnover óseo en el tejido óseo compacto; en el tejido esponjoso el turnover parece estar disminuido. La ausencia de ribetes de osteoide de espesor aumentado, así como la presencia de marcajes dobles de tetraciclina, permite descartar el diagnóstico de osteomalacia» (Dra. M Lluïsa Mariñoso, Hospital del Mar, Universidad Autónoma de Barcelona).
Se inició tratamiento con etidronato sódico, dieta, calcio, vitamina D e hidroclorotiacida. En 1996 se constató un aumento repetido de las FA óseas (FAO), según edad y sexo, del orden de 42 µg/l (VN 6,3-22,5, IRMA). Su madre y sus dos hijos tenían las FA normales. En 1997 inició tratamiento con alendronato 10 mg/día con calcio y vitamina D. A los 6 y 12 meses de tratamiento, si bien las FA totales seguían elevadas 2 veces por encima de la normalidad, las FAO eran normales. En el 2002 se inicia tratamiento semanal con 70 mg de alendronato.
En el mismo año (2002) se detectó un carcinoma ductal infiltrante de mama derecha, sin invasión vascular ni ganglionar con receptores positivos, tratado quirúrgicamente, con radioterapia y antiestrógenos. La gammagrafía ósea fue normal.
En la actualidad sigue con FA totales con niveles 4 veces por encima de lo normal y FAO ligeramente elevadas (35,2). La densitometría está en el rango de la osteoporosis (T score2,9 en L2-4, normal en fémur; Lunar GE Medical Systems). Presenta artralgias en rodilla derecha por patología degenerativa y tiene un buen estado general.
DISCUSIÓN
Las causas de elevación de las FA en suero son múltiples. Pueden ser debidas a causas fisiológicas o patológicas (tabla 1). La hiperfosfatasemia no familiar asintomática o benigna persistente difiere de las formas transitorias asintomáticas y de las formas familiares benignas4,5 por su aparición esporádica, solamente en un miembro de la familia, y por su persistencia a lo largo de la vida. En nuestro caso la madre y sus dos hijos tenían unas FA normales. No se pudo dererminar en su padre que falleció en la juventud ni en su único hermano sano.
En 1995 Asami, Gomi y Uchiiyama6, a raíz del hallazgo de tres casos y de la referencia de otros dos casos de la literatura, sugirieron denominar a esta variante hiperfosfatasemia no familiar benigna persistente. La determinación isoenzimática reveló que era de origen óseo. En la variante familiar se han encontrado aumentos de una o varias isoenzimas de las FA si bien, en muchas ocasiones, se ha detectado un aumento de la isoenzima intestinal. En la paciente que presentamos, a lo largo de casi 20 años, se ha podido detectar un aumento de las FA de 2-4 por encima de la normalidad sin ninguna enfermedad asociada que pudiera explicar dicho aumento. En nuestro caso se detectó un aumento de las fracciones hepáticas, intestinales y óseas, según los diversos métodos de determinación. Cabe resaltar que en la biopsia ósea, con marcaje con tetraciclinas se descartó la existencia de una osteomalacia. Se trataba de una osteoporosis de alto remodelaje en hueso compacto y que parecía de bajo remodelaje en hueso esponjoso.
Se puede constatar que las anomalías de las FA son proteiformes. Podemos observar desde las formas asintomáticas transitorias hasta las formas con manifestaciones óseas clínicas cómo la hiperfosfatasia idiopática familiar cuya terminología puede causar una cierta confusión con las formas asintomáticas. Es bien conocida la hiperfosfatasia o hiperfosfatasemia idiopática familiar en su forma clínica más florida7. Se conoce también como enfermedad de Paget juvenil, osteopatía crónica con hiperfosfatasia y osteoectasia con hiperfosfatasia. Es una enfermedad rara que se detecta en la infancia y en la juventud. La hiperfosfatasemia se acompaña de un engrosamiento generalizado de las corticales de los huesos y muchos pacientes evolucionan a deformaciones óseas severas e incapacidad. Hay una amplia variación fenotípica, incluso dentro de la misma familia, observándose formas con manifestaciones óseas mínimas. La hipercaptación gammagráfica ósea puede ser muy útil en el hallazgo de estas formas mínimas y en la valoración de su extensión8. En nuestra paciente la gammagrafía ósea fue completamente normal.
En la mayoría de casos de hiperfosfatasemia idiopática se detectan mutaciones en el gen TNFR11B que codifica la osteoprotegerina (OPG). La OPG es un producto de los osteoblastos que interviene de forma decisiva en la osteoclastogénesis. Se ha encontrado otra variedad con mutaciones en el gen TNF11A que codifica el activador del receptor del factor nuclear B (RANK) que es otra pieza clave en la osteoclastogénesis9. Es lógico pensar que en la hiperfosfatasia no familiar benigna persistente podría existir una mutación genética o una alteración en la regulación de la modificación postraslacional que afecte las FA.
En la hiperfosfatasemia idiopática se han encontrado mejorías clínicas y biológicas con el tratamiento con diversos antirresortivos10. En nuestro caso, en el que había un alto remodelaje en hueso compacto, también se observó una buena respuesta analítica con los fármacos antirresortivos con mejoría de las FAO.
Una de las preocupaciones del médico -y del paciente- ante una hiperfosfatasemia es el hecho de que puede ser secundaria a una neoplasia. En nuestro caso y, después de 18 años de evolución, es una eventualidad que se ha podido descartar completamente. La paciente desarrolló carcinoma ductal infiltrante mamario después de un largo curso de la hiperfosfatasemia, y que se resolvió sin cambiar los parámetros biológicos. La gammagrafía ósea seguía normal después del tratamiento resolutivo de la neoplasia. Actualmente la paciente, después de tres años de seguimiento de este último incidente, sigue bien.