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La expresión de genes puede ser controlada a mediano y largo plazo modificando tanto los sitios de unión de factores de transcripción (FT) y la polimerasa de ARN (Pol II) sin mutar la secuencia primaria del ADN, así como la unión del ADN a las histonas (octámeros verdes y rojos). En la parte superior se indican aquellas modificaciones epigenéticas asociadas positivamente con la accesibilidad a la cromatina (histonas en verde), permitiendo la unión de la maquinaria transcripcional y la expresión génica. En contraste los mecanismos epigenéticos enlistados en la parte inferior reducen la accesibilidad a la cromatina (histonas en rojo), generando regiones con una estructura «cerrada» o evitando la unión de factores de transcripción al ADN mediante su metilación (círculos rojos unidos mediante una cinta púrpura al ADN).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Epigenética, un diálogo entre el genoma y el medioambiente</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su obra <span class="elsevierStyleItalic">El origen de las especies mediante la selección natural</span> Darwin estableció las bases para la comprensión de la existencia y éxito de las diversas especies. A pesar de la mirada estrictamente genética que derivó de su propuesta, y que moldeó la ciencia biomédica durante el siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span>, Darwin propone en el sexto capítulo que la «ley superior» del origen de las especies sería la adaptación a «las condiciones de existencia» más que la «selección natural» de características heredables (i.e. genes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En otras palabras, la capacidad de interaccionar y responder adecuadamente a las fluctuaciones constantes del ambiente condiciona en mayor medida las posibilidades de un individuo de transmitir sus genes más que las propiedades intrínsecas de los genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En este contexto Conrad Waddington, en sus estudios de embriología, infirió tempranamente la importancia de la interacción gen-ambiente, a través de la cual a partir de un genoma único se generan los distintos tipos y funciones celulares que constituyen un organismo, mediante estímulos que se suceden en un tiempo y lugar específico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Esta capacidad del medioambiente de moldear el fenotipo fue inicialmente definida por Waddington como «epigenética»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La definición del término «epigenética» resulta conflictiva, de hecho actualmente existen 2 usos de dicho concepto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>: 1) para explicar cambios en la herencia de fenotipos que no son atribuibles a cambios en la secuencia del ADN; y 2) para explicar cómo un organismo genera diversos fenotipos celulares a partir de un único genotipo. Tomando en cuenta los mecanismos considerados como epigenéticos, ambas definiciones no son integrativas. Sin embargo, en los últimos años se ha propuesto una definición más amplia de epigenética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>, en la que se considera como «mecanismos modificadores de cromosomas que cambian la plasticidad fenotípica de una célula u organismo». A pesar de las diferentes definiciones se encuentra bien establecido que los mecanismos epigenéticos tienen una función clave en el desarrollo, no solo controlando la diferenciación celular, sino además registrando señales del medioambiente en condiciones fisiológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, patológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y durante el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Así mismo creciente evidencia muestra cómo modificaciones en los patrones epigenéticos durante los primeros años de vida condicionan el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas no heredables.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mecanismos epigenéticos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las células eucariontes el ADN se encuentra confinado en el núcleo y plegado parcialmente en un complejo proteína-ADN denominado «nucleosoma»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Este nucleosoma está constituido por un octámero de proteínas llamadas histonas, cubiertas por 146<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb de ADN. Dicha estructura puede ser transformada por modificaciones tanto a nivel del ADN como de las histonas, generando regiones del ADN expuestas en mayor o menor grado a la maquinaria transcripcional. Los fenómenos moleculares que cambian estas estructuras, ADN y/o histonas, son denominados modificaciones epigenéticas. Los múltiples tipos de modificaciones epigenéticas existentes conducen a un nivel complejo y dinámico de interacciones y estructuras proteína-ADN que permiten la regulación de la expresión de genes a corto y a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Los mecanismos moleculares considerados epigenéticos incluyen metilación del ADN, modificaciones postraduccionales de histonas, modificación de cromatina dependiente de ATP y ARN no codificantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Metilación del ácido desoxirribonucleico</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En mamíferos el ADN es metilado principalmente en residuos de citosina presentes en dinucleótidos citosina-guanosina (CpG), a través de una reacción que transfiere un grupo metilo desde el dador S-adenosil-L-metionina a la posición 5′ del anillo de citosina, generando 5-metilcitosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Esta reacción es catalizada por un grupo de enzimas denominadas metiltransferasas de ADN (DNMT) compuestas por 2 familias DNMT1 y DNMT3 (3a y 3b), codificadas por 3 genes distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. La DNMT1 mantiene el patrón de metilación del ADN durante la división celular mitótica y después de la fertilización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Este proceso es guiado por la presencia de CpG hemi-metilados, los cuales son identificados por la DNMT1 en el ADN de doble hebra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La actividad de esta enzima explica por qué la metilación del ADN ha sido considerada una modificación epigenética altamente heredable. Sin embargo, la DNMT1 presenta una baja eficiencia en mantener el patrón de metilación en regiones que presenta una elevada presencia de CpG (islas CpG)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, y durante algunas etapas del desarrollo (i.e. después de la fertilización) ocurre un proceso de demetilación masiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, lo cual puede generar modificaciones en el patrón de metilación. Las otras 2 metiltransferasas, DNMT3a y DNMT3b, catalizan la metilación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> que permite la generación de nuevos patrones de metilación durante la gametogénesis, el desarrollo embrionario y la diferenciación celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>. Ambas enzimas poseen propiedades cinéticas similares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">11,13</span></a>; sin embargo, sus actividades participan en diferentes procesos. La DNMT3a tiene una función primordial en generar patrones de metilación durante la gametogénesis en los denominados «genes improntables» <span class="elsevierStyleItalic">(imprinted genes)</span>, mientras la DNMT3b es importante durante el desarrollo embrionario. En casi todos los casos la metilación del ADN representa un marcador de silenciamiento de genes a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>. Este silenciamiento ocurre principalmente a través de: 1) una reducción en la unión de factores de transcripción cuando la modificación se encuentra en un sitio de unión para el factor en específico; o 2) el reclutamiento de represores como proteínas de unión a CpG (MCP) y deacetilasas de histona (HDAC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Modificaciones postraduccionales de histonas</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteína estructural de los nucleosomas está constituida por 2 copias de 4 proteínas denominadas histona 2A (H2A), H2B, H3 y H4, las cuales presentan una estructura similar que posibilita su interacción con el ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Adicionalmente, estas proteínas presentan un dominio globular mediante el cual interactúan para formar el octámero, y una cola flexible que participa activamente en la interacción con el ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. A diferencia de la metilación del ADN, las modificaciones en las histonas son más dinámicas y no se relacionan directamente con un efecto definido (activación o represión). Las modificaciones de histonas se relacionan con el contexto en el que ellas se encuentran, o dicho de otra manera, la presencia de otras modificaciones de histonas, sugiriendo la existencia de un «código de histonas»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">6,10,19</span></a>, el cual determinaría el efecto activador o represor sobre la expresión de un gen. Hasta la fecha han sido identificadas más de 50 enzimas que catalizan diversas modificaciones de histonas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>, las cuales han sido clasificadas de acuerdo al tipo de reacción que llevan a cabo. Las modificaciones de histonas mejor comprendidas son aquellas relacionadas con la acetilación/deacetilación y metilación/demetilación de histonas.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acetilación de histonas ocurre en residuos de lisina (K) e involucra la transferencia de un grupo acetilo desde la acetil-CoA. En mamíferos esta reacción es llevada a cabo por 3 familias de acetil-transferasas de histonas (HAT), denominadas GNAT, MYST y CBP/p300<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Esta modificación se considera un activador de la expresión que estabiliza la carga básica de la lisina en la histona disminuyendo su afinidad por el ADN, lo cual evita la formación de una cromatina altamente compactada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. Las acetilaciones de histonas mejor caracterizadas son aquellas que ocurren en los residuos de lisina 9 (K9), K14, K18 y K56 en H3, y K5, K8, K13 y K16 en H4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Por lo menos 4 clases de deacetilasas de histonas (HDAC I, II, III y IV) han sido identificadas, las cuales catalizan las reacción reversa de las HAT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Esta actividad enzimática se relaciona con el silenciamiento de genes, progresión del ciclo celular, diferenciación y la respuesta inducida por daño al ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. La actividad de las HDAC puede ser inducida en respuesta a metilación del ADN al reclutar a las MCP, las cuales poseen un sitio de interacción con varias HDAC, sugiriendo que el silenciamiento de genes puede resultar de una acción concertada entre modificaciones en el ADN e histonas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciertos residuos de lisina en H3 y H4 pueden ser modificados adicionalmente por metilaciones. Sin embargo, contrario a lo que ocurre en la metilación del ADN, el efecto de esta modificación no está relacionado con un resultado definido, sino más bien depende del residuo en específico donde ocurre. Además, un mismo residuo puede ser mono, di o trimetilado, y dependiendo del grado de metilación se puede generar una represión o activación del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. La H3 puede ser metilada en los residuos de K4, K9, K27, K36 y K79. Las modificaciones en las lisinas 4, 36 y 79 se encuentran asociadas con activación transcripcional, mientras aquellas presentes en K9 y K27 se relacionan con represión. Por otra parte, H4 presenta metilaciones solo en K20, la cual está asociada a una activación en la expresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Las metilaciones en histonas son removidas por demetilasas de histonas (HDMT); sin embargo, hasta la fecha se han identificado solo aquellas enzimas que presentan actividad sobre H3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Modificación de cromatina dependiente de adenosín trifosfato</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cromatina puede ser modificada en un proceso dependiente de ATP, en el cual la interacción ADN/histonas es liberada parcialmente <span class="elsevierStyleItalic">(looping)</span>, permitiendo que la histona se deslice sobre el ADN <span class="elsevierStyleItalic">(sliding)</span>, ubicándose en una nueva posición respecto de la cadena de ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Este proceso posibilita además el reemplazo entre variantes de H2 modificadas y no modificadas. Este reemplazo puede desestabilizar la interacción con H4 llevando a una apertura de la cromatina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Esta actividad se ha encontrado en 4 familias de proteínas (SWI/SNF, ISWI, NURD/Mi-2/CHD e INO80), las cuales se relacionan con replicación del ADN, progresión del ciclo celular, supresión de tumores, diferenciación, regulación del cromosoma X, entre otros fenómenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Ácidos ribonucleicos no codificantes</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La idea de que ARN no codificantes pudiesen regular la expresión de genes fue propuesta inicialmente en los años 1960<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>; sin embargo, los mecanismos implicados en este fenómeno han comenzado a conocerse en los últimos años, entregando una función más dinámica al ARN, aparte de sus funciones clásicas en la transcripción y traducción. De hecho, menos de un 5% de los ARN que son transcritos codifican para alguna proteína, mientras la gran mayoría corresponde a ARN no-codificantes (ncARN), dentro de los cuales un gran porcentaje participa en mecanismos de regulación de expresión (ncARN reguladores)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los principales ncARN reguladores se encuentran los ncARN «largos» (lncARN), pequeños ARN interferentes (siARN) y los micro ARN (miARN). Los lncARN regulan la expresión de un gen complementario específico, ya sea a través del remodelamiento de la cromatina, el procesamiento alternativo de los mARN <span class="elsevierStyleItalic">(splicing)</span> o la generación de siARN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Estos últimos, junto a los miARN representan mecanismos epigenéticos basados en ARN de interferencia, que silencian genes a través de ARN no codificantes de ∼21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb. Hasta la fecha se han reportado más de 1.000 de estos «micro ARN» (miRAN), los cuales son transcritos por la polimerasa de ARN tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y se encuentran en su mayoría (∼70%) codificados en genes específicos para ellos y, en menor cantidad, en las regiones intrónicas de genes que codifican para proteínas. Los miARN son transcritos como pre-miARN, siendo procesados en primera instancia en el núcleo por el complejo DROSHA-DGCR8. Posteriormente se exportan al citoplasma para su maduración a miARN mediante la acción del complejo formado por la proteína DICER1 y las ARNsa IIIa IIIb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De este procesamiento resulta un ARN de hebra simple, el cual es incorporado al «complejo proteico de silenciamiento inducido por miARN» (miRISC), el que se une a ARN mensajeros que presenten alguna región complementaria en su secuencia al miARN maduro. Se postula que una complementariedad total entre el miARN y el mARN conduce a su degradación del mARN, mientras que la complementariedad parcial reprime la traducción proteica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Adicionalmente ciertos miARN participan en la eliminación de secuencias de ADN y silenciamiento de transposones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. De manera notable un único miARN puede regular la expresión de múltiples mARN, muchas veces asociados a vías de señalización o procesos metabólicos. Así mismo, varios miARN pueden confluir en la regulación de un mARN, constituyendo un mecanismo de regulación de la expresión génica complejo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, se ha reportado que los ncARN reguladores participan activamente en control del locus de <span class="elsevierStyleItalic">Igf2r</span> (grupo de genes que controla en gran parte el crecimiento fetal) y la inactivación del cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Adicionalmente, se ha reportado que ciertos ARN no codificantes complementarios al ADN inducen la metilación de regiones promotoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Por otra parte, debido a su estabilidad y a la posibilidad de ser detectados y cuantificados mediante PCR cuantitativa, la caracterización de miARN en diversos tipos de muestras se ha propuesto como una metodología diagnóstica. En este contexto nuestro grupo ha reportado recientemente la asociación entre el riesgo de desarrollar síndrome metabólico en niños de 10 a 12 años y los niveles en sangre de 2 miARN que regulan la vía de señalización de insulina, presentando a su vez estos niños mayores niveles de insulinemia en ayuno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">El desarrollo temprano como condicionante a largo plazo de la salud: programación fetal y perinatal</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociación entre factores ambientales presentes durante el desarrollo embrionario/fetal y enfermedades que puedan presentarse durante la vida representa un campo de creciente interés. Durante la última parte de los años 1980 estudios epidemiológicos en Gran Bretaña correlacionaron antecedentes clínicos perinatales (bajo peso de nacimiento o restricción de crecimiento intrauterino [RCIU] y rápida ganancia de peso infantil) con el desarrollo de enfermedades cardíacas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>, intolerancia a la glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>, diabetes tipo 2 e hipertensión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. En este contexto la evidencia actual apoya fuertemente que alteraciones en el crecimiento intrauterino presentan una mayor influencia en el riesgo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> que los antecedentes genéticos del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. La persistencia y reproducibilidad de los fenotipos asociados a alteraciones en el desarrollo temprano sugiere la participación de mecanismos moleculares que registran dichas modificaciones (i.e. mecanismos epigenéticos) generando una «reprogramación» celular y fisiológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">39,40</span></a>. Dicho de otra manera, el concepto «programación fetal y perinatal» se puede considerar como el establecimiento de una respuesta modificada a nivel sistémico y celular, como respuesta a estímulos ambientales que tienen lugar en un momento determinado del desarrollo embrionario, fetal y neonatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Estos estímulos inducen cambios funcionales, los cuales suponen una adaptación a fin de «enfrentar de la mejor forma» las posibles condiciones ambientales existentes al nacer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">40,42,43</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el periodo periconcepcional y preimplantacional factores como el estado nutricional y estrés de la madre, o niveles de hormonas y oxígeno, afectan el desarrollo del oocito y el blastocisto alterando el número de células destinadas a trofoblasto y el potencial de crecimiento de la placenta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">44,45</span></a>. Se ha visto un menor potencial de crecimiento e implantación del blastocisto en madres diabéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, lo cual se observa al exponer <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> embriones de ratón a elevadas concentraciones de D-glucosa (28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a>. Por otra parte, la suplementación de la dieta materna con aminoácidos esenciales y no esenciales potencia el desarrollo placentario y el crecimiento fetal. Este último efecto podría estar asociado a una mayor expresión de moléculas de adhesión por parte del blastocisto, lo cual ha sido descrito <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">49,50</span></a>. Por otra parte, la placenta tiene una función crucial durante el periodo fetal. La placenta recibe e interpreta señales del feto y la madre generando respuestas que regulan principalmente la disponibilidad de nutrientes y factores de crecimiento para el feto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">51,52</span></a>. En embarazos normales la placenta tiene una superficie total para intercambio de 11-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> al término de la gestación. Sin embargo, las características estructurales y funcionales de la placenta pueden verse modificadas de manera permanente por la exposición a determinados estímulos en periodos específicos del desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Evidencia de programación epigenética</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia actual muestra que los mecanismos epigenéticos participan activamente durante el desarrollo temprano, tanto en condiciones normales como subóptimas. De hecho, la estructura y función de la placenta está determinada en gran parte por la expresión de los llamados <span class="elsevierStyleItalic">imprinted genes</span> (igf2, igf2r y peg1), cuya expresión es regulada por metilaciones del ADN de un modo «dependiente del progenitor»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">54,55</span></a>. Por otra parte, la invasión de trofoblasto es limitada por la expresión de la proteína Maspin, cuya expresión es regulada dinámicamente por el intercambio de modificaciones postraduccionales en las histonas de su promotor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Así mismo, acetilaciones en las histonas regulan la expresión de la hormona similar a la somatomamotrofina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>, la cual se asocia a mayor crecimiento placentario y fetal. En enfermedades del embarazo, como preeclampsia y RCIU, se ha encontrado un incremento en la expresión de inhibidores de serín-proteasas inducidas por estrés (Serpin). Esto se ha asociado a hipometilación del ADN en los sitios de unión para el factor inducido por hipoxia (HIF) ubicados en el promotor del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Adicionalmente, estudios en modelos animales demuestran que la interacción posnatal del recién nacido con el ambiente y con su madre activan mecanismos epigenéticos que programan tanto el metabolismo como la conducta, modificando la metilación del ADN de genes asociados a la respuesta al estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, se ha podido establecer la presencia de marcadores epigenéticos asociados con el riesgo de enfermedades crónicas y las condiciones de desarrollo temprano. Existe contundente evidencia de que tanto el crecimiento fetal deficiente (RCIU) como la macrosomia fetal se asocian a mayor riesgo de desarrollo de enfermedades crónicas. En este contexto, un estudio comparó la metilación global de ADN al nacer en células progenitoras hematopoiéticas de individuos controles, RCIU y grandes para la edad gestacional (GEG). De manera destacable se evidenció cambios considerables en los niveles de metilación a nivel genómico, tanto en células derivadas de RCIU como GEG comparados con los controles, presentándose una gran coincidencia en los promotores de genes afectados por ambas condiciones, pero una distinta localización en los CpG específicos afectados en cada caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. Así mismo, un estudio pionero analizó la metilación del ADN de los promotores del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2, receptor de insulina y la enzima oxidante de ácidos grasos palmitoil-transferasa de carnitina 1A, en adultos que estuvieron expuestos durante su gestación a la hambruna que se le impuso a la población holandesa durante la Segunda Guerra Mundial <span class="elsevierStyleItalic">(Hunger Winter)</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">61,62</span></a>. Los resultados evidenciaron que aquellos individuos cuyas madres fueron expuestas a la hambruna durante la etapa peri-concepcional presentaron cambios significativos en la metilación de estos genes respecto de sujetos controles. Este efecto sobre la metilación no estuvo presente en individuos a los cuales la hambruna afectó exclusivamente al término de su gestación. En conjunto estos antecedentes demuestran el carácter estímulo y tiempo-específico de las modificaciones epigenéticas, así como su proyección a largo plazo.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente, un creciente número de estudios ha revelado la presencia de marcadores epigenéticos, principalmente relacionados con la susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 2 en modelos animales de RCIU a través de la programación de la función hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">63,64</span></a> y pancreática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>, así como el metabolismo en el musculoesquelético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>. Así mismo, existe contundente evidencia de la función clave que tienen los mecanismos epigenéticos en el desarrollo de cáncer. En cambio, respecto al sistema vascular e inmune, cuyos desarrollos se encuentran altamente influenciados por mecanismos epigenéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">67–69</span></a>, existe una evidencia más limitada.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artículo es la introducción a una serie de 5 revisiones en torno a la participación de los mecanismos epigenéticos en el desarrollo de enfermedades crónicas (i.e. cardiovasculares, metabólicas, asma/alergias y cáncer) y su relación con el origen de dichas enfermedades en etapas tempranas del desarrollo. El objetivo de esta serie es mostrar el estado actual de esta área de la investigación, y presentar los desafíos e interrogantes futuros en los cuales la pediatría tiene un papel preponderante, desarrollando estrategias para la prevención, detección precoz y seguimiento.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Financiación</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Financiado por Fondecyt Regular 1120928 (PC), 1130277 (RU), 1130801 (BJK) y 1141195 (JAC).</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo cumple con los requisitos sobre consentimiento/asentimiento informado, comité de ética, financiación, estudios animales y sobre la ausencia de conflicto de intereses según corresponda.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres629399" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec642428" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres629398" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec642427" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Epigenética, un diálogo entre el genoma y el medioambiente" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Mecanismos epigenéticos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Metilación del ácido desoxirribonucleico" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Modificaciones postraduccionales de histonas" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Modificación de cromatina dependiente de adenosín trifosfato" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Ácidos ribonucleicos no codificantes" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "El desarrollo temprano como condicionante a largo plazo de la salud: programación fetal y perinatal" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Evidencia de programación epigenética" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Financiación" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Referencias" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-10-29" "fechaAceptado" => "2015-12-19" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec642428" "palabras" => array:3 [ 0 => "Epigenética" 1 => "Programación fetal" 2 => "Enfermedades crónicas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec642427" "palabras" => array:3 [ 0 => "Epigenetics" 1 => "Foetal programming" 2 => "Chronic disease" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La asociación entre factores ambientales presentes durante el desarrollo embrionario/fetal y enfermedades que puedan presentarse durante la vida representa un campo de creciente interés. En este contexto la evidencia actual apoya fuertemente que alteraciones en el crecimiento intrauterino y durante los primeros años de vida presentan una fuerte influencia en el riesgo de padecer enfermedades crónicas que en muchos casos pudiera ser mayor que la carga genética del paciente. La persistencia y reproducibilidad de los fenotipos asociados a alteraciones en el desarrollo temprano sugieren la participación de mecanismos moleculares que registran dichas modificaciones (i.e. mecanismos epigenéticos) generando una «reprogramación» celular y fisiológica. Esta revisión es la introducción a una serie de 5 artículos en torno a la participación de los mecanismos epigenéticos en el desarrollo de enfermedades crónicas (i.e. cardiovasculares, metabólicas, asma/alergias y cáncer) y su relación con el origen de dichas enfermedades en etapas tempranas del desarrollo. El objetivo de esta serie es mostrar el estado actual de esta área de la investigación y presentar los desafíos e interrogantes futuros en los cuales la pediatría tiene un papel preponderante, desarrollando estrategias para la prevención, detección precoz y seguimiento.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Current evidence supports the notion that alterations in intrauterine growth and during the first years of life have a substantial effect on the risk for the development of chronic disease, which in some cases is even higher than those due to genetic factors. The persistence and reproducibility of the phenotypes associated with altered early development suggest the participation of mechanisms that would record environmental cues, generating a cellular reprogramming (i.e. epigenetic mechanisms). This review is an introduction to a series of five articles focused on the participation of epigenetic mechanisms in the development of highly prevalent chronic diseases (i.e. cardiovascular, metabolic, asthma/allergies and cancer) and their origins in the foetal and neonatal period. This series of articles aims to show the state of the art in this research area and present the upcoming clues and challenges, in which paediatricians have a prominent role, developing strategies for the prevention, early detection and follow-up.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Esta actualidad forma parte de un ciclo de 5 actualidades consecutivas sobre el tema de Epigenética, a ser publicados en los números de 1 a 5 Vol. 87 de Revista Chilena de Pediatría 2016.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1470 "Ancho" => 2980 "Tamanyo" => 313572 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos epigenéticos y sus efectos sobre la expresión de genes. La expresión de genes puede ser controlada a mediano y largo plazo modificando tanto los sitios de unión de factores de transcripción (FT) y la polimerasa de ARN (Pol II) sin mutar la secuencia primaria del ADN, así como la unión del ADN a las histonas (octámeros verdes y rojos). En la parte superior se indican aquellas modificaciones epigenéticas asociadas positivamente con la accesibilidad a la cromatina (histonas en verde), permitiendo la unión de la maquinaria transcripcional y la expresión génica. En contraste los mecanismos epigenéticos enlistados en la parte inferior reducen la accesibilidad a la cromatina (histonas en rojo), generando regiones con una estructura «cerrada» o evitando la unión de factores de transcripción al ADN mediante su metilación (círculos rojos unidos mediante una cinta púrpura al ADN).</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referencias" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:69 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Darwin C, Bynum WF. The origin of species by means of natural selection: Or, the preservation of favored races in the struggle for life: AL Burt. 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Información de la revista
Artículo
Este artículo está disponible en español
Conceptos generales de epigenética: proyecciones en pediatría
Bernardo J. Krause, José A. Castro-Rodríguez, Ricardo Uauy, Paola Casanello
10.1016/j.rchipe.2015.12.002Rev Chil Ped. 2016;87:4-10