Fibrosis miocárdica: hacia una nueva aproximación | Revista Colombiana de Cardiología

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La fibrosis miocárdica constituye el punto final donde convergen los cambios histológicos y morfológicos en respuesta a las variaciones en la geometría y en la masa miocárdica, generando alteraciones en la función cardíaca y facilitando el desarrollo de arritmias e isquemia.La forma más conocida de fibrosis es la que ocurre después de un infarto agudo del miocárdico; sin embargo, el concepto de fibrosis miocárdica al cual se hará referencia en esta revisión corresponde a la forma difusa de fibrosis que es reactiva y de tipo progresivo, diferente a la forma focal de fibrosis, que se caracteriza por ser de tipo reparativo y cicatricial, y que se presenta por ejemplo, después de un infarto agudo de miocardio.Las dos entidades que han sido más ampliamente estudiadas respecto al desarrollo de fibrosis miocárdica difusa son la cardiopatía hipertensiva y la estenosis aórtica. La sobrecarga de presión que se presenta en estas dos entidades, genera un incremento en el estrés de la pared ventricular e induce hipertrofia de los cardiomiocitos, modificaciones que son parcialmente compensatorias y que de forma persistente llevan a cambios no-adaptativos tanto de las células cardíacas como de la matriz extracelular (matriz extracelular) y de la microcirculación coronaria, lo que finalmente se traduce en el remodelamiento del miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">1</a>.Este artículo revisa los más recientes avances en la caracterización, los mecanismos y las consecuencias de la fibrosis miocárdica inducida por sobrecarga de presión, con especial énfasis en marcadores diagnósticos, técnicas de imagen por resonancia nuclear cardíaca e implicaciones pronósticas.Características de la fibrosis miocárdicaLa matriz extracelular del miocardio está compuesta por un complejo número de macromoléculas, incluyendo las proteínas de colágeno. Así, en el miocardio existen fibras tipo I, III y IV, siendo predominantes el tipo I (80%) y el tipo III (10%). Un cúmulo exagerado de fibras de tipo I y III explica la fibrosis difusa o intersticial y las formas de depósito localizadas de manera periarteriolar y en cicatrices microscópicas, lo cual define la forma histopatológica de la fibrosis miocárdica de los corazones humanos sometidos a sobrecarga de presión en el ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">2-5</a>.A nivel ultraestructural, estudios post-mortem realizados en corazones humanos con cardiopatía hipertensiva o estenosis aórtica, han revelado que la característica más llamativa es un aumento difuso en la cantidad de fibras de tejido colágeno de la matriz pericelular (endomisio). También se ha observado un aumento difuso en el número de fibras gruesas de colágeno que constituyen bandas anchas y láminas de colágeno que rodean los haces musculares desorganizados (matriz perimisial) y focos densos dispersos, similares a cicatrices microscópicas, que pueden verse en la periferia de haces musculares (matriz epimisial)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">6,7</a>.MecanismosLa red de colágeno miocárdico es una estructura metabólicamente activa que mantiene un balance entre la síntesis y degradación del colágeno. La fibrosis miocárdica puede producirse por un aumento en la síntesis de fibras de colágeno tipo I/III o por una reducción en su degradación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">8</a>.El recambio de las fibras miocárdicas de colágeno es regulado por los fibroblastos residentes y diferenciados (miofibroblastos), los cuales son estimulados de forma directa por el estiramiento mecánico o por factores autocrinos o paracrinos generados por la sobrecarga de presión sobre el miocardio (angiotensina II, factor de crecimiento transformante beta –en inglés TFGbeta-, factores de crecimiento derivados de plaquetas)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">9,10</a>, o por hormonas liberadas a la circulación como la aldosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">11</a>.Se ha demostrado de forma experimental que la sobrecarga de presión dispara una reacción inflamatoria en el miocardio por lo que un gran número de citoquinas secretadas por células inflamatorias (interleuquina 1, 6, 13 y 21) influyen también en la función de los fibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">12</a>. En modelos murinos de constricción aórtica suprarrenal, se induce la producción de la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1, medida a través de la expresión de ARNm, lo cual es seguido por una acumulación de macrófagos y fibrosis de tipo reactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">13</a>.La síntesis de colágeno depende de la secreción por parte de los fibroblastos y de los miofibroblastos de propéptidos precursores llamados procolágeno tipo I y tipo III, los cuales requieren, para generar formas maduras, la escisión de los extremos N-terminal y C-terminal, por medio de las proteasas de procolágeno N-terminal y C-terminal (PCP), respectivamente. De forma subsecuente la enzima lisil-oxidasa (LOX) controla el entrecruzamiento entre las moléculas de colágeno tipo I para formar fibras insolubles y rígidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">14</a>, las cuales al unirse de forma covalente conforman los tabiques de colágeno maduro. Datos de estudios in-vitro han mostrado que el TGF beta induce la producción de PCP y LOX en los fibroblastos cardíacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">15</a>, mientras que estudios in-vivo de corazones con sobrecarga de presión muestran que el exceso de PCP y LOX se asocia con incremento en la síntesis de colágeno tipo I, entrecruzamiento y depósito del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">16</a>.El paso que limita la degradación del colágeno tipo I y III de la matriz extracelular está dado por las metaloproteinasas de la matriz que son de cuatro tipos, siendo la tipo I la de mayor importancia (MMP-1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">17</a>. El nivel de actividad de la MMP-1 es dependiente de las concentraciones relativas de la enzima activa y de los inhibidores naturales de la misma llamados inhibidores tisulares de las metaloproteinasas tipo 1 (TIMP-1), que bloquean la activad de las MMP-1 desde su forma latente hasta su actividad catalítica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">17</a>. Estudios con sobrecarga de presión realizados en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">18,19</a> y humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">20-22</a>, han mostrado una asociación entre el exceso relativo de TIMP-1 sobre MMP-1, que reduce la degradación de colágeno y lleva a un depósito exagerado de fibras de colágeno en el miocardio.Existen otras moléculas adicionales liberadas por el secretoma del fibroblasto que desempeñan un papel importante en la regulación de la formación de la matriz extracelular en los pacientes con sobrecarga de presión y fibrosis miocárdica secundaria, de las cuales merece la pena mencionar la osteopontina y la cistatina C. Esta última es un inhibidor de las tresproteinasas de cisteína (dentro de ellas la catepsina B, que está relacionada con la degradación del colágeno) y es secretada por todos los tipos celulares y posteriormente depurada por filtración glomerular. Se ha demostrado que los niveles séricos de cistatina C se encuentran incrementados en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo con fracción reducida, y se asocia con un incremento en los niveles séricos de TIMP-1 y de osteopontina, además de un incremento de los mismos en el medio extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">23</a>. La osteopontina, por otro lado, se ha considerado como una proteína profibrótica matricelular, inicialmente identificada en osteoblastos y osteoclastos, que promueve la adhesión celular y es fundamental en la expresión y diferenciación de los miofibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">24</a>. El exceso de osteopontina en el miocardio de pacientes con insuficiencia cardíaca, se asocia con un incremento en los niveles de LOX y de colágeno insoluble, además de un aumento en el depósito de colágeno tipo I, lo cual se relaciona con elevación de las presiones del llenado del ventrículo izquierdo, rigidez y disfunción sistólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">25</a>.Finalmente, es importante mencionar que múltiples estudios sugieren que la fibrosis miocárdica es un proceso progresivo y heterogéneo, por lo que depende de la etiología de la sobrecarga de presión y del momento en el cual se encuentre la enfermedad. Por ejemplo, mientras la fibrosis puede verse de forma temprana en el curso de la cardiopatía hipertensiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">26</a>, se desarrolla de forma tardía en la estenosis aórtica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">27</a>. Por tanto, es razonable asumir que la activación y el mantenimiento de los mecanismos de fibrosis pueden variar en las diferentes condiciones asociadas con sobrecarga de presión.Impacto funcionalSe ha demostrado en modelos animales y estudios clínicos que la fibrosis miocárdica se asocia con un incremento en la rigidez del ventrículo izquierdo, lo cual genera incremento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y contribuye al desarrollo de disfunción diastólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">28</a>. La rigidez del ventrículo izquierdo depende no solo del número de fibras de colágeno sino también de las propiedades cualitativas del mismo, es decir, el grado de entrecruzamiento de las fibras de colágeno y su alineamiento espacial. Hallazgos recientes han mostrado que el grado de entrecruzamiento de las fibras de colágeno se correlaciona con las presiones de llenado del ventrículo izquierdo medidas a través del flujo transmitral (específicamente el tiempo de desaceleración de la onda E) y de doppler tisular, en pacientes con insuficiencia cardiaca con función preservada, principalmente de origen hipertensivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">29</a>.Aunque el grado de fibrosis se relaciona fundamentalmente con las alteraciones en la función diastólica, se han encontrado correlaciones inversas entre la cantidad total de fibras de colágeno presentes en el miocardio del ventrículo izquierdo y los índices de función sistólica, medidos específicamente a través de la fracción de eyección y el diámetro de fin de diástole del ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">30</a>. Desde el punto de vista puramente mecánico se ha propuesto que la acumulación progresiva del colágeno del endomisio puede resultar en el atrapamiento de cardiomiocitos, generando una reducción en la extensión del sarcómero, lo que, tal como predice la ley de Frank-Starling, lleva a una reducción de la fuerza de contracción del ventrículo izquerdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">6</a>. También se ha propuesto el desarrollo de disfunción sistólica cuando el cardiomiocito muere y es reemplazado por fibrosis, en cuyo caso la fibrosis miocárdica puede reflejar la severidad del impacto de la sobrecarga de presión en los cardiomiocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">31</a>.La fibrosis miocárdica se ha asociado con la aparición de arritmias ventriculares en ratas hipertensas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">32</a> y en pacientes con incremento de la masa del ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">33</a>, independiente de la presencia de enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca. El exceso de colágeno afecta la conducción, principalmente en dirección transversa, así como el período refractario, haciendo que la activación se torne asincrónica, lo cual puede favorecer la aparición de arritmias por reentrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">34</a>. Otro mecanismo de producción de arritmias descrito en la fibrosis es el desacoplamiento impuesto por el incremento en el depósito de colágeno lo cual favorece la generación anormal de impulsos por medio de post-potenciales tardíos y actividad desencadenada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">35</a>.La fibrosis miocárdica puede comprometer también la microvasculatura coronaria en los corazones con sobrecarga de presión. Se ha demostrado que la fibrosis total y periarteriolar se correlaciona con un incremento en la resistencia coronaria y reducción en el flujo de reserva coronario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">36</a>. Además, se mostró que la terapia a largo plazo con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina induce una disminución en la resistencia coronaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">37</a> y mejora la reserva coronaria en pacientes con insuficiencia cardiaca hipertensiva lo cual se asocia con una regresión significativa de la fibrosis periarteriolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">38</a>.En resumen, con todo el impacto funcional descrito en la fibrosis miocárdica en corazones sometidos a sobrecarga de presión, los modelos modernos proponen la fibrosis miocárdica como el primum movens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">39</a>, posteriormente aparece la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, con la consiguiente disfunción diastólica y/o sistólica, y finalmente el desarrollo de los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, arritmias o isquemia miocárdica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La hipótesis de la fibrosis miocárdica como primum movens también se ha demostrado de forma experimental y con estudios indirectos in-vivo en pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a miocardiopatía hipertrófica. Modelos animales experimentales de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">40,41</a> han corroborado que las vías pro-fibróticas son activadas de forma muy temprana, incluso antes de que se presente el remodelamiento hipertrófico; asimismo en pacientes portadores de mutaciones sarcoméricas, la fibrosis miocárdica se presenta de forma tan temprana que precede la hipertrofia del ventrículo izquierdo e incrementa proporcionalmente hasta que se hace manifiesta la miocardiopatía hipertrófica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">42</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>DiagnósticoDeterminar la cantidad de colágeno en el tejido miocárdico constituye la principal medida para definir el grado de fibrosis miocárdica. El diagnóstico temprano y preciso de la fibrosis miocárdica ha surgido como un terreno de desarrollo creciente y que requiere ser conocido por los clínicos para su aplicación en la práctica diaria, dado que permite establecer pronóstico y optimizar estrategias de tratamiento.La biopsia endomiocárdica se considera hasta ahora como el estándar de oro para documentar y medir la fibrosis ventricular. Aunque este método es invasivo se considera seguro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">43</a>, pero poco preciso, pues está sujeto a errores de muestreo dada la afección en parches que caracteriza la fibrosis. El desarrollo de métodos no invasivos para indicar la presencia de fibrosis miocárdica constituye en la actualidad la principal estrategia de abordaje de estos pacientes, bien sea a través de biomarcadores químicos o de imagen.Biomarcadores químicosConsiste en la medición en sangre o plasma por medio de técnicas de inmunoensayo de moléculas provenientes del metabolismo del colágeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">44</a>. Solo algunas de estas moléculas tienen la suficiente precisión para correlacionarse con los parámetros cuantitativos usados en las biopsias endomiocárdicas para definir fibrosis, además de que no están disponibles en la práctica clínica no-experimental. De los biomarcadores químicos que actualmente se conocen, solo unos pocos tienen evidencia concluyente de asociación con fibrosis miocárdica, otros presentan datos inconclusos y de muchos se desconoce si los niveles circulantes se correlacionan con evidencia histológica de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">45</a>.Los dos biomarcadores más ampliamente estudiados son el propéptido carboxi-terminal del procolágeno tipo I (PICP) y el propéptido amino-terminal del procolágeno tipo III (PIIINP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">46</a>. Estos péptidos han demostrado una alta correlación con la fracción de volumen de colágeno (FVC) en pacientes con cardiopatía de origen hipertensivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">47</a>. Se ha demostrado además correlación entre la disminución en los niveles séricos de PICP y el uso de medicamentos como el losartán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">48</a>, la torasemida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">49</a> y la espironolactona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">50</a>. Respecto al PIIINP se ha demostrado correlación con fibrosis miocárdica en los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica y cardiopatía dilatada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">51</a>.La evidencia aun es inconclusa para el uso del telopéptido carboxi-terminal (CITP), producto de la degradación del colágeno tipo I por la MMP-1, existiendo una correlación directa entre sus niveles y la FVC en pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a cardiopatía isquémica o dilatada idiopática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">50</a>, pero que no ha podido comprobarse en otros modelos con fibrosis leve a moderada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">51</a>.Recientemente se ha demostrado en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo que la disminución en los niveles circulantes de CITP corregido por el MMP-1 disponible, llamado cociente CITP/MMP-1, se correlaciona con la reducción de la degradación del colágeno tipo I, lo cual posiblemente esté explicado por un incremento en el grado de entrecruzamiento del colágeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">52</a>. Este cociente se considera en la actualidad como un biomarcador químico atractivo para el diagnóstico de fibrosis miocárdica dado que se asocia con el grado de entrecruzamiento histológico con adecuada sensibilidad y especificidad. Aquellos pacientes con un cociente CITP/MMP-1 menor a 1.968 tienen mayor probabilidad de presentar un miocardio anormal con alto grado de entrecruzamiento de colágeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">52</a> y como se expondrá más adelante, una correlación pronóstica directa con desenlaces tan importantes como la hospitalización por insuficiencia cardiaca.Por otro lado, los hallazgos respecto al uso de microARN-21, regulador de la actividad de los fibroblastos cardíacos y relacionados con el desarrollo de fibrosis miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">53</a>, también son controversiales. Los niveles de microARN-21 se correlacionan con la expresión de ARNm de colágeno tipo I en pacientes con estenosis aórtica severa, pero no hay datos en cuanto a su asociación con la FVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">54</a>.Evidencia experimental ha mostrado que el TGF-beta cumple un papel fundamental en la fisiopatología de la fibrosis miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">55</a>. Sin embargo, aun faltan estudios que sustenten su correlación con la FVC, además que resulta controversial que se hayan demostrado niveles séricos de TGF-beta elevados en sujetos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">56</a>.Hasta ahora no existe evidencia que avale la medición de otros péptidos como la MMP-1, la osteopontina o la cardiotrofina-1, moléculas que aunque de forma experimental tienen relación con el desarrollo de fibrosis, no poseen la correlación histológica correspondiente con el grado de fibrosis miocárdica y podrían estar más relacionadas con la pérdida de la estructura normal de la matriz extracelular y no tanto con la acumulación exagerada de fibras de colágeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">45</a>.En conclusión, respecto a los biomarcadores químicos para el diagnóstico de fibrosis se requieren más estudios que permitan encontrar el biomarcador ideal, es decir, aquel que refleje de forma precisa el grado de fibrosis miocárdica, que tenga un valor pronóstico comprobado y que complemente el estudio con imágenes para que se pueda ofrecer al paciente un diagnóstico adecuado y estrategias de tratamiento adicionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">45</a>.Marcadores de imagenLa resonancia nuclear cardíaca permite caracterizar la composición del tejido miocárdico a través de la medición del volumen extracelular con técnicas de mapeo de T1, lo cual tiene una correlación cercana al 0,7-0,9 con la FVC medida en histología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725">57-61</a>. La expansión del volumen extracelular en resonancia es casi sinónimo de fibrosis miocárdica dado que en ausencia de edema o amiloidosis dicho volumen está compuesto principalmente por colágeno.La primera aproximación que se tuvo a la expansión del volumen extracelular en resonancia cardiaca fue a través de las imágenes de realce tardío con gadolinio. La expansión del volumen extracelular y su reemplazo por fibrosis se describió inicialmente en los pacientes con infarto agudo de miocardio, con una excelente reproducibilidad y validación en este contexto, además de ofrecer información sobre el tamaño del infarto, viabilidad del tejido miocárdico y valor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">62</a>. Debe anotarse que el realce tardío es hasta ahora la técnica más extensamente validada para la detección y cuantificación de fibrosis focal; sin embargo, estos focos de fibrosis corresponden a las áreas más severas de cicatriz en el miocardio y no con las formas difusas de fibrosis miocárdica.La técnica más estudiada hasta ahora para evaluar la fibrosis miocárdica difusa son los tiempos de relajación en T1, denominada mapas de T1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">63</a>. El mapeo de T1 nativo y post-contraste, evalúa los tiempos de relajación a través de imágenes bidimensionales y utiliza un esquema de colores para facilitar su interpretación. Después de la administración del medio de contraste, el acortamiento de T1 refleja directamente la concentración del agente en el tejido de interés, lo cual es dependiente de dosis, esquema de aplicación (bolo, infusión), hematocrito del paciente y tiempo de aplicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">64</a>. Tiempos de relajación en T1 elevados se observan en fibrosis difusa, depósito de proteínas (amiloidosis) y agua (edema). Valores bajos se pueden ver en depósito de hierro o lípidos.El T1 nativo se utiliza para evaluar el miocardio completo, mientras que las imágenes con gadolinio (T1 post-contraste) permiten calcular el volumen extracelular, aprovechando las características del medio de contraste de ocupar el espacio extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">58</a>. Dado que existe un estado de equilibrio entre la concentración de gadolinio en sangre y en miocardio, y que se conoce el volumen de distribución del gadolinio en plasma (1-hematocrito del paciente idealmente medido el día de la resonancia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">62</a>, la fracción de volumen extracelular puede ser calculada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) y así conceptualmente se separa el miocardio celular del intersticial <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760">64,65</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>La interpretación de la resonancia se hace de forma convencional incluyendo los patrones de realce tardío con gadolinio que hacen referencia a fibrosis focal de tipo cicatricial. Posteriormente, se informan los valores de fibrosis difusa mediante un mapa de segmentos según la clasificación de la American Heart Association (AHA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">66</a>. En la actualidad se mide fibrosis miocárdica por medio de mapas de T1 solo para el ventrículo izquierdo, pero se espera el desarrollo y la aplicación de nuevas técnicas que permitan evaluar la presencia de fibrosis en aurículas y ventrículo derecho, dada su posible correlación con fibrilación auricular, cardiopatías congénitas o insuficiencia cardiaca derecha.La mayoría de los estudios han señalado una fracción de volumen extracelular normal del 25-30%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775">67-70</a>, pero dichos valores resultan controversiales para muchos autores ya que deben ser validados para cada centro pues existen numerosos factores que pueden influenciar los valores de T1 como el tiempo de medición, protocolo de adquisición de la imagen, procesamiento, dosis de medio de contraste, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">63</a>, además de características del paciente como la presencia de anemia o de alteraciones en la función renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">64</a>. Establecer rangos de normalidad en individuos sanos es motivo de estudio en la actualidad. Pequeños ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790">70,71</a> han demostrado una superposición entre los valores de normalidad en controles sanos y los pacientes con fibrosis miocárdica, dado que no se presentan tan elevados como los reportados para edema o amiloidosis, lo cual hace más difícil su interpretación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">63</a>.En resumen, el mapa de T1 en resonancia cardiaca permite cuantificar la fibrosis miocárdica difusa con un adecuado grado de correlación con los hallazgos de histología. Es una técnica no invasiva, que no requiere de un tiempo significativo adicional para su realización y que utiliza el medio de contraste convencional. Sin embargo, se requieren más estudios que permitan construir un consenso respecto a la estandarización de la técnica de mapeo de T1, así como conocer con precisión los valores de normalidad, todo lo cual es crítico para permitir la implementación de esta técnica en los protocolos clínicos de resonancia cardíaca y facilitar el diagnóstico de fibrosis miocárdica.PronósticoHasta aquí se ha hecho un recuento del papel de la fibrosis miocárdica en el entendimiento de las cardiopatías generadas por sobrecarga de presión, exponiendo su impacto en la función cardíaca y las opciones disponibles en la actualidad para su aproximación diagnóstica. Merece especial atención conocer las implicaciones pronósticas que tiene la fibrosis miocárdica difusa en este grupo de pacientes, dado que los cambios en la matriz de colágeno presentes en la fibrosis miocárdica contribuyen no solo con el deterioro progresivo de la función cardiaca, sino que influyen de forma adversa en los desenlaces clínicos.Recientemente, en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo sometidos a pruebas invasivas y no invasivas, se ha demostrado una asociación independiente entre el exceso de colágeno entrecruzado y el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">52</a>. En dicho estudio se describe el uso del cociente CITP:MMP-1 como un biomarcador químico del grado de entrecruzamiento del colágeno. A mayor grado de entrecruzamiento de colágeno mayor probabilidad de hospitalización por agudización de insuficiencia cardíaca, lo cual sugiere que la alteración en la organización de la fibra de colágeno puede ser más determinante que la cantidad de fibras por sí misma en el impacto negativo de la fibrosis miocárdica en la función del ventrículo izquierdo. Desde el punto de vista fisiopatológico se considera que un alto grado de entrecruzamiento puede reducir la reserva diastólica, y en condiciones de sobrecarga de volumen o ejercicio, producir una elevación en las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y así generar los síntomas de insuficiencia cardíaca que conducen a la hospitalización del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">52</a>.En cuanto a mortalidad, la fibrosis miocárdica evaluada en biopsias de pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico con función ventricular izquierda preservada o disminuida, ha demostrado ser un indicador de supervivencia a largo plazo. Aunque la cantidad de FVC fue similar en los dos grupos, la fibrosis miocárdica se comporta como un predictor de mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares (p 0,014 y 0,02 respectivamente) en el grupo con fracción de eyección disminuida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">72</a>.El estudio del grado de fibrosis miocárdica por medio de resonancia cardiaca se ha correlacionado con variables pronósticas. Este mismo en resonancia cardiaca (fracción de volumen extracelular –volumen extracelular-) y por histopatología (fracción de volumen de colágeno –FVC-) en pacientes que requirieron cambio valvular aórtico por estenosis severa, se comportó como un predictor independiente de supervivencia a largo plazo posterior al reemplazo valvular: a mayor grado de fibrosis en el momento de la cirugía, mayor mortalidad a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">73</a>.Otros autores han demostrado una correlación entre las medidas de fracción de volumen extracelular con hospitalización por insuficiencia cardiaca. En un grupo de pacientes con insuficiencia de origen isquémico y no isquémico, en donde se excluyeron pacientes con amiloidosis, miocardiopatía hipertrófica y de estrés, con el fin de permitir una mejor precisión en la interpretación de la resonancia cardíaca, se demostró mayor riesgo de hospitalización y muerte por todas las causas entre los pacientes con mayor volumen extracelular (HR de 1,77, IC 95% 1,32-2,36)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">74</a>. Se demostró además que en un modelo multivariable la fracción de volumen extracelular se comporta como una variable independiente para la predicción del riesgo de hospitalización y muerte, permitiendo una mejor capacidad de clasificación del riesgo de los pacientes, incluso al compararse con covariables tan importantes como la fracción de eyección y la función renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">74</a>.Se requieren estudios adicionales que ayuden a comprender los mecanismos por los cuales la desorganización de las fibras de colágeno y no solo el número de las mismas incrementan el grado de fibrosis miocárdica y generan mayor deterioro en la función ventricular con peores desenlaces clínicos, todo con el fin de que se evalúe con precisión la inclusión de la fibrosis miocárdica como marcador pronóstico en los pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a sobrecarga de presión.TratamientoEl manejo de los pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo ha tenido su fundamento en el control estricto de las cifras de presión de arterial. Sin embargo, modificar las alteraciones estructurales y funcionales que se presentan en las cardiopatías por sobrecarga de presión, constituye el blanco terapéutico de mayor interés en la actualidad.Tratamiento estándarEl uso de algunos medicamentos antihipertensivos de la familia de los IECA/ARAII ha demostrado tener relación con la modificación del grado de fibrosis miocárdica. El lisinopril reduce la fibrosis miocárdica ventricular, independientemente de la disminución de las cifras de presión arterial o de la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">75</a>. Además, se ha demostrado que en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo el tratamiento con losartán por un año produce una inhibición en la síntesis del colágeno con la consiguiente regresión en la fibrosis ventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">76</a>. Estos cambios no han sido descritos con otros medicamentos antihipertensivos como diuréticos tiazídicos, calcioantagonistas o betabloqueadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">77</a>.En cuanto al uso de diuréticos de asa, la torasemida asociada a la terapia convencional para insuficiencia cardiaca, ha demostrado reducir la fibrosis miocárdica con la subsiguiente mejoría en la clase funcional en pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a cardiopatía hipertensiva <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">49</a>. La adición de torasemida, no así la de furosemida, reduce el exceso de entrecruzamiento del colágeno, a través de una reducción del exceso de PCP y de la actividad de LOX, lo cual estaría relacionado con una mejoría en la rigidez del miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830">78</a>. Posiblemente las propiedades antifibróticas de la torasemida parecen corresponder a diferencias estructurales entre ambas moléculas en el anillo sulfonilúrea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">16</a>.Respecto a los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, se ha demostrado que la espironolactona disminuye la FVC en pacientes con miocardiopatía dilatada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">50</a>. Por otra parte, en los estudios RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) y EPHESUS (Eplerenone Heart Failure Efficacy and Survival Study) se ha reportado un beneficio del uso de los antagonistas de los receptores de la aldosterona en el recambio de la matriz extracelular evaluado con biomarcadores químicos posterior a un evento coronario agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835">79</a>. No se conocen datos de su beneficio específico en la fibrosis miocárdica de la cardiopatía hipertensiva.En la actualidad existe un especial interés en la investigación en medicina de precisión, es decir, la identificación de mecanismos específicos que puedan ser usados para personalizar el tratamiento de una enfermedad. En insuficiencia cardíaca, el estudio de marcadores bioquímicos o de imagen, permite la identificación de fenotipos más precisos de la enfermedad que pueden orientar el desarrollo de nuevos estudios clínicos que sean más precisos para un grupo específico de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840">80</a>. Al respecto, conocer por ejemplo el grado de entrecruzamiento del colágeno medido a través del cociente CITP:MMP1, puede seleccionar pacientes que potencialmente se beneficien de forma más específica del tratamiento de fármacos como la torasemida, por sus propiedades antifibróticas antes mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845">81,82</a>.Blancos emergentesSe han publicado múltiples trabajos experimentales con estrategias que buscan reducir la fibrosis miocárdica, con diferentes blancos terapéuticos y resultados hasta ahora solo exploratorios.En algunos estudios se ha intentado modular el efecto del TFG-Beta liberado por las células inflamatorias para inducir la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos. En modelos animales de infarto del miocardio, se realizó tratamiento con inhibidores del TFG-Beta tipo I para reducir la actividad del mismo mostrando una atenuación del remodelamiento miocárdico y de la disfunción del ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">83</a>.Otro blanco emergente para el tratamiento de la fibrosis miocárdica lo han constituido los microARN específicos de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705">53,84</a>,. Evidencias de estudios experimentales para modular el exceso de microARN-21 y de ensayos con células madre, específicamente células mesenquimales, han mostrado una atenuación en la expresión cardiaca de colágeno tipo I y III, sin embargo, aún no se conocen los mecanismos por los cuales se produce dicha respuesta, mucho menos la específica de dicho tratamiento ni su potencial toxicidad para poder considerar su futuro terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865">85,86</a>.Por otro lado, la activación de las MMP puede resultar en un atractivo blanco terapéutico. Sin embargo, el estudio PREMIER (prevention of Myocardial infarctation Early Remodeling) que utilizó un inhibidor no selectivo de la MMP (PG-116800) no demostró un beneficio significativo con el uso de dicha terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">87</a>. Probablemente esto se deba a que estas enzimas intervienen en la degradación de la matriz de colágeno posterior a infartos, lo cual conlleva a dilatación y compromiso de la función sistólica. De hecho, en pacientes con cardiopatía hipertensiva e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, se ha observado una asociación entre el exceso de MMP-1 y la disrupción de la red fisiológica de colágeno miocárdico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">30</a>.Existe un número de estudios adicionales no presentados aquí, que hacen referencia a los nuevos blancos terapéuticos para tratar el remodelamiento estructural del miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">88</a>. Todos estos hallazgos constituyen una aproximación atractiva al problema de la fibrosis, siendo fundamental restaurar el equilibrio entre la síntesis y degradación del colágeno. Claramente se requieren más estudios que justifiquen su posible aplicación como terapia de la insuficiencia cardíaca de origen hipertensivo.ConclusionesLa fibrosis miocárdica que se evidencia en aquellas enfermedades que se presentan con sobrecarga de presión, como la estenosis aórtica o la cardiopatía hipertensiva, constituye una forma difusa de fibrosis progresiva y de tipo reactivo, con gran impacto en la función cardíaca, manifestada como disfunción diastólica y/o sistólica, y desarrollo de arritmias e isquemia miocárdica. Se considera que la fibrosis miocárdica es el primum movens que cambia el paradigma que precede los demás cambios estructurales del ventrículo izquierdo en este tipo de enfermedades, y se caracteriza por la presencia de una matriz extracelular rica en fibras de colágeno tipo I y tipo III con alto grado de entrecruzamiento. La presencia de fibrosis miocárdica en los pacientes con enfermedades en quienes existe sobrecarga de presión, constituye un marcador pronóstico de gran importancia dado que existe una correlación directa entre el grado de fibrosis miocárdica y desenlaces como hospitalización por insuficiencia cardiaca y mortalidad.El abordaje diagnóstico de la fibrosis miocárdica en este grupo de pacientes puede hacerse a través de biomarcadores químicos o de imagen; los primeros aún son materia de estudio para conseguir mayor precisión en sus resultados, y la resonancia nuclear cardíaca con técnica de mapeo de T1 es la técnica de imagen más atractiva.El tratamiento de la fibrosis miocárdica en enfermedades por sobrecarga de presión está dado por el manejo estándar de la insuficiencia cardíaca, en cuyo caso los antihipertensivos de la familia de los IECA/ARAII son los medicamentos que se han relacionado en mayor grado con modificación en el grado de fibrosis miocárdica; sin embargo, se necesitan más estudios para definir el uso de nuevos blancos terapéuticos que complementen el tratamiento y mejoren los desenlaces en este grupo de pacientes.FinanciaciónNinguna.Conflicto de interesesNinguno." 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The first ones are still study material in order to achieve a better precision in their results, and cardiac nuclear resonance with T1 mapping technique is the most attractive imaging technique.The treatment of myocardial fibrosis in diseases with pressure overload, is given by the standard management of heart failure, in which case the ACEI/ARAII family of hypertensive drugs have been associated at a higher level with a change in the grade of myocardial fibrosis. 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Estadísticas

Cardiología del adulto – Revisión de temas

Fibrosis miocárdica: hacia una nueva aproximación

Myocardial fibrosis: towards a new approach

Catalina Gallego Muñoza,

Autor para correspondencia

catagamu@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Clara Inés Saldarriagaa, Javier Diez Martínezb

a Clínica CardioVID, Departamento de Cardiología Clínica, Medellín, Colombia

b Programa de Enfermedades Cardiovasculares, Centro de Investigación Médica Aplicada, Universidad de Navarra, Pamplona, España

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referencia en esta revisi&#243;n corresponde a la forma difusa de fibrosis que es reactiva y de tipo progresivo&#44; diferente a la forma focal de fibrosis&#44; que se caracteriza por ser de tipo reparativo y cicatricial&#44; y que se presenta por ejemplo&#44; despu&#233;s de un infarto agudo de miocardio&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dos entidades que han sido m&#225;s ampliamente estudiadas respecto al desarrollo de fibrosis mioc&#225;rdica difusa son la cardiopat&#237;a hipertensiva y la estenosis a&#243;rtica&#46; La sobrecarga de presi&#243;n que se presenta en estas dos entidades&#44; genera un incremento en el estr&#233;s de la pared ventricular e induce hipertrofia de los cardiomiocitos&#44; modificaciones que son parcialmente compensatorias y que de forma persistente llevan a cambios no-adaptativos tanto de las c&#233;lulas card&#237;acas como de la matriz extracelular &#40;matriz extracelular&#41; y de la microcirculaci&#243;n coronaria&#44; lo que finalmente se traduce en el remodelamiento del miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo revisa los m&#225;s recientes avances en la caracterizaci&#243;n&#44; los mecanismos y las consecuencias de la fibrosis mioc&#225;rdica inducida por sobrecarga de presi&#243;n&#44; con especial &#233;nfasis en marcadores diagn&#243;sticos&#44; t&#233;cnicas de imagen por resonancia nuclear card&#237;aca e implicaciones pron&#243;sticas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Caracter&#237;sticas de la fibrosis mioc&#225;rdica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La matriz extracelular del miocardio est&#225; compuesta por un complejo n&#250;mero de macromol&#233;culas&#44; incluyendo las prote&#237;nas de col&#225;geno&#46; As&#237;&#44; en el miocardio existen fibras tipo I&#44; III y IV&#44; siendo predominantes el tipo I &#40;80&#37;&#41; y el tipo III &#40;10&#37;&#41;&#46; Un c&#250;mulo exagerado de fibras de tipo I y III explica la fibrosis difusa o intersticial y las formas de dep&#243;sito localizadas de manera periarteriolar y en cicatrices microsc&#243;picas&#44; lo cual define la forma histopatol&#243;gica de la fibrosis mioc&#225;rdica de los corazones humanos sometidos a sobrecarga de presi&#243;n en el ventr&#237;culo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">2-5</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel ultraestructural&#44; estudios post-mortem realizados en corazones humanos con cardiopat&#237;a hipertensiva o estenosis a&#243;rtica&#44; han revelado que la caracter&#237;stica m&#225;s llamativa es un aumento difuso en la cantidad de fibras de tejido col&#225;geno de la matriz pericelular &#40;endomisio&#41;&#46; Tambi&#233;n se ha observado un aumento difuso en el n&#250;mero de fibras gruesas de col&#225;geno que constituyen bandas anchas y l&#225;minas de col&#225;geno que rodean los haces musculares desorganizados &#40;matriz perimisial&#41; y focos densos dispersos&#44; similares a cicatrices microsc&#243;picas&#44; que pueden verse en la periferia de haces musculares &#40;matriz epimisial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Mecanismos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La red de col&#225;geno mioc&#225;rdico es una estructura metab&#243;licamente activa que mantiene un balance entre la s&#237;ntesis y degradaci&#243;n del col&#225;geno&#46; La fibrosis mioc&#225;rdica puede producirse por un aumento en la s&#237;ntesis de fibras de col&#225;geno tipo I&#47;III o por una reducci&#243;n en su degradaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El recambio de las fibras mioc&#225;rdicas de col&#225;geno es regulado por los fibroblastos residentes y diferenciados &#40;miofibroblastos&#41;&#44; los cuales son estimulados de forma directa por el estiramiento mec&#225;nico o por factores autocrinos o paracrinos generados por la sobrecarga de presi&#243;n sobre el miocardio &#40;angiotensina II&#44; factor de crecimiento transformante beta &#8211;en ingl&#233;s TFGbeta-&#44; factores de crecimiento derivados de plaquetas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#44; o por hormonas liberadas a la circulaci&#243;n como la aldosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado de forma experimental que la sobrecarga de presi&#243;n dispara una reacci&#243;n inflamatoria en el miocardio por lo que un gran n&#250;mero de citoquinas secretadas por c&#233;lulas inflamatorias &#40;interleuquina 1&#44; 6&#44; 13 y 21&#41; influyen tambi&#233;n en la funci&#243;n de los fibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En modelos murinos de constricci&#243;n a&#243;rtica suprarrenal&#44; se induce la producci&#243;n de la prote&#237;na quimiot&#225;ctica de monocitos tipo 1&#44; medida a trav&#233;s de la expresi&#243;n de ARNm&#44; lo cual es seguido por una acumulaci&#243;n de macr&#243;fagos y fibrosis de tipo reactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La s&#237;ntesis de col&#225;geno depende de la secreci&#243;n por parte de los fibroblastos y de los miofibroblastos de prop&#233;ptidos precursores llamados procol&#225;geno tipo I y tipo III&#44; los cuales requieren&#44; para generar formas maduras&#44; la escisi&#243;n de los extremos N-terminal y C-terminal&#44; por medio de las proteasas de procol&#225;geno N-terminal y C-terminal &#40;PCP&#41;&#44; respectivamente&#46; De forma subsecuente la enzima lisil-oxidasa &#40;LOX&#41; controla el entrecruzamiento entre las mol&#233;culas de col&#225;geno tipo I para formar fibras insolubles y r&#237;gidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; las cuales al unirse de forma covalente conforman los tabiques de col&#225;geno maduro&#46; Datos de estudios <span class="elsevierStyleItalic">in-vitro</span> han mostrado que el TGF beta induce la producci&#243;n de PCP y LOX en los fibroblastos card&#237;acos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; mientras que estudios <span class="elsevierStyleItalic">in-vivo</span> de corazones con sobrecarga de presi&#243;n muestran que el exceso de PCP y LOX se asocia con incremento en la s&#237;ntesis de col&#225;geno tipo I&#44; entrecruzamiento y dep&#243;sito del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paso que limita la degradaci&#243;n del col&#225;geno tipo I y III de la matriz extracelular est&#225; dado por las metaloproteinasas de la matriz que son de cuatro tipos&#44; siendo la tipo I la de mayor importancia &#40;MMP-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El nivel de actividad de la MMP-1 es dependiente de las concentraciones relativas de la enzima activa y de los inhibidores naturales de la misma llamados inhibidores tisulares de las metaloproteinasas tipo 1 &#40;TIMP-1&#41;&#44; que bloquean la activad de las MMP-1 desde su forma latente hasta su actividad catal&#237;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Estudios con sobrecarga de presi&#243;n realizados en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> y humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">20-22</span></a>&#44; han mostrado una asociaci&#243;n entre el exceso relativo de TIMP-1 sobre MMP-1&#44; que reduce la degradaci&#243;n de col&#225;geno y lleva a un dep&#243;sito exagerado de fibras de col&#225;geno en el miocardio&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otras mol&#233;culas adicionales liberadas por el secretoma del fibroblasto que desempe&#241;an un papel importante en la regulaci&#243;n de la formaci&#243;n de la matriz extracelular en los pacientes con sobrecarga de presi&#243;n y fibrosis mioc&#225;rdica secundaria&#44; de las cuales merece la pena mencionar la osteopontina y la cistatina C&#46; Esta &#250;ltima es un inhibidor de las tres<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>proteinasas de ciste&#237;na &#40;dentro de ellas la catepsina B&#44; que est&#225; relacionada con la degradaci&#243;n del col&#225;geno&#41; y es secretada por todos los tipos celulares y posteriormente depurada por filtraci&#243;n glomerular&#46; Se ha demostrado que los niveles s&#233;ricos de cistatina C se encuentran incrementados en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo con fracci&#243;n reducida&#44; y se asocia con un incremento en los niveles s&#233;ricos de TIMP-1 y de osteopontina&#44; adem&#225;s de un incremento de los mismos en el medio extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La osteopontina&#44; por otro lado&#44; se ha considerado como una prote&#237;na profibr&#243;tica matricelular&#44; inicialmente identificada en osteoblastos y osteoclastos&#44; que promueve la adhesi&#243;n celular y es fundamental en la expresi&#243;n y diferenciaci&#243;n de los miofibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; El exceso de osteopontina en el miocardio de pacientes con insuficiencia card&#237;aca&#44; se asocia con un incremento en los niveles de LOX y de col&#225;geno insoluble&#44; adem&#225;s de un aumento en el dep&#243;sito de col&#225;geno tipo I&#44; lo cual se relaciona con elevaci&#243;n de las presiones del llenado del ventr&#237;culo izquierdo&#44; rigidez y disfunci&#243;n sist&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; es importante mencionar que m&#250;ltiples estudios sugieren que la fibrosis mioc&#225;rdica es un proceso progresivo y heterog&#233;neo&#44; por lo que depende de la etiolog&#237;a de la sobrecarga de presi&#243;n y del momento en el cual se encuentre la enfermedad&#46; Por ejemplo&#44; mientras la fibrosis puede verse de forma temprana en el curso de la cardiopat&#237;a hipertensiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; se desarrolla de forma tard&#237;a en la estenosis a&#243;rtica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por tanto&#44; es razonable asumir que la activaci&#243;n y el mantenimiento de los mecanismos de fibrosis pueden variar en las diferentes condiciones asociadas con sobrecarga de presi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Impacto funcional</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado en modelos animales y estudios cl&#237;nicos que la fibrosis mioc&#225;rdica se asocia con un incremento en la rigidez del ventr&#237;culo izquierdo&#44; lo cual genera incremento de las presiones de llenado del ventr&#237;culo izquierdo y contribuye al desarrollo de disfunci&#243;n diast&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La rigidez del ventr&#237;culo izquierdo depende no solo del n&#250;mero de fibras de col&#225;geno sino tambi&#233;n de las propiedades cualitativas del mismo&#44; es decir&#44; el grado de entrecruzamiento de las fibras de col&#225;geno y su alineamiento espacial&#46; Hallazgos recientes han mostrado que el grado de entrecruzamiento de las fibras de col&#225;geno se correlaciona con las presiones de llenado del ventr&#237;culo izquierdo medidas a trav&#233;s del flujo transmitral &#40;espec&#237;ficamente el tiempo de desaceleraci&#243;n de la onda E&#41; y de doppler tisular&#44; en pacientes con insuficiencia cardiaca con funci&#243;n preservada&#44; principalmente de origen hipertensivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el grado de fibrosis se relaciona fundamentalmente con las alteraciones en la funci&#243;n diast&#243;lica&#44; se han encontrado correlaciones inversas entre la cantidad total de fibras de col&#225;geno presentes en el miocardio del ventr&#237;culo izquierdo y los &#237;ndices de funci&#243;n sist&#243;lica&#44; medidos espec&#237;ficamente a trav&#233;s de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n y el di&#225;metro de fin de di&#225;stole del ventr&#237;culo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Desde el punto de vista puramente mec&#225;nico se ha propuesto que la acumulaci&#243;n progresiva del col&#225;geno del endomisio puede resultar en el atrapamiento de cardiomiocitos&#44; generando una reducci&#243;n en la extensi&#243;n del sarc&#243;mero&#44; lo que&#44; tal como predice la ley de Frank-Starling&#44; lleva a una reducci&#243;n de la fuerza de contracci&#243;n del ventr&#237;culo izquerdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha propuesto el desarrollo de disfunci&#243;n sist&#243;lica cuando el cardiomiocito muere y es reemplazado por fibrosis&#44; en cuyo caso la fibrosis mioc&#225;rdica puede reflejar la severidad del impacto de la sobrecarga de presi&#243;n en los cardiomiocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis mioc&#225;rdica se ha asociado con la aparici&#243;n de arritmias ventriculares en ratas hipertensas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y en pacientes con incremento de la masa del ventr&#237;culo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; independiente de la presencia de enfermedad coronaria o insuficiencia card&#237;aca&#46; El exceso de col&#225;geno afecta la conducci&#243;n&#44; principalmente en direcci&#243;n transversa&#44; as&#237; como el per&#237;odo refractario&#44; haciendo que la activaci&#243;n se torne asincr&#243;nica&#44; lo cual puede favorecer la aparici&#243;n de arritmias por reentrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Otro mecanismo de producci&#243;n de arritmias descrito en la fibrosis es el desacoplamiento impuesto por el incremento en el dep&#243;sito de col&#225;geno lo cual favorece la generaci&#243;n anormal de impulsos por medio de post-potenciales tard&#237;os y actividad desencadenada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis mioc&#225;rdica puede comprometer tambi&#233;n la microvasculatura coronaria en los corazones con sobrecarga de presi&#243;n&#46; Se ha demostrado que la fibrosis total y periarteriolar se correlaciona con un incremento en la resistencia coronaria y reducci&#243;n en el flujo de reserva coronario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se mostr&#243; que la terapia a largo plazo con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina induce una disminuci&#243;n en la resistencia coronaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y mejora la reserva coronaria en pacientes con insuficiencia cardiaca hipertensiva lo cual se asocia con una regresi&#243;n significativa de la fibrosis periarteriolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; con todo el impacto funcional descrito en la fibrosis mioc&#225;rdica en corazones sometidos a sobrecarga de presi&#243;n&#44; los modelos modernos proponen la fibrosis mioc&#225;rdica como el <span class="elsevierStyleItalic">primum movens</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> posteriormente aparece la hipertrofia conc&#233;ntrica del ventr&#237;culo izquierdo&#44; con la consiguiente disfunci&#243;n diast&#243;lica y&#47;o sist&#243;lica&#44; y finalmente el desarrollo de los signos y s&#237;ntomas de insuficiencia card&#237;aca&#44; arritmias o isquemia mioc&#225;rdica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La hip&#243;tesis de la fibrosis mioc&#225;rdica como <span class="elsevierStyleItalic">primum movens</span> tambi&#233;n se ha demostrado de forma experimental y con estudios indirectos <span class="elsevierStyleItalic">in-vivo</span> en pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica&#46; Modelos animales experimentales de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a> han corroborado que las v&#237;as pro-fibr&#243;ticas son activadas de forma muy temprana&#44; incluso antes de que se presente el remodelamiento hipertr&#243;fico&#59; asimismo en pacientes portadores de mutaciones sarcom&#233;ricas&#44; la fibrosis mioc&#225;rdica se presenta de forma tan temprana que precede la hipertrofia del ventr&#237;culo izquierdo e incrementa proporcionalmente hasta que se hace manifiesta la miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagn&#243;stico</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinar la cantidad de col&#225;geno en el tejido mioc&#225;rdico constituye la principal medida para definir el grado de fibrosis mioc&#225;rdica&#46; El diagn&#243;stico temprano y preciso de la fibrosis mioc&#225;rdica ha surgido como un terreno de desarrollo creciente y que requiere ser conocido por los cl&#237;nicos para su aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica diaria&#44; dado que permite establecer pron&#243;stico y optimizar estrategias de tratamiento&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia endomioc&#225;rdica se considera hasta ahora como el est&#225;ndar de oro para documentar y medir la fibrosis ventricular&#46; Aunque este m&#233;todo es invasivo se considera seguro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; pero poco preciso&#44; pues est&#225; sujeto a errores de muestreo dada la afecci&#243;n en parches que caracteriza la fibrosis&#46; El desarrollo de m&#233;todos no invasivos para indicar la presencia de fibrosis mioc&#225;rdica constituye en la actualidad la principal estrategia de abordaje de estos pacientes&#44; bien sea a trav&#233;s de biomarcadores qu&#237;micos o de imagen&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Biomarcadores qu&#237;micos</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consiste en la medici&#243;n en sangre o plasma por medio de t&#233;cnicas de inmunoensayo de mol&#233;culas provenientes del metabolismo del col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Solo algunas de estas mol&#233;culas tienen la suficiente precisi&#243;n para correlacionarse con los par&#225;metros cuantitativos usados en las biopsias endomioc&#225;rdicas para definir fibrosis&#44; adem&#225;s de que no est&#225;n disponibles en la pr&#225;ctica cl&#237;nica no-experimental&#46; De los biomarcadores qu&#237;micos que actualmente se conocen&#44; solo unos pocos tienen evidencia concluyente de asociaci&#243;n con fibrosis mioc&#225;rdica&#44; otros presentan datos inconclusos y de muchos se desconoce si los niveles circulantes se correlacionan con evidencia histol&#243;gica de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dos biomarcadores m&#225;s ampliamente estudiados son el prop&#233;ptido carboxi-terminal del procol&#225;geno tipo I &#40;PICP&#41; y el prop&#233;ptido amino-terminal del procol&#225;geno tipo III &#40;PIIINP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Estos p&#233;ptidos han demostrado una alta correlaci&#243;n con la fracci&#243;n de volumen de col&#225;geno &#40;FVC&#41; en pacientes con cardiopat&#237;a de origen hipertensivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Se ha demostrado adem&#225;s correlaci&#243;n entre la disminuci&#243;n en los niveles s&#233;ricos de PICP y el uso de medicamentos como el losart&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; la torasemida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y la espironolactona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Respecto al PIIINP se ha demostrado correlaci&#243;n con fibrosis mioc&#225;rdica en los pacientes con enfermedad card&#237;aca isqu&#233;mica y cardiopat&#237;a dilatada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia aun es inconclusa para el uso del telop&#233;ptido carboxi-terminal &#40;CITP&#41;&#44; producto de la degradaci&#243;n del col&#225;geno tipo I por la MMP-1&#44; existiendo una correlaci&#243;n directa entre sus niveles y la FVC en pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a cardiopat&#237;a isqu&#233;mica o dilatada idiop&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; pero que no ha podido comprobarse en otros modelos con fibrosis leve a moderada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha demostrado en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo que la disminuci&#243;n en los niveles circulantes de CITP corregido por el MMP-1 disponible&#44; llamado cociente CITP&#47;MMP-1&#44; se correlaciona con la reducci&#243;n de la degradaci&#243;n del col&#225;geno tipo I&#44; lo cual posiblemente est&#233; explicado por un incremento en el grado de entrecruzamiento del col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Este cociente se considera en la actualidad como un biomarcador qu&#237;mico atractivo para el diagn&#243;stico de fibrosis mioc&#225;rdica dado que se asocia con el grado de entrecruzamiento histol&#243;gico con adecuada sensibilidad y especificidad&#46; Aquellos pacientes con un cociente CITP&#47;MMP-1 menor a 1&#46;968 tienen mayor probabilidad de presentar un miocardio anormal con alto grado de entrecruzamiento de col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> y como se expondr&#225; m&#225;s adelante&#44; una correlaci&#243;n pron&#243;stica directa con desenlaces tan importantes como la hospitalizaci&#243;n por insuficiencia cardiaca&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; los hallazgos respecto al uso de microARN-21&#44; regulador de la actividad de los fibroblastos card&#237;acos y relacionados con el desarrollo de fibrosis mioc&#225;rdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; tambi&#233;n son controversiales&#46; Los niveles de microARN-21 se correlacionan con la expresi&#243;n de ARNm de col&#225;geno tipo I en pacientes con estenosis a&#243;rtica severa&#44; pero no hay datos en cuanto a su asociaci&#243;n con la FVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidencia experimental ha mostrado que el TGF-beta cumple un papel fundamental en la fisiopatolog&#237;a de la fibrosis mioc&#225;rdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aun faltan estudios que sustenten su correlaci&#243;n con la FVC&#44; adem&#225;s que resulta controversial que se hayan demostrado niveles s&#233;ricos de TGF-beta elevados en sujetos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora no existe evidencia que avale la medici&#243;n de otros p&#233;ptidos como la MMP-1&#44; la osteopontina o la cardiotrofina-1&#44; mol&#233;culas que aunque de forma experimental tienen relaci&#243;n con el desarrollo de fibrosis&#44; no poseen la correlaci&#243;n histol&#243;gica correspondiente con el grado de fibrosis mioc&#225;rdica y podr&#237;an estar m&#225;s relacionadas con la p&#233;rdida de la estructura normal de la matriz extracelular y no tanto con la acumulaci&#243;n exagerada de fibras de col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; respecto a los biomarcadores qu&#237;micos para el diagn&#243;stico de fibrosis se requieren m&#225;s estudios que permitan encontrar el biomarcador ideal&#44; es decir&#44; aquel que refleje de forma precisa el grado de fibrosis mioc&#225;rdica&#44; que tenga un valor pron&#243;stico comprobado y que complemente el estudio con im&#225;genes para que se pueda ofrecer al paciente un diagn&#243;stico adecuado y estrategias de tratamiento adicionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Marcadores de imagen</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resonancia nuclear card&#237;aca permite caracterizar la composici&#243;n del tejido mioc&#225;rdico a trav&#233;s de la medici&#243;n del volumen extracelular con t&#233;cnicas de mapeo de T1&#44; lo cual tiene una correlaci&#243;n cercana al 0&#44;7-0&#44;9 con la FVC medida en histolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">57-61</span></a>&#46; La expansi&#243;n del volumen extracelular en resonancia es casi sin&#243;nimo de fibrosis mioc&#225;rdica dado que en ausencia de edema o amiloidosis dicho volumen est&#225; compuesto principalmente por col&#225;geno&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera aproximaci&#243;n que se tuvo a la expansi&#243;n del volumen extracelular en resonancia cardiaca fue a trav&#233;s de las im&#225;genes de realce tard&#237;o con gadolinio&#46; La expansi&#243;n del volumen extracelular y su reemplazo por fibrosis se describi&#243; inicialmente en los pacientes con infarto agudo de miocardio&#44; con una excelente reproducibilidad y validaci&#243;n en este contexto&#44; adem&#225;s de ofrecer informaci&#243;n sobre el tama&#241;o del infarto&#44; viabilidad del tejido mioc&#225;rdico y valor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Debe anotarse que el realce tard&#237;o es hasta ahora la t&#233;cnica m&#225;s extensamente validada para la detecci&#243;n y cuantificaci&#243;n de fibrosis focal&#59; sin embargo&#44; estos focos de fibrosis corresponden a las &#225;reas m&#225;s severas de cicatriz en el miocardio y no con las formas difusas de fibrosis mioc&#225;rdica&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica m&#225;s estudiada hasta ahora para evaluar la fibrosis mioc&#225;rdica difusa son los tiempos de relajaci&#243;n en T1&#44; denominada mapas de T1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; El mapeo de T1 nativo y post-contraste&#44; eval&#250;a los tiempos de relajaci&#243;n a trav&#233;s de im&#225;genes bidimensionales y utiliza un esquema de colores para facilitar su interpretaci&#243;n&#46; Despu&#233;s de la administraci&#243;n del medio de contraste&#44; el acortamiento de T1 refleja directamente la concentraci&#243;n del agente en el tejido de inter&#233;s&#44; lo cual es dependiente de dosis&#44; esquema de aplicaci&#243;n &#40;bolo&#44; infusi&#243;n&#41;&#44; hematocrito del paciente y tiempo de aplicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Tiempos de relajaci&#243;n en T1 elevados se observan en fibrosis difusa&#44; dep&#243;sito de prote&#237;nas &#40;amiloidosis&#41; y agua &#40;edema&#41;&#46; Valores bajos se pueden ver en dep&#243;sito de hierro o l&#237;pidos&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El T1 nativo se utiliza para evaluar el miocardio completo&#44; mientras que las im&#225;genes con gadolinio &#40;T1 post-contraste&#41; permiten calcular el volumen extracelular&#44; aprovechando las caracter&#237;sticas del medio de contraste de ocupar el espacio extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Dado que existe un estado de equilibrio entre la concentraci&#243;n de gadolinio en sangre y en miocardio&#44; y que se conoce el volumen de distribuci&#243;n del gadolinio en plasma &#40;1-hematocrito del paciente idealmente medido el d&#237;a de la resonancia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; la fracci&#243;n de volumen extracelular puede ser calculada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; y as&#237; conceptualmente se separa el miocardio celular del intersticial <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interpretaci&#243;n de la resonancia se hace de forma convencional incluyendo los patrones de realce tard&#237;o con gadolinio que hacen referencia a fibrosis focal de tipo cicatricial&#46; Posteriormente&#44; se informan los valores de fibrosis difusa mediante un mapa de segmentos seg&#250;n la clasificaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">American Heart Association</span> &#40;AHA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; En la actualidad se mide fibrosis mioc&#225;rdica por medio de mapas de T1 solo para el ventr&#237;culo izquierdo&#44; pero se espera el desarrollo y la aplicaci&#243;n de nuevas t&#233;cnicas que permitan evaluar la presencia de fibrosis en aur&#237;culas y ventr&#237;culo derecho&#44; dada su posible correlaci&#243;n con fibrilaci&#243;n auricular&#44; cardiopat&#237;as cong&#233;nitas o insuficiencia cardiaca derecha&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los estudios han se&#241;alado una fracci&#243;n de volumen extracelular normal del 25-30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">67-70</span></a>&#44; pero dichos valores resultan controversiales para muchos autores ya que deben ser validados para cada centro pues existen numerosos factores que pueden influenciar los valores de T1 como el tiempo de medici&#243;n&#44; protocolo de adquisici&#243;n de la imagen&#44; procesamiento&#44; dosis de medio de contraste&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; adem&#225;s de caracter&#237;sticas del paciente como la presencia de anemia o de alteraciones en la funci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Establecer rangos de normalidad en individuos sanos es motivo de estudio en la actualidad&#46; Peque&#241;os ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a> han demostrado una superposici&#243;n entre los valores de normalidad en controles sanos y los pacientes con fibrosis mioc&#225;rdica&#44; dado que no se presentan tan elevados como los reportados para edema o amiloidosis&#44; lo cual hace m&#225;s dif&#237;cil su interpretaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; el mapa de T1 en resonancia cardiaca permite cuantificar la fibrosis mioc&#225;rdica difusa con un adecuado grado de correlaci&#243;n con los hallazgos de histolog&#237;a&#46; Es una t&#233;cnica no invasiva&#44; que no requiere de un tiempo significativo adicional para su realizaci&#243;n y que utiliza el medio de contraste convencional&#46; Sin embargo&#44; se requieren m&#225;s estudios que permitan construir un consenso respecto a la estandarizaci&#243;n de la t&#233;cnica de mapeo de T1&#44; as&#237; como conocer con precisi&#243;n los valores de normalidad&#44; todo lo cual es cr&#237;tico para permitir la implementaci&#243;n de esta t&#233;cnica en los protocolos cl&#237;nicos de resonancia card&#237;aca y facilitar el diagn&#243;stico de fibrosis mioc&#225;rdica&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Pron&#243;stico</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta aqu&#237; se ha hecho un recuento del papel de la fibrosis mioc&#225;rdica en el entendimiento de las cardiopat&#237;as generadas por sobrecarga de presi&#243;n&#44; exponiendo su impacto en la funci&#243;n card&#237;aca y las opciones disponibles en la actualidad para su aproximaci&#243;n diagn&#243;stica&#46; Merece especial atenci&#243;n conocer las implicaciones pron&#243;sticas que tiene la fibrosis mioc&#225;rdica difusa en este grupo de pacientes&#44; dado que los cambios en la matriz de col&#225;geno presentes en la fibrosis mioc&#225;rdica contribuyen no solo con el deterioro progresivo de la funci&#243;n cardiaca&#44; sino que influyen de forma adversa en los desenlaces cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo sometidos a pruebas invasivas y no invasivas&#44; se ha demostrado una asociaci&#243;n independiente entre el exceso de col&#225;geno entrecruzado y el n&#250;mero de hospitalizaciones por insuficiencia card&#237;aca aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; En dicho estudio se describe el uso del cociente CITP&#58;MMP-1 como un biomarcador qu&#237;mico del grado de entrecruzamiento del col&#225;geno&#46; A mayor grado de entrecruzamiento de col&#225;geno mayor probabilidad de hospitalizaci&#243;n por agudizaci&#243;n de insuficiencia card&#237;aca&#44; lo cual sugiere que la alteraci&#243;n en la organizaci&#243;n de la fibra de col&#225;geno puede ser m&#225;s determinante que la cantidad de fibras por s&#237; misma en el impacto negativo de la fibrosis mioc&#225;rdica en la funci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo&#46; Desde el punto de vista fisiopatol&#243;gico se considera que un alto grado de entrecruzamiento puede reducir la reserva diast&#243;lica&#44; y en condiciones de sobrecarga de volumen o ejercicio&#44; producir una elevaci&#243;n en las presiones de llenado del ventr&#237;culo izquierdo y as&#237; generar los s&#237;ntomas de insuficiencia card&#237;aca que conducen a la hospitalizaci&#243;n del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a mortalidad&#44; la fibrosis mioc&#225;rdica evaluada en biopsias de pacientes con insuficiencia card&#237;aca de origen no isqu&#233;mico con funci&#243;n ventricular izquierda preservada o disminuida&#44; ha demostrado ser un indicador de supervivencia a largo plazo&#46; Aunque la cantidad de FVC fue similar en los dos grupos&#44; la fibrosis mioc&#225;rdica se comporta como un predictor de mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares &#40;p 0&#44;014 y 0&#44;02 respectivamente&#41; en el grupo con fracci&#243;n de eyecci&#243;n disminuida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio del grado de fibrosis mioc&#225;rdica por medio de resonancia cardiaca se ha correlacionado con variables pron&#243;sticas&#46; Este mismo en resonancia cardiaca &#40;fracci&#243;n de volumen extracelular &#8211;volumen extracelular-&#41; y por histopatolog&#237;a &#40;fracci&#243;n de volumen de col&#225;geno &#8211;FVC-&#41; en pacientes que requirieron cambio valvular a&#243;rtico por estenosis severa&#44; se comport&#243; como un predictor independiente de supervivencia a largo plazo posterior al reemplazo valvular&#58; a mayor grado de fibrosis en el momento de la cirug&#237;a&#44; mayor mortalidad a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros autores han demostrado una correlaci&#243;n entre las medidas de fracci&#243;n de volumen extracelular con hospitalizaci&#243;n por insuficiencia cardiaca&#46; En un grupo de pacientes con insuficiencia de origen isqu&#233;mico y no isqu&#233;mico&#44; en donde se excluyeron pacientes con amiloidosis&#44; miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica y de estr&#233;s&#44; con el fin de permitir una mejor precisi&#243;n en la interpretaci&#243;n de la resonancia card&#237;aca&#44; se demostr&#243; mayor riesgo de hospitalizaci&#243;n y muerte por todas las causas entre los pacientes con mayor volumen extracelular &#40;HR de 1&#44;77&#44; IC 95&#37; 1&#44;32-2&#44;36&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Se demostr&#243; adem&#225;s que en un modelo multivariable la fracci&#243;n de volumen extracelular se comporta como una variable independiente para la predicci&#243;n del riesgo de hospitalizaci&#243;n y muerte&#44; permitiendo una mejor capacidad de clasificaci&#243;n del riesgo de los pacientes&#44; incluso al compararse con covariables tan importantes como la fracci&#243;n de eyecci&#243;n y la funci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se requieren estudios adicionales que ayuden a comprender los mecanismos por los cuales la desorganizaci&#243;n de las fibras de col&#225;geno y no solo el n&#250;mero de las mismas incrementan el grado de fibrosis mioc&#225;rdica y generan mayor deterioro en la funci&#243;n ventricular con peores desenlaces cl&#237;nicos&#44; todo con el fin de que se eval&#250;e con precisi&#243;n la inclusi&#243;n de la fibrosis mioc&#225;rdica como marcador pron&#243;stico en los pacientes con insuficiencia card&#237;aca secundaria a sobrecarga de presi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de los pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo ha tenido su fundamento en el control estricto de las cifras de presi&#243;n de arterial&#46; Sin embargo&#44; modificar las alteraciones estructurales y funcionales que se presentan en las cardiopat&#237;as por sobrecarga de presi&#243;n&#44; constituye el blanco terap&#233;utico de mayor inter&#233;s en la actualidad&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tratamiento est&#225;ndar</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de algunos medicamentos antihipertensivos de la familia de los IECA&#47;ARAII ha demostrado tener relaci&#243;n con la modificaci&#243;n del grado de fibrosis mioc&#225;rdica&#46; El lisinopril reduce la fibrosis mioc&#225;rdica ventricular&#44; independientemente de la disminuci&#243;n de las cifras de presi&#243;n arterial o de la regresi&#243;n de la hipertrofia del ventr&#237;culo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado que en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo el tratamiento con losart&#225;n por un a&#241;o produce una inhibici&#243;n en la s&#237;ntesis del col&#225;geno con la consiguiente regresi&#243;n en la fibrosis ventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Estos cambios no han sido descritos con otros medicamentos antihipertensivos como diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos&#44; calcioantagonistas o betabloqueadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al uso de diur&#233;ticos de asa&#44; la torasemida asociada a la terapia convencional para insuficiencia cardiaca&#44; ha demostrado reducir la fibrosis mioc&#225;rdica con la subsiguiente mejor&#237;a en la clase funcional en pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a cardiopat&#237;a hipertensiva <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; La adici&#243;n de torasemida&#44; no as&#237; la de furosemida&#44; reduce el exceso de entrecruzamiento del col&#225;geno&#44; a trav&#233;s de una reducci&#243;n del exceso de PCP y de la actividad de LOX&#44; lo cual estar&#237;a relacionado con una mejor&#237;a en la rigidez del miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Posiblemente las propiedades antifibr&#243;ticas de la torasemida parecen corresponder a diferencias estructurales entre ambas mol&#233;culas en el anillo sulfonil&#250;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides&#44; se ha demostrado que la espironolactona disminuye la FVC en pacientes con miocardiopat&#237;a dilatada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en los estudios RALES &#40;Randomized Aldactone Evaluation Study&#41; y EPHESUS &#40;Eplerenone Heart Failure Efficacy and Survival Study&#41; se ha reportado un beneficio del uso de los antagonistas de los receptores de la aldosterona en el recambio de la matriz extracelular evaluado con biomarcadores qu&#237;micos posterior a un evento coronario agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; No se conocen datos de su beneficio espec&#237;fico en la fibrosis mioc&#225;rdica de la cardiopat&#237;a hipertensiva&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existe un especial inter&#233;s en la investigaci&#243;n en medicina de precisi&#243;n&#44; es decir&#44; la identificaci&#243;n de mecanismos espec&#237;ficos que puedan ser usados para personalizar el tratamiento de una enfermedad&#46; En insuficiencia card&#237;aca&#44; el estudio de marcadores bioqu&#237;micos o de imagen&#44; permite la identificaci&#243;n de fenotipos m&#225;s precisos de la enfermedad que pueden orientar el desarrollo de nuevos estudios cl&#237;nicos que sean m&#225;s precisos para un grupo espec&#237;fico de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Al respecto&#44; conocer por ejemplo el grado de entrecruzamiento del col&#225;geno medido a trav&#233;s del cociente CITP&#58;MMP1&#44; puede seleccionar pacientes que potencialmente se beneficien de forma m&#225;s espec&#237;fica del tratamiento de f&#225;rmacos como la torasemida&#44; por sus propiedades antifibr&#243;ticas antes mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Blancos emergentes</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado m&#250;ltiples trabajos experimentales con estrategias que buscan reducir la fibrosis mioc&#225;rdica&#44; con diferentes blancos terap&#233;uticos y resultados hasta ahora solo exploratorios&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos estudios se ha intentado modular el efecto del TFG-Beta liberado por las c&#233;lulas inflamatorias para inducir la diferenciaci&#243;n de fibroblastos a miofibroblastos&#46; En modelos animales de infarto del miocardio&#44; se realiz&#243; tratamiento con inhibidores del TFG-Beta tipo I para reducir la actividad del mismo mostrando una atenuaci&#243;n del remodelamiento mioc&#225;rdico y de la disfunci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro blanco emergente para el tratamiento de la fibrosis mioc&#225;rdica lo han constituido los microARN espec&#237;ficos de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;84</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span>&#46; Evidencias de estudios experimentales para modular el exceso de microARN-21 y de ensayos con c&#233;lulas madre&#44; espec&#237;ficamente c&#233;lulas mesenquimales&#44; han mostrado una atenuaci&#243;n en la expresi&#243;n cardiaca de col&#225;geno tipo I y III&#44; sin embargo&#44; a&#250;n no se conocen los mecanismos por los cuales se produce dicha respuesta&#44; mucho menos la espec&#237;fica de dicho tratamiento ni su potencial toxicidad para poder considerar su futuro terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la activaci&#243;n de las MMP puede resultar en un atractivo blanco terap&#233;utico&#46; Sin embargo&#44; el estudio PREMIER &#40;prevention of Myocardial infarctation Early Remodeling&#41; que utiliz&#243; un inhibidor no selectivo de la MMP &#40;PG-116800&#41; no demostr&#243; un beneficio significativo con el uso de dicha terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Probablemente esto se deba a que estas enzimas intervienen en la degradaci&#243;n de la matriz de col&#225;geno posterior a infartos&#44; lo cual conlleva a dilataci&#243;n y compromiso de la funci&#243;n sist&#243;lica&#46; De hecho&#44; en pacientes con cardiopat&#237;a hipertensiva e insuficiencia cardiaca con fracci&#243;n de eyecci&#243;n reducida&#44; se ha observado una asociaci&#243;n entre el exceso de MMP-1 y la disrupci&#243;n de la red fisiol&#243;gica de col&#225;geno mioc&#225;rdico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un n&#250;mero de estudios adicionales no presentados aqu&#237;&#44; que hacen referencia a los nuevos blancos terap&#233;uticos para tratar el remodelamiento estructural del miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Todos estos hallazgos constituyen una aproximaci&#243;n atractiva al problema de la fibrosis&#44; siendo fundamental restaurar el equilibrio entre la s&#237;ntesis y degradaci&#243;n del col&#225;geno&#46; Claramente se requieren m&#225;s estudios que justifiquen su posible aplicaci&#243;n como terapia de la insuficiencia card&#237;aca de origen hipertensivo&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusiones</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis mioc&#225;rdica que se evidencia en aquellas enfermedades que se presentan con sobrecarga de presi&#243;n&#44; como la estenosis a&#243;rtica o la cardiopat&#237;a hipertensiva&#44; constituye una forma difusa de fibrosis progresiva y de tipo reactivo&#44; con gran impacto en la funci&#243;n card&#237;aca&#44; manifestada como disfunci&#243;n diast&#243;lica y&#47;o sist&#243;lica&#44; y desarrollo de arritmias e isquemia mioc&#225;rdica&#46; Se considera que la fibrosis mioc&#225;rdica es el <span class="elsevierStyleItalic">primum movens</span> que cambia el paradigma que precede los dem&#225;s cambios estructurales del ventr&#237;culo izquierdo en este tipo de enfermedades&#44; y se caracteriza por la presencia de una matriz extracelular rica en fibras de col&#225;geno tipo I y tipo III con alto grado de entrecruzamiento&#46; La presencia de fibrosis mioc&#225;rdica en los pacientes con enfermedades en quienes existe sobrecarga de presi&#243;n&#44; constituye un marcador pron&#243;stico de gran importancia dado que existe una correlaci&#243;n directa entre el grado de fibrosis mioc&#225;rdica y desenlaces como hospitalizaci&#243;n por insuficiencia cardiaca y mortalidad&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abordaje diagn&#243;stico de la fibrosis mioc&#225;rdica en este grupo de pacientes puede hacerse a trav&#233;s de biomarcadores qu&#237;micos o de imagen&#59; los primeros a&#250;n son materia de estudio para conseguir mayor precisi&#243;n en sus resultados&#44; y la resonancia nuclear card&#237;aca con t&#233;cnica de mapeo de T1 es la t&#233;cnica de imagen m&#225;s atractiva&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la fibrosis mioc&#225;rdica en enfermedades por sobrecarga de presi&#243;n est&#225; 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Información del artículo

ISSN: 01205633
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rccar.2018.09.006

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2024 Octubre	954	11	965
2024 Septiembre	1533	34	1567
2024 Agosto	1400	23	1423
2024 Julio	1280	24	1304
2024 Junio	1264	42	1306
2024 Mayo	1324	50	1374
2024 Abril	1092	19	1111
2024 Marzo	984	23	1007
2024 Febrero	1160	29	1189
2024 Enero	861	12	873
2023 Diciembre	652	20	672
2023 Noviembre	936	46	982
2023 Octubre	897	44	941
2023 Septiembre	747	14	761
2023 Agosto	687	23	710
2023 Julio	602	15	617
2023 Junio	732	32	764
2023 Mayo	879	13	892
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2023 Marzo	768	44	812
2023 Febrero	378	8	386
2023 Enero	256	7	263
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2022 Agosto	284	31	315
2022 Julio	264	16	280
2022 Junio	269	18	287
2022 Mayo	279	20	299
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2022 Febrero	272	20	292
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2021 Febrero	91	13	104
2021 Enero	90	9	99
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2020 Noviembre	85	18	103
2020 Octubre	55	10	65
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2019 Octubre	57	12	69
2019 Septiembre	55	15	70
2019 Agosto	29	4	33
2019 Julio	74	26	100
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2019 Mayo	165	81	246
2019 Abril	11	3	14
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