A endometriose é considerada uma doença crônica, caracterizada principalmente por dor pélvica crônica e infertilidade. Sua etiologia permanece incerta. Entretanto, fatores genéticos, tais como os polimorfismos de único nucleotídeo, podem contribuir para seu desenvolvimento. Nesse sentido, este estudo teve por objetivo caracterizar a produção científica sobre polimorfismo genético e endometriose. Foi feita uma pesquisa bibliográfica no PubMed com os termos genetic polymorphism and endometriosis. Os critérios de inclusão foram: idioma inglês, artigos completos, disponíveis gratuitamente e publicados nos últimos três anos (2014‐2016). Foram excluídos artigos não relacionados diretamente ao assunto, pela leitura do título ou abstract, e do tipo de revisão. Foram identificados 35 artigos e 14 inclusos nesta revisão. Houve predomínio de artigos publicados em 2015 (50%), conduzidos no Brasil (43%), e a maioria foi publicada em revistas com fator de impacto com valores de até 2,5. Houve uma heterogeneidade quanto aos genes investigados, com um pequeno destaque para aqueles classificados como enzimas metabólicas. Metade das pesquisas associou os polimorfismos investigados à endometriose, indicou que eles podem estar implicados na patogênese dessa doença. Em conclusão, é crescente e significativa a produção científica sobre o papel dos polimorfismos genéticos na etiologia da endometriose.
Endometriosis is considered a chronic disease, mainly characterized by chronic pelvic pain and infertility. Your etiology remains unclear, though genetic factors such as single nucleotide polymorphisms may contribute to the development of endometriosis. Thus, this study aimed to characterize the scientific production about genetic polymorphism and endometriosis. A literature survey was conducted in PubMed using the terms “genetic polymorphism and endometriosis”. Inclusion criteria were: English, free full text and published in the last three years (2014‐2016). Items not directly related to the subject were excluded by reading the title or abstract, and review articles. 35 articles were identified and 14 were included in this review. There was a predominance of articles published in 2015 (50%), conducted in Brazil (43%) and most of them were published in journals with impact factor up to 2.5. There was heterogeneity in the investigated genes with a small emphasis on those classified as metabolic enzymes. Half of the researches associated the polymorphisms that were being investigated with endometriosis, indicating that they may be implicated in the pathogenesis of this disease. In conclusion, the scientific production is growing and it is significant on the role of genetic polymorphisms in the etiology of endometriosis.
A endometriose é considerada uma doença crônica, caracterizada pela existência de tecido endometrial fora do útero, e afeta 6‐10% das mulheres em idade reprodutiva. Seus sintomas incluem dor pélvica crônica, dismenorreia, dispareunia, disquezia, disúria e infertilidade.1 Tais sintomas causam impacto negativo na qualidade de vida das pacientes, na sua produtividade no âmbito profissional2 e até mesmo provocam o aparecimento de distúrbios psicológicos.3
O diagnóstico é feito por um procedimento cirúrgico denominado laparoscopia, seguido pela confirmação histológica. Devido à natureza invasiva, é frequente um atraso significativo no diagnóstico dessa condição ginecológica.4
Sua etiologia permanece incerta. Entretanto, há evidência de fatores imunológicos,5 genéticos6 e ambientais7 que contribuem para o desenvolvimento da endometriose. Dentre os fatores genéticos, merecem destaque os polimorfismos de único nucleotídeo (SNPs), os quais foram associados a diversas doenças humanas, tais como câncer,8–10 distúrbios cromossômicos11–13 e condições ginecológicas.14,15 Nesse sentido, nosso estudo visa apresentar um panorama do estado da arte atual sobre a contribuição dos polimorfismos para o desenvolvimento da endometriose.
O objetivo foi caracterizar a produção científica sobre polimorfismo genético e endometriose.
MétodosPesquisa bibliográfica feita no PubMed em 15/07/2016 com os termos genetic polymorphism and endometriosis. Tais termos estão de acordo com o DeCs (Descritores em Ciências da Saúde) da Biblioteca Virtual em Saúde.
Os seguintes filtros foram ativados: idioma inglês, artigos completos e disponíveis gratuitamente e publicados nos últimos três anos (2014‐2016). Foram excluídos artigos não relacionados diretamente ao assunto, pela leitura do título ou abstract, e do tipo de revisão. Foram identificados 35 artigos e 14 inclusos nesta revisão.
Os dados foram apresentados de forma descritiva e não houve necessidade de aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa por se tratar de uma revisão da literatura.
ResultadosA tabela 1 apresenta uma visão geral dos 14 artigos inclusos nesta revisão, quanto a gene/polimorfismo analisado, técnica empregada e associação com endometriose. Todos pertenciam à categoria caso‐controle.
Caracterização dos artigos inclusos nessa revisão quanto a gene(s) e polimorfismo(s) avaliado(s) e sua associação com endometriose
| Autor | Gene(s) | Polimorfismo(s) | Técnica(s) | Associação com endometriose |
|---|---|---|---|---|
| Hassani et al. (2016)16 | GSTM1/GSTT1 GSTP1 | deleção nula 313 A/G (rs1695) | PCR multiplex PCR‐ RFLP | +: GSTM1 e GSTP1 |
| Silva e Moura, (2016)17 | TP53 ERβ PR GSTM1; GSTT1; CYP1A1 | códon 72 PROGINS | PCR PCR‐RFLP PCR PCR | + |
| Zhang et al. (2015)18 | FCRL3 | rs7528684 ‐ FCRL3_3, rs11264799 ‐ FCRL3_4, rs945635 ‐ FCRL3_5 e rs3761959 ‐FCRL3_6 | PCR‐RFLP | +: FCRL3_3 ‐: FCRL3_4, FCRL3_5 e FCRL3_6. |
| Yang et al. (2015)19 | MUC17 | rs4729645, rs10953316, rs74974199, rs4729655 e rs4729656 | PCR em tempo real | + |
| Schmitz et al. (2015)20 | LH LHR FSHR | Trp8Arg/Ile15Thr insLQ Asn680Ser | PCR | +: LHR ‐: LH e FSHR |
| Sahmani et al. (2015)21 | PLA2G2A | 763C>G | PCR‐RFLP | + |
| Christofolini et al. (2015)22 | CYP2C19 HSD17B1 | A/G 85952 A/G 937 | PCR em tempo real | +: CYP2C19 |
| Govatati et al. (2015)23 | BRCA1 BRCA2 | 13 SNPs 2 SNPs | PCR e sequenciamento | +: rs71361504 (BRCA1) ‐: BRCA2 |
| Farahani et al. (2015)24 | KRAS | LCS6 (rs61764370, T > G) | PCR‐RFLP | ‐ |
| Perini et al. (2014)25 | VEGF | ‐2578C > A (rs699947), −460 T > C (rs833061), −1154G >A (rs1570360), +405G >C (rs2010963) e +936C > T (rs3025039) | PCR em tempo real | +: VEGF ‐1154G>A haplótipo CCGG: proteção |
| Oliveira et al. (2014)26 | EGF | +61 G/A (rs4444903) | PCR‐RFLP | ‐ |
| Camargo‐Kosugi et al. (2014)27 | TP53 | códon 11 Glu/Gln ou Lys (GAG‐>CAG or AAG), codon 72 Arg/Pro (CCG‐>CCC), códon 248 Arg/Thr (CGG‐>TCG) | PCR‐RFLP | +: códon 72 |
| Wang et al. (2014)28 | CYP19 | rs2236722:T>C, rs700518:A>G, rs10046:T>C e [TTTA]n | PCR PCR‐RFLP PCR‐RFLP PCR | ‐: CYP19 +: CYP19 rs700518AA (endometriose/infertilidade) |
| Megiorni et al. (2014)29 | 5‐HTT | L/S | PCR | ‐ |
BRCA1, câncer de mama 1; BRCA2, câncer de mama 2; CYP2C19, citocromo P450 2C19; CYP19, citocromo P450; EGF, fator de crescimento epidérmico; ERβ, receptor beta de estrógeno; FCRL3, receptor tipo 3 Fc; FSHR, receptor do hormônio folículo‐estimulante; GSTM1, glutationa‐S‐transferase M1; GSTP1, glutationa‐S‐transferase P1; GSTT1, glutationa‐S‐transferase T1; HSD17B1, hidroxiesteróide dehidrogenase 17 beta 1; KRAS, sarcoma de rato kirsten; LH, hormônio luteinizante; LHR, receptor do hormônio luteinizante; L/S, longo/curto; MUC17, mucina 17; PR, receptor de progesterona; PCR, reação em cadeia da polimerase; PLA2G2A, fosfolipase do grupo A2; RFLP, polimorfismo no comprimento de fragmento de restrição; SNPs, polimorfismos único de nucleotídeo; TP53, proteína tumoral p53; VEGF, fator de crescimento vascular endotelial; 5‐HTT, transportador de serotonina.
Quanto ao ano de publicação, dois ocorreram em 2016 (14,3%), sete em 2015 (50%) e cinco em 2014 (35,7%). A figura 1 apresenta o fator de impacto das revistas nas quais os 14 estudos foram publicados.
Em relação à origem dos estudos, seis (43%) foram desenvolvidos no Brasil, três (21,4%) no Irã, dois (14,3%) na China e um cada em Taiwan, Índia e Itália (7,1%).
Os polimorfismos apresentados na tabela 1 também foram categorizados, de acordo com a classificação proposta por Tempfer et al. (2009),30 em cinco grupos: (1) genes mediadores de inflamação, (2) genes envolvidos na atividade dos hormônios sexuais, (3) enzimas metabólicas, (4) genes reguladores da função vascular e remodelamento tecidual e (5) outros genes relacionados com a endometriose. Assim, um artigo pertenceu ao grupo 2,20 três pertenceram ao grupo 316,22,28 dois ao grupo 425,26 e dois também ao grupo 5.13,24,27 Um dos estudos17 avaliou seis genes, pertencentes aos grupos 2 (ERβ e PR), 3 (GSTM1, GSTT1 e CYP1A1) e 5 (TP53). Cinco genes avaliados não se enquadravam na classificação de Tempfer et al. (2009),30 porém estão associados a doença inflamatória e autoimune,18,29 a proliferação celular e estabilidade genômica19,23 e a regulação do metabolismo de lipídeos.21
DiscussãoOs dados apresentados na tabela 1 mostraram uma heterogeneidade quanto aos genes investigados, com um pequeno destaque para aqueles pertencentes à classe três, que incluem as enzimas metabólicas, dentre eles a família da glutationa S‐transferase (GSTs) e citocromo (CYP). Seis estudos recentes do tipo metanálise foram conduzidos e mostraram que os polimorfismos nos genes GSTT1 e GSTM1 podem contribuir para o desenvolvimento de endometriose.31–35 Tais enzimas são responsáveis por inativar as dioxinas, toxinas com efeito adverso sobre fatores de crescimento, citocinas, hormônios e sistema imune, geradas pelo metabolismo. Quando alteradas geneticamente, têm sua atividade enzimática diminuída, atuam de forma ineficiente na detoxificação, o que contribui para a manutenção de um ambiente com maior estresse oxidativo e, portanto, mais suscetível à endometriose.35,36
Quanto à técnica empregada para análise dos polimorfismos, houve predomínio da PCR‐RFLP, que usa enzimas de restrição e é considerada padrão para essa finalidade.
Metade dos estudos associou os polimorfismos à endometriose, enquanto três deles não os associaram a essa condição ginecológica. As quatro pesquisas restantes revelaram associação para alguns polimorfismos, mas não para outros. Isso evidenciou que os SNPs podem estar implicados na patogênese dessa doença.
O ano com maior número de publicações sobre o assunto foi 2015, em que houve predomínio de pesquisas conduzidas no Brasil. Esse achado mostrou destaque de nosso país quanto à produção científica no âmbito mundial e a preocupação de nossos pesquisadores quanto à geração de conhecimento científico. Outro resultado positivo foi que três dessas pesquisas brasileiras foram publicadas em periódicos com fator de impacto significativo. Ainda em relação a fator de impacto, a maioria dos artigos foi publicada em revistas com valores de até 2,5. Um achado interessante foi que os artigos foram publicados em periódicos da área médica apesar de abordar o aspecto genético da endometriose. Menos de um terço das publicações ocorreu em periódicos específicos (Genetics and Molecular Research e Experimental and Molecular Medicine), o primeiro deles nacional e o escolhido para publicação pelos pesquisadores brasileiros.
ConclusãoOs resultados apresentados mostram que é crescente e significativa a produção científica sobre o papel dos polimorfismos genéticos na etiologia da endometriose.
Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse.