Manejo anestésico de la alergia a los relajantes musculares

Resumen

La alergia perioperatoria puede ser un cuadro clínico que amenaza la vida del paciente. El primer causa es la alergia a relajantes musculares. El objetivo de este artículo es hacer una revisión del diagnóstico y el tratamiento de estas reacciones. Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed en enero del 2015 con las palabras clave indicadas.

Abstract

perioperative allergy may be a life threatening clinical condition. The most commonly involved agent are muscle relaxant. The aim of this article was to review diagnosis and treatment of these reactions. We performed a search in PubMed in January 2015 using keywords above.

Introducción

El objetivo de este artículo es realizar una revisión del diagnóstico y tratamiento de las reacciones alérgicas a los relajantes musculares en el periodo perioperatorio. Para ello, se realizó una primera búsqueda bibliográfica en PubMed en enero del 2015. Se utilizaron los siguientes términos en inglés para dicha búsqueda: «perioperative allergy», «muscle relaxant», «neuromuscular blocking agents», «anesthesia», «side effects» y «anaphylaxis». No se limitó por año de publicación. La búsqueda se limitó a artículos publicados en inglés, español y francés. Se asignaron los artículos a los autores de manera aleatoria para su revisión, resumen y puesta en común. Se realizó una segunda búsqueda bibliográfica en PubMed en junio del 2016 con la misma metodología para actualizar los datos.

Las reacciones adversas a fármacos son eventos graves que, además de producir un importante gasto sanitario, constituyen una de las causas principales de muerte en la práctica médica. Su incidencia en pacientes hospitalizados pueden llegar a un 17%¹.

Se clasifican en dos tipos¹:

• 1.

  Tipo A: suponen un 85-90%. Son predecibles, dependientes de la dosis, secundarias al efecto del fármaco y presentan una baja mortalidad.

• 2.

  Tipo B (hipersensibilidad): suponen un 10-15%, generalmente son impredecibles, independiente de la dosis, con una alta mortalidad, mediadas o no por mecanismos inmunológicos que ocurren en individuos susceptibles. Estas, a su vez, pueden subdividirse en:

  • –

    Intolerancia o sensibilidad exagerada a un fármaco.

  • –

    Reacciones idiosincrásicas.

  • –

    Reacciones inmunológicas (alérgicas).

Las reacciones alérgicas se pueden clasificar:

• 1.

  Según la cronología de la aparición de los síntomas:

  • –

    Inmediatas: los síntomas aparecen en la primera hora tras la exposición. Se correspondería con la tipo i de la clasificación de Gell y Coombs (mediada por IgE)².

  • –

    Retardadas: los síntomas aparecen a partir de la primera hora postexposición.

• 2.

  Según su gravedad, siguiendo la clasificación de Ring y Messmer³ en:

  • –

    Grado I: signos mucocutáneos: eritema, urticaria, angioedema.

  • –

    Grado II: afectación multivisceral moderada: signos mucocutáneos, hipotensión arterial (> 30%), taquicardia, hiperreactividad bronquial (tos, dificultad ventilatoria).

  • –

    Grado III: síntomas que suponen riesgo vital: colapso cardiovascular, taquicardia o bradicardia severas, otras arritmias, broncoespasmo, los signos mucocutáneos pueden estar ausentes.

  • –

    Grado IV: parada cardiorrespiratoria.

La anafilaxia es una reacción aguda y muy grave; es un síndrome complejo que requiere la aparición de síntomas y signos indicativos de una liberación generalizada de mediadores como eritema (flushing), prurito generalizado, urticaria o angioedema asociados a síntomas que impliquen afectación del sistema gastrointestinal, respiratorio o cardiovascular. Algunos autores reservan el término anafilaxia exclusivamente para las reacciones dependientes de IgE y reacciones anafilactoides (seudoalérgicas) para definir las independientes de esta inmunoglobulina, aunque clínicamente no puedan distinguirse⁴.

Epidemiología

La incidencia real de reacciones adversas perianestésicas es difícil de determinar. Por un lado, tenemos la dificultad a la hora del diagnóstico, que no siempre es evidente ni se presenta con los mismos signos; por otro lado, la falta de declaración de casos, las diferentes prácticas anestésicas en los diferentes países, la dificultad a la hora de determinar el número de pacientes expuestos, etc.

Según datos de hace 10 años, la incidencia aproximada de reacciones de hipersensibilidad inmediata perianestésica varía entre 1/3.500 a 1/20.000 anestesias, siendo aproximadamente en un 72% mediadas por IgE (reacciones alérgicas tipo i)⁵. En España, la incidencia se ha estimado en 1/4.480 anestesias⁶. Las reacciones de hipersensibilidad suponen entre un 9 a un 19% de las complicaciones asociadas a la anestesia, con una mortalidad de entre un 5 a un 7%, según el estudio de Mertes et al.⁷. La mayoría son causadas por agentes bloqueadores neuromusculares (54-70%), seguida por látex (15-22%) y antibióticos (14,7%)⁵. Este dato contrasta con el estudio publicado por Lobera et al.⁶, en el que la principal causa de reacciones de hipersensibilidad inmediata perianestésica la componen los antibióticos (betalactámicos). La explicación a esta diferencia podría radicar en las diferentes prácticas terapéuticas en los diferentes países, sobre todo en lo que refiere al uso de betalactámicos de forma profiláctica en diferentes cirugías⁶.

En un estudio reciente realizado en EE. UU., se estima que la incidencia de anafilaxia es de 1/4.583 anestesias, lo que equivale a 2 casos por cada 10.000 cirugías. Ningún paciente falleció a causa de una reacción por hipersensibilidad⁸.

Este tipo de reacciones son más frecuentes en el sexo femenino (63-81%)⁹, lo que también ocurre en reacciones adversas a proteínas, pero en el caso de los NMBA (compuestos de bajo peso molecular) se ha relacionado con la exposición a compuestos de amonio cuaternario presentes en productos de belleza¹⁰.

La exposición a compuestos de amonio cuaternario contenidos en cosméticos y productos de peluquería ha intentado explicar las reacciones alérgicas a los relajantes musculares en una primera anestesia¹¹. Además, se ha descrito en trabajadores de centros de estética y peluquerías una mayor prevalencia de IgE frente a folcodina (derivado de la morfina con una estructura similar a los compuestos de amonio cuaternario de los relajantes musculares) en relación con otras profesiones, como panadería¹².

En el caso específico de los relajantes musculares ocurre el mismo problema a la hora de determinar la incidencia, ya que el uso de determinados fármacos está más extendido en unos países que en otros y es difícil estimar la exposición real al fármaco. Entre los NMBA, el que ocupa el primer lugar es la succinilcolina, con un 33%, seguido del rocuronio (29%) y del atracurio (19%)⁷. En EE. UU., sin embargo, se han publicado estudios que atribuyen igual incidencia de anafilaxia al rocuronio que al vecuronio¹³.

La reactividad cruzada por test cutáneos es aproximadamente del 65%, mientras que por test in vitro puede llegar hasta el 80%¹⁴, aunque con menor valor clínico.

Factores de riesgo

En varios estudios se han reconocido factores de riesgo de presentar anafilaxia perioperatoria, entre los que se encuentran^15-17: antecedentes de signos o síntomas de alergia en anestesia previa, diagnóstico de alergia a algún fármaco habitualmente empleado en anestesia, antecedente de varias intervenciones (alergia al látex en espina bífida), signos de alergia al látex o a frutas como kiwi, plátano, etc. (debido a reacciones cruzadas con látex), pacientes con mastocitosis¹⁸, etc.

No se han podido detectar factores de riesgo de anafilaxia causada por NMBA que nos permitan realizar un screening en el paciente sano, únicamente una historia de reacción de hipersensibilidad inmediata previa, durante una anestesia anterior en que se haya usado un miorrelajante parece ser un factor de riesgo claro^19-22.

Tanto los antecedentes de asma, como los de atopia o alergia alimentaria, no se relacionan con una mayor incidencia de este tipo de eventos durante la anestesia. Tampoco supone un factor de riesgo el haberse sometido a una anestesia previa, salvo en el caso de que en dicho procedimiento anestésico se hayan presentado reacciones adversas⁷. De hecho, un amplio porcentaje de casos^7,23-25 de anafilaxia por NMBA ocurren en la primera exposición, hasta en el 75% de las reacciones²⁶ posiblemente debido a una hipotética exposición previa no solo a cosméticos, ya comentada anteriormente, sino también a medicamentos. Tal como sucede en Noruega, donde se ha detectado aumento de la sensibilización a relajantes musculares por IgE frente a suxametonio, por los hábitos farmacológicos de la población por el uso extendido de derivados opiáceos como antitusivos, en relación con otros países de su área geográfica, como Suecia, donde apenas se utilizan^27,28.

Los medicamentos antitusivos conteniendo folcodina fueron retirados del mercado en Noruega en marzo del 2007, como consecuencia de estos hallazgos^29,30.

Esta medida llevó a una disminución significativa de los niveles de IgE frente a folcodina, morfina y suxametonio, y de la frecuencia de reacciones anafilácticas asociadas a los relajantes musculares³¹.

En resumen, estará recomendado realizar un screening en el caso de:

• –

  Pacientes con antecedente de alergia a algún NMBA o con historia de reacción de hipersensibilidad inmediata en una anestesia anterior con relajantes musculares.

• –

  Paciente con antecedente de reacción inexplicada en una anestesia general previa, incluyendo hipotensión severa, broncoespasmo o edema.

Manifestaciones clínicas

Solo por la manifestación clínica resulta imposible discernir si una reacción de hipersensibilidad es de origen alérgico (mediada por IgE) o no. Sin embargo, según Mertes et al., las reacciones alérgicas suelen ser más graves (grado iii) que las no alérgicas (grado i)⁷, y además, en el caso específico de los NMBA, más graves que con otros fármacos^32,33, con afectación cardiovascular y pulmonar más frecuente y de mayor severidad. También se han encontrado diferencias en cuanto a los signos presentes en reacciones mediadas por IgE vs. no IgE, según datos del Grupo de estudio de reacciones alérgicas perioperatorias (GERAP), de forma que los signos cutáneos están presentes en un 70% de las reacciones mediadas por IgE (95% no IgE), mientras que el angioedema, la afectación cardiovascular (con mayor incidencia de colapso) o el broncoespasmo (41% vs. 19%) son más frecuentes en las mediadas por IgE.

El cuadro clínico puede presentarse en cualquier momento durante el acto anestésico, pese a que en la mayoría de los casos ocurre en pocos minutos tras la administración del fármaco³⁴. En el caso de reacciones anafilácticas, la forma de presentación más frecuente es la dificultad ventilatoria con desaturación y la repercusión hemodinámica con hipotensión severa³⁵. Sin embargo, existen otros casos reducidos a un único signo que pueden pasar infradiagnosticados, recuperándose sin tratamiento específico pero que con una próxima exposición podrían resultar fatales, siendo necesario un estudio de la causa y el mecanismo para reducir el riesgo^19,36,37.

Es importante resaltar que en el paciente anestesiado los síntomas como disnea no estarán presentes, por lo que mantener una estrecha vigilancia será fundamental, atendiendo a signos de alarma, como reacciones cutáneas, dificultad en la ventilación, alteraciones hemodinámicas.

Medidas preventivas

Es esencial, antes de someter a cualquier paciente a un procedimiento anestésico, realizar una buena historia clínica en busca de antecedentes de reacciones adversas a fármacos.

La sociedad francesa de Anestesiología y Reanimación ha publicado en 2011 una actualización de las guías clínicas con el objetivo de reducir el riesgo alérgico perianestésico³⁸. Se resalta en este texto la importancia de realizar una prevención primaria, que supondría la no exposición primaria al medicamento o al material desencadenante de la reacción, cosa que en el caso de la anestesia es imposible, pero puede evitarse por ejemplo en el caso de la exposición a materiales como el látex, trabajando en un ambiente libre de látex. También es importante la prevención secundaria, que se basa en evitar la exposición al agente al cual el paciente esté sensibilizado.

Entre las recomendaciones que se encuentran en este texto publicado por la sociedad francesa, en primer lugar se recomienda remitir al servicio de Alergología a todo paciente que haya presentado una reacción a un agente no identificado en una anestesia previa, así como a los alérgicos a algún tipo de fármaco que se vaya a emplear en la anestesia.

Ninguna medicación es eficaz³⁹ a la hora de evitar una reacción alérgica, pudiendo enmascararse además los signos iniciales de estas reacciones. Los antihistamínicos han demostrado reducir la intensidad y la incidencia de las reacciones a nivel cutáneo pero no sobre las manifestaciones respiratorias y/o cardiovasculares más graves.

En caso de urgencia en el que no se conozcan los antecedentes del paciente, se recomienda evitar en la medida de lo posible los NMBA y fármacos histaminoliberadores, así como reducir en lo posible la exposición al látex. Los fármacos reconocidos con menor capacidad de liberación de histamina («menos histaminoliberadores») son: etomidato, propofol, vecuronio, cisatracurio, midazolam, fentanilo, etc.

En el paciente con antecedente de reacción de hipersensibilidad a un NMBA, es necesaria la realización de pruebas con toda la batería de miorrelajantes disponibles, con el fin de encontrar, si es posible, un fármaco seguro para próximas intervenciones y evitar aquellos a los que el paciente presente pruebas positivas⁴⁰. En caso de que esto no fuera posible, se debe optar por anestesias regionales o locorregionales y, en caso de que fuera imprescindible, la anestesia general usar los fármacos menos histaminoliberadores, mencionados anteriormente.

Diagnóstico

Es esencial reconocer rápidamente las diferentes formas de presentación de este cuadro para evitar el retraso en la administración del tratamiento efectivo.

El diagnóstico inicial se basa fundamentalmente en la exploración del paciente, requiriendo posteriormente, junto con la historia clínica del paciente, test in vivo y/o in vitro para continuar con el estudio. Para realizar un diagnóstico rápido y efectivo de una reacción adversa a un fármaco es pues de vital importancia la vigilancia clínica del paciente, atendiendo a las distintas formas de presentación de este cuadro. Siempre debe sospecharse una reacción anafiláctica en aquellos casos en los que se presente hipotensión asociada a broncoespasmo, ya que un retraso en el diagnóstico y en el tratamiento puede tener consecuencias fatales⁴¹.

Los criterios diagnósticos de la reacción anafiláctica fueron publicados en 2005 y 2006 en el Simposium para la definición y manejo de anafilaxia^42-44:

• 1.

  Criterio 1: presentación aguda de signos cutáneos, mucosos o ambos y uno de los siguientes:

  • –

    Compromiso respiratorio.

  • –

    Hipotensión o signos y síntomas asociados (hipotonía, síncope, incontinencia).

• 2.

  Criterio 2: aparición rápida de 2 o más de las siguientes manifestaciones tras la administración de un posible alérgeno:

  • –

    Signos mucocutáneos.

  • –

    Compromiso respiratorio.

  • –

    Hipotensión o signos y síntomas asociados (hipotonía, síncope, incontinencia).

  • –

    Signos y síntomas gastrointestinales persistentes.

• 3.

  Criterio 3: hipotensión tras la exposición a un alérgeno conocido para el paciente.

Cualquier reacción sospechosa que se presente durante el acto anestésico debe ser estudiada. Además de una buena historia clínica, incluyendo alergias previas, disponemos de métodos perioperatorios y postoperatorios que nos ayudan a determinar el mecanismo, el fármacos causal, la presencia de reacciones cruzadas, etc.

Se han publicado numerosos estudios para determinar cuál de estos es el mejor test diagnóstico, sin embargo, no existe un gold standard^20-22,45, de modo que el diagnóstico de confirmación debería basarse en varios test. Se realizará un estudio inmediato que incluye la medición de mediadores (triptasa e histamina)⁴⁶ y la medición de IgE específica en el momento de la reacción y 6 semanas después^34,46. Pasadas 6 semanas, se realizará un estudio mediante test cutáneos⁴⁷ y otros test como la liberación de histamina o la activación de basófilos^34,48. Los test tempranos se emplean sobre todo para determinar si la reacción presenta o no un mecanismo inmunológico, mientras que los posteriores nos servirían para determinar el agente causal.

La triptasa es una proteasa producida por las células cebadas que aumentan en casos de anafilaxia, indicando un mecanismo inmunitario mediado por IgE. Puede detectarse en plasma a los 30 min de la aparición de los primeros síntomas y se correlaciona con la presencia de hipotensión. La vida media es de 2 h y los niveles van descendiendo gradualmente¹⁰. Se consideran normales niveles menores de 13,5 μg/l. Una elevación de, al menos, 2 veces el valor basal es indicativo de anafilaxia¹⁰. Debe realizarse una determinación a los 90 min, a las 6 h y a las 24 h de los primeros signos de reacción. En algunos estudios, la sensibilidad es de un 65%, la especificidad de un 89,3% y el valor predictivo positivo de un 92,6%¹⁵.

El aumento de niveles de histamina en sangre indica una degranulación de los basófilos mediada por IgE. Los niveles alcanzan un pico de manera inmediata y disminuyen rápidamente, con una vida media de 20 min, por lo que deben determinarse en la primera hora de la reacción. La sensibilidad y la especificidad son menores que con la triptasa¹⁰.

Los test cutáneos (prick test e intradermoreacción)¹⁴ son los métodos diagnósticos preferibles por su sensibilidad y porque permiten el estudio de reactividad cruzada de una forma simple y poco costosa. Se usan también test in vitro, como la determinación de IgE específica (solo disponible comercialmente para la succinilcolina, folcodina y morfina)^14,49 y los test de activación de basófilos, que pueden contribuir a un diagnóstico preciso, aunque son menos sensibles y más específicos que las pruebas cutáneas.

Tratamiento

Las medidas más importantes a tomar en caso de una reacción anafiláctica serían:

• –

  Retirar o interrumpir el fármaco causante.

• –

  FiO2 100%.

• –

  Administración temprana de adrenalina, dosis en grados iii y iv.

• –

  Pedir ayuda.

• –

  Posición de Trendelemburg.

• –

  Finalizar la intervención quirúrgica, si es posible.

El manejo de la vía aérea y la restitución de la homeostasis cardiovascular suponen la mayor prioridad. Para esto es importante la administración precoz y ajustada de adrenalina cuando la situación lo requiera^41,45 y también la expansión de volumen con cristaloides debido al aumento de la permeabilidad capilar⁴⁵.

El broncoespasmo se trata con β-2-agonistas, como el salbutamol inhalado o por vía intravenosa, si fuese necesario. En caso de compromiso cardiovascular, puede beneficiarse del efecto β-2-agonista de la adrenalina. También los corticoides son útiles a la hora de reducir la fase tardía debido a su efecto antiinflamatorio, pero su efecto se retrasa 4-6 h⁴⁵ y su uso no ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la anafilaxia, al igual que los antihistamínicos⁴⁵.

Se recomienda un empleo titulado de la adrenalina por vía intravenosa, comenzando con bolos de 5-10 μg para el tratamiento de la hipotensión hasta 0,1-0,5 mg en caso de colapso cardiovascular, llegando a precisar infusión continua de adrenalina, sobre todo cuando el primer bolo se administra con un retraso mayor de 10 min desde el inicio de los síntomas⁴⁵.

En caso de shock anafiláctico refractario a catecolaminas, puede ser útil el tratamiento con noradrenalina, metaraminol y/o glucagón en caso de pacientes tratados con betabloqueantes^14,15,45. También se ha indicado el uso de arginina-vasopresina (a dosis ajustadas y nunca administrada sola en fase inicial) por su efecto vasoconstrictor (receptores V1) y porque disminuye los niveles de guanosina 3-5 monofosfato (segundo mensajero del NO). También el azul de metileno podría ser de utilidad⁴⁵.

En el caso de las reacciones anafilácticas producidas por rocuronio, se han publicado varios casos en los que se indica la administración de sugammadex como una posible alternativa en el tratamiento de las mismas. Este fármaco está compuesto por una molécula modificada de ciclodextrina, con una cavidad hidrofóbica en su interior destinada a albergar la molécula de rocuronio, presentando una elevada afinidad por este y permitiendo una rápida recuperación del bloqueo neuromuscular. Sin embargo, no se ha podido demostrar que, una vez desencadenada la reacción, por la unión de IgE a su epítopo y la subsiguiente liberación de mediadores por los mastocitos, la administración de sugammadex sea capaz de frenar esta cascada alérgica⁵⁰.

Además, aunque la mayoría de las publicaciones proponen el sugammadex como un fármaco seguro y bien tolerado, ya se han reportado casos de reacciones alérgicas al mismo, a dosis bajas, sin exposición previa, lo cual se ha relacionado con la ingesta de ciclodextrinas presentes en alimentos⁵⁰.

Por último, consideramos que la colaboración entre los servicios de Anestesia y de Alergología es imprescindible en la valoración de este tipo de pacientes y en el estudio de las reacciones causadas o asociadas a los relajantes musculares.

Conflicto de intereses

Ningún autor declara tener conflicto de intereses.