La fibrosis miocárdica, que se evidencia en aquellas enfermedades que se presentan con sobrecarga de presión, como la estenosis aórtica o la cardiopatía hipertensiva, constituye una forma difusa de fibrosis progresiva y de tipo reactivo, con gran impacto en la función cardíaca, manifestada como disfunción diastólica y/o sistólica, desarrollo de arritmias e isquemia miocárdica. Se considera que precede los demás cambios estructurales del ventrículo izquierdo en este tipo de enfermedades y se caracteriza por la presencia de una matriz extracelular rica en fibras de colágeno tipos I y III con alto grado de entrecruzamiento. Constituye un marcador pronóstico y existe una correlación directa entre el grado de fibrosis miocárdica y desenlaces como hospitalización por insuficiencia cardiaca y mortalidad.
El abordaje diagnóstico de la fibrosis miocárdica en este grupo de pacientes puede realizarse a través de biomarcadores químicos o de imagen; los primeros aún son materia de estudio para conseguir mayor precisión en sus resultados y la resonancia nuclear cardíaca con técnica de mapeo de T1 es la técnica de imagen más atractiva.
El tratamiento de la fibrosis miocárdica en las enfermedades por sobrecarga de presión, está dado por el manejo estándar de la insuficiencia cardíaca, en cuyo caso los antihipertensivos de la familia de los IECA/ARAII se han relacionado en mayor nivel con modificación en el grado de fibrosis miocárdica; sin embargo, se necesitan más estudios para definir el uso de nuevos blancos terapéuticos que complementen el tratamiento y mejoren los desenlaces en este grupo de pacientes.
Myocardial fibrosis, which is present in those diseases that have a pressure overload, such as aortic stenosis or hypertensive heart disease, are a diffuse form of progressive and reactive-type fibrosis. This has a large impact on cardiac function, manifested as a diastolic and/or systolic dysfunction, development of arrhythmias or myocardial ischaemia. It is believed that it precedes the rest of the left ventricular structural changes in this type of disease, and is characterised by the presence of an extracellular matrix rich in collagen type I and III fibres with a high level of cross-linking. It is a prognostic marker and there is a direct correlation between the level of myocardial fibrosis and outcomes, such as heart failure and mortality.
The diagnostic approach of myocardial fibrosis in this group of patients could be made using chemical or imaging biomarkers. The first ones are still study material in order to achieve a better precision in their results, and cardiac nuclear resonance with T1 mapping technique is the most attractive imaging technique.
The treatment of myocardial fibrosis in diseases with pressure overload, is given by the standard management of heart failure, in which case the ACEI/ARAII family of hypertensive drugs have been associated at a higher level with a change in the grade of myocardial fibrosis. However, more studies are needed in order to define the use of new therapeutic targets that may complement the treatment and improve the outcomes in this group of patients.
El término fibrosis miocárdica se usa para describir un grupo heterogéneo de cambios cuantitativos y cualitativos en la matriz de colágeno miocárdico en respuesta a diversos ataques cardíacos. La fibrosis miocárdica constituye el punto final donde convergen los cambios histológicos y morfológicos en respuesta a las variaciones en la geometría y en la masa miocárdica, generando alteraciones en la función cardíaca y facilitando el desarrollo de arritmias e isquemia.
La forma más conocida de fibrosis es la que ocurre después de un infarto agudo del miocárdico; sin embargo, el concepto de fibrosis miocárdica al cual se hará referencia en esta revisión corresponde a la forma difusa de fibrosis que es reactiva y de tipo progresivo, diferente a la forma focal de fibrosis, que se caracteriza por ser de tipo reparativo y cicatricial, y que se presenta por ejemplo, después de un infarto agudo de miocardio.
Las dos entidades que han sido más ampliamente estudiadas respecto al desarrollo de fibrosis miocárdica difusa son la cardiopatía hipertensiva y la estenosis aórtica. La sobrecarga de presión que se presenta en estas dos entidades, genera un incremento en el estrés de la pared ventricular e induce hipertrofia de los cardiomiocitos, modificaciones que son parcialmente compensatorias y que de forma persistente llevan a cambios no-adaptativos tanto de las células cardíacas como de la matriz extracelular (matriz extracelular) y de la microcirculación coronaria, lo que finalmente se traduce en el remodelamiento del miocardio1.
Este artículo revisa los más recientes avances en la caracterización, los mecanismos y las consecuencias de la fibrosis miocárdica inducida por sobrecarga de presión, con especial énfasis en marcadores diagnósticos, técnicas de imagen por resonancia nuclear cardíaca e implicaciones pronósticas.
Características de la fibrosis miocárdicaLa matriz extracelular del miocardio está compuesta por un complejo número de macromoléculas, incluyendo las proteínas de colágeno. Así, en el miocardio existen fibras tipo I, III y IV, siendo predominantes el tipo I (80%) y el tipo III (10%). Un cúmulo exagerado de fibras de tipo I y III explica la fibrosis difusa o intersticial y las formas de depósito localizadas de manera periarteriolar y en cicatrices microscópicas, lo cual define la forma histopatológica de la fibrosis miocárdica de los corazones humanos sometidos a sobrecarga de presión en el ventrículo izquierdo2-5.
A nivel ultraestructural, estudios post-mortem realizados en corazones humanos con cardiopatía hipertensiva o estenosis aórtica, han revelado que la característica más llamativa es un aumento difuso en la cantidad de fibras de tejido colágeno de la matriz pericelular (endomisio). También se ha observado un aumento difuso en el número de fibras gruesas de colágeno que constituyen bandas anchas y láminas de colágeno que rodean los haces musculares desorganizados (matriz perimisial) y focos densos dispersos, similares a cicatrices microscópicas, que pueden verse en la periferia de haces musculares (matriz epimisial)6,7.
MecanismosLa red de colágeno miocárdico es una estructura metabólicamente activa que mantiene un balance entre la síntesis y degradación del colágeno. La fibrosis miocárdica puede producirse por un aumento en la síntesis de fibras de colágeno tipo I/III o por una reducción en su degradación8.
El recambio de las fibras miocárdicas de colágeno es regulado por los fibroblastos residentes y diferenciados (miofibroblastos), los cuales son estimulados de forma directa por el estiramiento mecánico o por factores autocrinos o paracrinos generados por la sobrecarga de presión sobre el miocardio (angiotensina II, factor de crecimiento transformante beta –en inglés TFGbeta-, factores de crecimiento derivados de plaquetas)9,10, o por hormonas liberadas a la circulación como la aldosterona11.
Se ha demostrado de forma experimental que la sobrecarga de presión dispara una reacción inflamatoria en el miocardio por lo que un gran número de citoquinas secretadas por células inflamatorias (interleuquina 1, 6, 13 y 21) influyen también en la función de los fibroblastos12. En modelos murinos de constricción aórtica suprarrenal, se induce la producción de la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1, medida a través de la expresión de ARNm, lo cual es seguido por una acumulación de macrófagos y fibrosis de tipo reactivo13.
La síntesis de colágeno depende de la secreción por parte de los fibroblastos y de los miofibroblastos de propéptidos precursores llamados procolágeno tipo I y tipo III, los cuales requieren, para generar formas maduras, la escisión de los extremos N-terminal y C-terminal, por medio de las proteasas de procolágeno N-terminal y C-terminal (PCP), respectivamente. De forma subsecuente la enzima lisil-oxidasa (LOX) controla el entrecruzamiento entre las moléculas de colágeno tipo I para formar fibras insolubles y rígidas14, las cuales al unirse de forma covalente conforman los tabiques de colágeno maduro. Datos de estudios in-vitro han mostrado que el TGF beta induce la producción de PCP y LOX en los fibroblastos cardíacos15, mientras que estudios in-vivo de corazones con sobrecarga de presión muestran que el exceso de PCP y LOX se asocia con incremento en la síntesis de colágeno tipo I, entrecruzamiento y depósito del mismo16.
El paso que limita la degradación del colágeno tipo I y III de la matriz extracelular está dado por las metaloproteinasas de la matriz que son de cuatro tipos, siendo la tipo I la de mayor importancia (MMP-1)17. El nivel de actividad de la MMP-1 es dependiente de las concentraciones relativas de la enzima activa y de los inhibidores naturales de la misma llamados inhibidores tisulares de las metaloproteinasas tipo 1 (TIMP-1), que bloquean la activad de las MMP-1 desde su forma latente hasta su actividad catalítica17. Estudios con sobrecarga de presión realizados en modelos animales18,19 y humanos20-22, han mostrado una asociación entre el exceso relativo de TIMP-1 sobre MMP-1, que reduce la degradación de colágeno y lleva a un depósito exagerado de fibras de colágeno en el miocardio.
Existen otras moléculas adicionales liberadas por el secretoma del fibroblasto que desempeñan un papel importante en la regulación de la formación de la matriz extracelular en los pacientes con sobrecarga de presión y fibrosis miocárdica secundaria, de las cuales merece la pena mencionar la osteopontina y la cistatina C. Esta última es un inhibidor de las tresproteinasas de cisteína (dentro de ellas la catepsina B, que está relacionada con la degradación del colágeno) y es secretada por todos los tipos celulares y posteriormente depurada por filtración glomerular. Se ha demostrado que los niveles séricos de cistatina C se encuentran incrementados en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo con fracción reducida, y se asocia con un incremento en los niveles séricos de TIMP-1 y de osteopontina, además de un incremento de los mismos en el medio extracelular23. La osteopontina, por otro lado, se ha considerado como una proteína profibrótica matricelular, inicialmente identificada en osteoblastos y osteoclastos, que promueve la adhesión celular y es fundamental en la expresión y diferenciación de los miofibroblastos24. El exceso de osteopontina en el miocardio de pacientes con insuficiencia cardíaca, se asocia con un incremento en los niveles de LOX y de colágeno insoluble, además de un aumento en el depósito de colágeno tipo I, lo cual se relaciona con elevación de las presiones del llenado del ventrículo izquierdo, rigidez y disfunción sistólica25.
Finalmente, es importante mencionar que múltiples estudios sugieren que la fibrosis miocárdica es un proceso progresivo y heterogéneo, por lo que depende de la etiología de la sobrecarga de presión y del momento en el cual se encuentre la enfermedad. Por ejemplo, mientras la fibrosis puede verse de forma temprana en el curso de la cardiopatía hipertensiva26, se desarrolla de forma tardía en la estenosis aórtica27. Por tanto, es razonable asumir que la activación y el mantenimiento de los mecanismos de fibrosis pueden variar en las diferentes condiciones asociadas con sobrecarga de presión.
Impacto funcionalSe ha demostrado en modelos animales y estudios clínicos que la fibrosis miocárdica se asocia con un incremento en la rigidez del ventrículo izquierdo, lo cual genera incremento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y contribuye al desarrollo de disfunción diastólica28. La rigidez del ventrículo izquierdo depende no solo del número de fibras de colágeno sino también de las propiedades cualitativas del mismo, es decir, el grado de entrecruzamiento de las fibras de colágeno y su alineamiento espacial. Hallazgos recientes han mostrado que el grado de entrecruzamiento de las fibras de colágeno se correlaciona con las presiones de llenado del ventrículo izquierdo medidas a través del flujo transmitral (específicamente el tiempo de desaceleración de la onda E) y de doppler tisular, en pacientes con insuficiencia cardiaca con función preservada, principalmente de origen hipertensivo29.
Aunque el grado de fibrosis se relaciona fundamentalmente con las alteraciones en la función diastólica, se han encontrado correlaciones inversas entre la cantidad total de fibras de colágeno presentes en el miocardio del ventrículo izquierdo y los índices de función sistólica, medidos específicamente a través de la fracción de eyección y el diámetro de fin de diástole del ventrículo izquierdo30. Desde el punto de vista puramente mecánico se ha propuesto que la acumulación progresiva del colágeno del endomisio puede resultar en el atrapamiento de cardiomiocitos, generando una reducción en la extensión del sarcómero, lo que, tal como predice la ley de Frank-Starling, lleva a una reducción de la fuerza de contracción del ventrículo izquerdo6. También se ha propuesto el desarrollo de disfunción sistólica cuando el cardiomiocito muere y es reemplazado por fibrosis, en cuyo caso la fibrosis miocárdica puede reflejar la severidad del impacto de la sobrecarga de presión en los cardiomiocitos31.
La fibrosis miocárdica se ha asociado con la aparición de arritmias ventriculares en ratas hipertensas32 y en pacientes con incremento de la masa del ventrículo izquierdo33, independiente de la presencia de enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca. El exceso de colágeno afecta la conducción, principalmente en dirección transversa, así como el período refractario, haciendo que la activación se torne asincrónica, lo cual puede favorecer la aparición de arritmias por reentrada34. Otro mecanismo de producción de arritmias descrito en la fibrosis es el desacoplamiento impuesto por el incremento en el depósito de colágeno lo cual favorece la generación anormal de impulsos por medio de post-potenciales tardíos y actividad desencadenada35.
La fibrosis miocárdica puede comprometer también la microvasculatura coronaria en los corazones con sobrecarga de presión. Se ha demostrado que la fibrosis total y periarteriolar se correlaciona con un incremento en la resistencia coronaria y reducción en el flujo de reserva coronario36. Además, se mostró que la terapia a largo plazo con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina induce una disminución en la resistencia coronaria37 y mejora la reserva coronaria en pacientes con insuficiencia cardiaca hipertensiva lo cual se asocia con una regresión significativa de la fibrosis periarteriolar38.
En resumen, con todo el impacto funcional descrito en la fibrosis miocárdica en corazones sometidos a sobrecarga de presión, los modelos modernos proponen la fibrosis miocárdica como el primum movens39, posteriormente aparece la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, con la consiguiente disfunción diastólica y/o sistólica, y finalmente el desarrollo de los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, arritmias o isquemia miocárdica (fig. 1). La hipótesis de la fibrosis miocárdica como primum movens también se ha demostrado de forma experimental y con estudios indirectos in-vivo en pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a miocardiopatía hipertrófica. Modelos animales experimentales de esta entidad40,41 han corroborado que las vías pro-fibróticas son activadas de forma muy temprana, incluso antes de que se presente el remodelamiento hipertrófico; asimismo en pacientes portadores de mutaciones sarcoméricas, la fibrosis miocárdica se presenta de forma tan temprana que precede la hipertrofia del ventrículo izquierdo e incrementa proporcionalmente hasta que se hace manifiesta la miocardiopatía hipertrófica42.
Fibrosis miocárdica como primum movens. En corazones sometidos a sobrecarga de presión, los modelos modernos proponen la fibrosis miocárdica como el primum movens; posteriormente, aparece la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, con la consiguiente disfunción diastólica y/o sistólica, y finalmente el desarrollo de los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, arritmias o isquemia miocárdica.
Determinar la cantidad de colágeno en el tejido miocárdico constituye la principal medida para definir el grado de fibrosis miocárdica. El diagnóstico temprano y preciso de la fibrosis miocárdica ha surgido como un terreno de desarrollo creciente y que requiere ser conocido por los clínicos para su aplicación en la práctica diaria, dado que permite establecer pronóstico y optimizar estrategias de tratamiento.
La biopsia endomiocárdica se considera hasta ahora como el estándar de oro para documentar y medir la fibrosis ventricular. Aunque este método es invasivo se considera seguro43, pero poco preciso, pues está sujeto a errores de muestreo dada la afección en parches que caracteriza la fibrosis. El desarrollo de métodos no invasivos para indicar la presencia de fibrosis miocárdica constituye en la actualidad la principal estrategia de abordaje de estos pacientes, bien sea a través de biomarcadores químicos o de imagen.
Biomarcadores químicosConsiste en la medición en sangre o plasma por medio de técnicas de inmunoensayo de moléculas provenientes del metabolismo del colágeno44. Solo algunas de estas moléculas tienen la suficiente precisión para correlacionarse con los parámetros cuantitativos usados en las biopsias endomiocárdicas para definir fibrosis, además de que no están disponibles en la práctica clínica no-experimental. De los biomarcadores químicos que actualmente se conocen, solo unos pocos tienen evidencia concluyente de asociación con fibrosis miocárdica, otros presentan datos inconclusos y de muchos se desconoce si los niveles circulantes se correlacionan con evidencia histológica de fibrosis45.
Los dos biomarcadores más ampliamente estudiados son el propéptido carboxi-terminal del procolágeno tipo I (PICP) y el propéptido amino-terminal del procolágeno tipo III (PIIINP)46. Estos péptidos han demostrado una alta correlación con la fracción de volumen de colágeno (FVC) en pacientes con cardiopatía de origen hipertensivo47. Se ha demostrado además correlación entre la disminución en los niveles séricos de PICP y el uso de medicamentos como el losartán48, la torasemida49 y la espironolactona50. Respecto al PIIINP se ha demostrado correlación con fibrosis miocárdica en los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica y cardiopatía dilatada51.
La evidencia aun es inconclusa para el uso del telopéptido carboxi-terminal (CITP), producto de la degradación del colágeno tipo I por la MMP-1, existiendo una correlación directa entre sus niveles y la FVC en pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a cardiopatía isquémica o dilatada idiopática50, pero que no ha podido comprobarse en otros modelos con fibrosis leve a moderada51.
Recientemente se ha demostrado en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo que la disminución en los niveles circulantes de CITP corregido por el MMP-1 disponible, llamado cociente CITP/MMP-1, se correlaciona con la reducción de la degradación del colágeno tipo I, lo cual posiblemente esté explicado por un incremento en el grado de entrecruzamiento del colágeno52. Este cociente se considera en la actualidad como un biomarcador químico atractivo para el diagnóstico de fibrosis miocárdica dado que se asocia con el grado de entrecruzamiento histológico con adecuada sensibilidad y especificidad. Aquellos pacientes con un cociente CITP/MMP-1 menor a 1.968 tienen mayor probabilidad de presentar un miocardio anormal con alto grado de entrecruzamiento de colágeno52 y como se expondrá más adelante, una correlación pronóstica directa con desenlaces tan importantes como la hospitalización por insuficiencia cardiaca.
Por otro lado, los hallazgos respecto al uso de microARN-21, regulador de la actividad de los fibroblastos cardíacos y relacionados con el desarrollo de fibrosis miocárdica53, también son controversiales. Los niveles de microARN-21 se correlacionan con la expresión de ARNm de colágeno tipo I en pacientes con estenosis aórtica severa, pero no hay datos en cuanto a su asociación con la FVC54.
Evidencia experimental ha mostrado que el TGF-beta cumple un papel fundamental en la fisiopatología de la fibrosis miocárdica55. Sin embargo, aun faltan estudios que sustenten su correlación con la FVC, además que resulta controversial que se hayan demostrado niveles séricos de TGF-beta elevados en sujetos sanos56.
Hasta ahora no existe evidencia que avale la medición de otros péptidos como la MMP-1, la osteopontina o la cardiotrofina-1, moléculas que aunque de forma experimental tienen relación con el desarrollo de fibrosis, no poseen la correlación histológica correspondiente con el grado de fibrosis miocárdica y podrían estar más relacionadas con la pérdida de la estructura normal de la matriz extracelular y no tanto con la acumulación exagerada de fibras de colágeno45.
En conclusión, respecto a los biomarcadores químicos para el diagnóstico de fibrosis se requieren más estudios que permitan encontrar el biomarcador ideal, es decir, aquel que refleje de forma precisa el grado de fibrosis miocárdica, que tenga un valor pronóstico comprobado y que complemente el estudio con imágenes para que se pueda ofrecer al paciente un diagnóstico adecuado y estrategias de tratamiento adicionales45.
Marcadores de imagenLa resonancia nuclear cardíaca permite caracterizar la composición del tejido miocárdico a través de la medición del volumen extracelular con técnicas de mapeo de T1, lo cual tiene una correlación cercana al 0,7-0,9 con la FVC medida en histología57-61. La expansión del volumen extracelular en resonancia es casi sinónimo de fibrosis miocárdica dado que en ausencia de edema o amiloidosis dicho volumen está compuesto principalmente por colágeno.
La primera aproximación que se tuvo a la expansión del volumen extracelular en resonancia cardiaca fue a través de las imágenes de realce tardío con gadolinio. La expansión del volumen extracelular y su reemplazo por fibrosis se describió inicialmente en los pacientes con infarto agudo de miocardio, con una excelente reproducibilidad y validación en este contexto, además de ofrecer información sobre el tamaño del infarto, viabilidad del tejido miocárdico y valor pronóstico62. Debe anotarse que el realce tardío es hasta ahora la técnica más extensamente validada para la detección y cuantificación de fibrosis focal; sin embargo, estos focos de fibrosis corresponden a las áreas más severas de cicatriz en el miocardio y no con las formas difusas de fibrosis miocárdica.
La técnica más estudiada hasta ahora para evaluar la fibrosis miocárdica difusa son los tiempos de relajación en T1, denominada mapas de T163. El mapeo de T1 nativo y post-contraste, evalúa los tiempos de relajación a través de imágenes bidimensionales y utiliza un esquema de colores para facilitar su interpretación. Después de la administración del medio de contraste, el acortamiento de T1 refleja directamente la concentración del agente en el tejido de interés, lo cual es dependiente de dosis, esquema de aplicación (bolo, infusión), hematocrito del paciente y tiempo de aplicación64. Tiempos de relajación en T1 elevados se observan en fibrosis difusa, depósito de proteínas (amiloidosis) y agua (edema). Valores bajos se pueden ver en depósito de hierro o lípidos.
El T1 nativo se utiliza para evaluar el miocardio completo, mientras que las imágenes con gadolinio (T1 post-contraste) permiten calcular el volumen extracelular, aprovechando las características del medio de contraste de ocupar el espacio extracelular58. Dado que existe un estado de equilibrio entre la concentración de gadolinio en sangre y en miocardio, y que se conoce el volumen de distribución del gadolinio en plasma (1-hematocrito del paciente idealmente medido el día de la resonancia)62, la fracción de volumen extracelular puede ser calculada (fig. 2) y así conceptualmente se separa el miocardio celular del intersticial 64,65.
Fórmula para calcular la fracción de volumen extracelular64.
La interpretación de la resonancia se hace de forma convencional incluyendo los patrones de realce tardío con gadolinio que hacen referencia a fibrosis focal de tipo cicatricial. Posteriormente, se informan los valores de fibrosis difusa mediante un mapa de segmentos según la clasificación de la American Heart Association (AHA)66. En la actualidad se mide fibrosis miocárdica por medio de mapas de T1 solo para el ventrículo izquierdo, pero se espera el desarrollo y la aplicación de nuevas técnicas que permitan evaluar la presencia de fibrosis en aurículas y ventrículo derecho, dada su posible correlación con fibrilación auricular, cardiopatías congénitas o insuficiencia cardiaca derecha.
La mayoría de los estudios han señalado una fracción de volumen extracelular normal del 25-30%67-70, pero dichos valores resultan controversiales para muchos autores ya que deben ser validados para cada centro pues existen numerosos factores que pueden influenciar los valores de T1 como el tiempo de medición, protocolo de adquisición de la imagen, procesamiento, dosis de medio de contraste, entre otros63, además de características del paciente como la presencia de anemia o de alteraciones en la función renal64. Establecer rangos de normalidad en individuos sanos es motivo de estudio en la actualidad. Pequeños ensayos70,71 han demostrado una superposición entre los valores de normalidad en controles sanos y los pacientes con fibrosis miocárdica, dado que no se presentan tan elevados como los reportados para edema o amiloidosis, lo cual hace más difícil su interpretación63.
En resumen, el mapa de T1 en resonancia cardiaca permite cuantificar la fibrosis miocárdica difusa con un adecuado grado de correlación con los hallazgos de histología. Es una técnica no invasiva, que no requiere de un tiempo significativo adicional para su realización y que utiliza el medio de contraste convencional. Sin embargo, se requieren más estudios que permitan construir un consenso respecto a la estandarización de la técnica de mapeo de T1, así como conocer con precisión los valores de normalidad, todo lo cual es crítico para permitir la implementación de esta técnica en los protocolos clínicos de resonancia cardíaca y facilitar el diagnóstico de fibrosis miocárdica.
PronósticoHasta aquí se ha hecho un recuento del papel de la fibrosis miocárdica en el entendimiento de las cardiopatías generadas por sobrecarga de presión, exponiendo su impacto en la función cardíaca y las opciones disponibles en la actualidad para su aproximación diagnóstica. Merece especial atención conocer las implicaciones pronósticas que tiene la fibrosis miocárdica difusa en este grupo de pacientes, dado que los cambios en la matriz de colágeno presentes en la fibrosis miocárdica contribuyen no solo con el deterioro progresivo de la función cardiaca, sino que influyen de forma adversa en los desenlaces clínicos.
Recientemente, en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo sometidos a pruebas invasivas y no invasivas, se ha demostrado una asociación independiente entre el exceso de colágeno entrecruzado y el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca aguda52. En dicho estudio se describe el uso del cociente CITP:MMP-1 como un biomarcador químico del grado de entrecruzamiento del colágeno. A mayor grado de entrecruzamiento de colágeno mayor probabilidad de hospitalización por agudización de insuficiencia cardíaca, lo cual sugiere que la alteración en la organización de la fibra de colágeno puede ser más determinante que la cantidad de fibras por sí misma en el impacto negativo de la fibrosis miocárdica en la función del ventrículo izquierdo. Desde el punto de vista fisiopatológico se considera que un alto grado de entrecruzamiento puede reducir la reserva diastólica, y en condiciones de sobrecarga de volumen o ejercicio, producir una elevación en las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y así generar los síntomas de insuficiencia cardíaca que conducen a la hospitalización del paciente52.
En cuanto a mortalidad, la fibrosis miocárdica evaluada en biopsias de pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico con función ventricular izquierda preservada o disminuida, ha demostrado ser un indicador de supervivencia a largo plazo. Aunque la cantidad de FVC fue similar en los dos grupos, la fibrosis miocárdica se comporta como un predictor de mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares (p 0,014 y 0,02 respectivamente) en el grupo con fracción de eyección disminuida72.
El estudio del grado de fibrosis miocárdica por medio de resonancia cardiaca se ha correlacionado con variables pronósticas. Este mismo en resonancia cardiaca (fracción de volumen extracelular –volumen extracelular-) y por histopatología (fracción de volumen de colágeno –FVC-) en pacientes que requirieron cambio valvular aórtico por estenosis severa, se comportó como un predictor independiente de supervivencia a largo plazo posterior al reemplazo valvular: a mayor grado de fibrosis en el momento de la cirugía, mayor mortalidad a largo plazo73.
Otros autores han demostrado una correlación entre las medidas de fracción de volumen extracelular con hospitalización por insuficiencia cardiaca. En un grupo de pacientes con insuficiencia de origen isquémico y no isquémico, en donde se excluyeron pacientes con amiloidosis, miocardiopatía hipertrófica y de estrés, con el fin de permitir una mejor precisión en la interpretación de la resonancia cardíaca, se demostró mayor riesgo de hospitalización y muerte por todas las causas entre los pacientes con mayor volumen extracelular (HR de 1,77, IC 95% 1,32-2,36)74. Se demostró además que en un modelo multivariable la fracción de volumen extracelular se comporta como una variable independiente para la predicción del riesgo de hospitalización y muerte, permitiendo una mejor capacidad de clasificación del riesgo de los pacientes, incluso al compararse con covariables tan importantes como la fracción de eyección y la función renal74.
Se requieren estudios adicionales que ayuden a comprender los mecanismos por los cuales la desorganización de las fibras de colágeno y no solo el número de las mismas incrementan el grado de fibrosis miocárdica y generan mayor deterioro en la función ventricular con peores desenlaces clínicos, todo con el fin de que se evalúe con precisión la inclusión de la fibrosis miocárdica como marcador pronóstico en los pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a sobrecarga de presión.
TratamientoEl manejo de los pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo ha tenido su fundamento en el control estricto de las cifras de presión de arterial. Sin embargo, modificar las alteraciones estructurales y funcionales que se presentan en las cardiopatías por sobrecarga de presión, constituye el blanco terapéutico de mayor interés en la actualidad.
Tratamiento estándarEl uso de algunos medicamentos antihipertensivos de la familia de los IECA/ARAII ha demostrado tener relación con la modificación del grado de fibrosis miocárdica. El lisinopril reduce la fibrosis miocárdica ventricular, independientemente de la disminución de las cifras de presión arterial o de la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo75. Además, se ha demostrado que en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen hipertensivo el tratamiento con losartán por un año produce una inhibición en la síntesis del colágeno con la consiguiente regresión en la fibrosis ventricular76. Estos cambios no han sido descritos con otros medicamentos antihipertensivos como diuréticos tiazídicos, calcioantagonistas o betabloqueadores77.
En cuanto al uso de diuréticos de asa, la torasemida asociada a la terapia convencional para insuficiencia cardiaca, ha demostrado reducir la fibrosis miocárdica con la subsiguiente mejoría en la clase funcional en pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a cardiopatía hipertensiva 49. La adición de torasemida, no así la de furosemida, reduce el exceso de entrecruzamiento del colágeno, a través de una reducción del exceso de PCP y de la actividad de LOX, lo cual estaría relacionado con una mejoría en la rigidez del miocardio78. Posiblemente las propiedades antifibróticas de la torasemida parecen corresponder a diferencias estructurales entre ambas moléculas en el anillo sulfonilúrea16.
Respecto a los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, se ha demostrado que la espironolactona disminuye la FVC en pacientes con miocardiopatía dilatada50. Por otra parte, en los estudios RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) y EPHESUS (Eplerenone Heart Failure Efficacy and Survival Study) se ha reportado un beneficio del uso de los antagonistas de los receptores de la aldosterona en el recambio de la matriz extracelular evaluado con biomarcadores químicos posterior a un evento coronario agudo79. No se conocen datos de su beneficio específico en la fibrosis miocárdica de la cardiopatía hipertensiva.
En la actualidad existe un especial interés en la investigación en medicina de precisión, es decir, la identificación de mecanismos específicos que puedan ser usados para personalizar el tratamiento de una enfermedad. En insuficiencia cardíaca, el estudio de marcadores bioquímicos o de imagen, permite la identificación de fenotipos más precisos de la enfermedad que pueden orientar el desarrollo de nuevos estudios clínicos que sean más precisos para un grupo específico de pacientes80. Al respecto, conocer por ejemplo el grado de entrecruzamiento del colágeno medido a través del cociente CITP:MMP1, puede seleccionar pacientes que potencialmente se beneficien de forma más específica del tratamiento de fármacos como la torasemida, por sus propiedades antifibróticas antes mencionadas81,82.
Blancos emergentesSe han publicado múltiples trabajos experimentales con estrategias que buscan reducir la fibrosis miocárdica, con diferentes blancos terapéuticos y resultados hasta ahora solo exploratorios.
En algunos estudios se ha intentado modular el efecto del TFG-Beta liberado por las células inflamatorias para inducir la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos. En modelos animales de infarto del miocardio, se realizó tratamiento con inhibidores del TFG-Beta tipo I para reducir la actividad del mismo mostrando una atenuación del remodelamiento miocárdico y de la disfunción del ventrículo izquierdo83.
Otro blanco emergente para el tratamiento de la fibrosis miocárdica lo han constituido los microARN específicos de fibrosis53,84,. Evidencias de estudios experimentales para modular el exceso de microARN-21 y de ensayos con células madre, específicamente células mesenquimales, han mostrado una atenuación en la expresión cardiaca de colágeno tipo I y III, sin embargo, aún no se conocen los mecanismos por los cuales se produce dicha respuesta, mucho menos la específica de dicho tratamiento ni su potencial toxicidad para poder considerar su futuro terapéutico85,86.
Por otro lado, la activación de las MMP puede resultar en un atractivo blanco terapéutico. Sin embargo, el estudio PREMIER (prevention of Myocardial infarctation Early Remodeling) que utilizó un inhibidor no selectivo de la MMP (PG-116800) no demostró un beneficio significativo con el uso de dicha terapia87. Probablemente esto se deba a que estas enzimas intervienen en la degradación de la matriz de colágeno posterior a infartos, lo cual conlleva a dilatación y compromiso de la función sistólica. De hecho, en pacientes con cardiopatía hipertensiva e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, se ha observado una asociación entre el exceso de MMP-1 y la disrupción de la red fisiológica de colágeno miocárdico30.
Existe un número de estudios adicionales no presentados aquí, que hacen referencia a los nuevos blancos terapéuticos para tratar el remodelamiento estructural del miocardio88. Todos estos hallazgos constituyen una aproximación atractiva al problema de la fibrosis, siendo fundamental restaurar el equilibrio entre la síntesis y degradación del colágeno. Claramente se requieren más estudios que justifiquen su posible aplicación como terapia de la insuficiencia cardíaca de origen hipertensivo.
ConclusionesLa fibrosis miocárdica que se evidencia en aquellas enfermedades que se presentan con sobrecarga de presión, como la estenosis aórtica o la cardiopatía hipertensiva, constituye una forma difusa de fibrosis progresiva y de tipo reactivo, con gran impacto en la función cardíaca, manifestada como disfunción diastólica y/o sistólica, y desarrollo de arritmias e isquemia miocárdica. Se considera que la fibrosis miocárdica es el primum movens que cambia el paradigma que precede los demás cambios estructurales del ventrículo izquierdo en este tipo de enfermedades, y se caracteriza por la presencia de una matriz extracelular rica en fibras de colágeno tipo I y tipo III con alto grado de entrecruzamiento. La presencia de fibrosis miocárdica en los pacientes con enfermedades en quienes existe sobrecarga de presión, constituye un marcador pronóstico de gran importancia dado que existe una correlación directa entre el grado de fibrosis miocárdica y desenlaces como hospitalización por insuficiencia cardiaca y mortalidad.
El abordaje diagnóstico de la fibrosis miocárdica en este grupo de pacientes puede hacerse a través de biomarcadores químicos o de imagen; los primeros aún son materia de estudio para conseguir mayor precisión en sus resultados, y la resonancia nuclear cardíaca con técnica de mapeo de T1 es la técnica de imagen más atractiva.
El tratamiento de la fibrosis miocárdica en enfermedades por sobrecarga de presión está dado por el manejo estándar de la insuficiencia cardíaca, en cuyo caso los antihipertensivos de la familia de los IECA/ARAII son los medicamentos que se han relacionado en mayor grado con modificación en el grado de fibrosis miocárdica; sin embargo, se necesitan más estudios para definir el uso de nuevos blancos terapéuticos que complementen el tratamiento y mejoren los desenlaces en este grupo de pacientes.
FinanciaciónNinguna.
Conflicto de interesesNinguno.
Al Programa de Enfermedades Cardiovasculares, Centro de Investigación Médica Aplicada. Universidad de Navarra.