La tromboprofilaxis forma parte de los protocolos de tratamiento en reemplazos articulares y la enoxaparina es la molécula más empleada. Esta revisión de la bibliografía trata de establecer su eficacia y seguridad.
Materiales y métodosSe llevó a cabo una revisión de la bibliografía de estudios clínicos en reemplazos de cadera o rodilla que incluyeran enoxaparina como un comparador. Se analizó la eficacia y la seguridad de todos estos pacientes.
ResultadosDe un total de 199 referencias capturadas, se incluyeron 22 estudios clínicos aleatorizados con un total de 21.308 pacientes; 12 estudios eran de cadera (12.738 pacientes; media de edad: 58,1, y mujeres: 55,8%) y 10, de rodilla (8.300 pacientes; media de edad: 66,2 años, y mujeres: 64,8%). La mortalidad alcanzó el 0,30% en reemplazo de cadera (IC del 95%: 0,2-0,4%) y el 0,17% en rodilla (IC del 95%: 0,1-0,3%). Se presentó tromboembolia sintomática en el 0,5% (IC del 95%: 0,4-0,7%) y en el 1,0% (IC del 95%: 0,8-1,2) de reemplazos de cadera y de rodilla, respectivamente, mientras que el sangrado mayor ocurrió en el 0,75% (IC del 95%: 0,6-0,9%) y en el 0,86% (IC del 95%: 0,7-1,1%) de los pacientes.
DiscusiónLa enoxaparina es un medicamento seguro en la tromboprofilaxis de reemplazos articulares. Este trabajo puede servir de base para las instituciones que deseen montar programas de farmacovigilancia en cirugía ortopédica mayor.
Nivel de evidencia clínicaNivel II.
Thromboprophylaxis is part of management protocols in joint replacement surgery, and enoxaparin is the most frequently used molecule. This literature review seeks to establish its efficacy and safety.
Materials and methodsA systematic review was performed on the literature of all randomized clinical trials of hip or knee replacement thromboprophylaxis that included enoxaparin as a comparator and evaluated the efficacy and safety in all the patients treated.
ResultsOf a total of 199 references collected, 22 trials were included, with a total of 21,308 patients; 12 studies were on hip arthroplasty (12,738 patients, mean age 58.1, women 55.8%), and 10 knee arthroplasty (8,300 patients, mean age 66.2 years, women 64.8%). Mortality was 0.30 for hip replacement (95% CI: 0.2-0.4) and 0.17% (95% CI: 0.1-0.3) in knee. Symptomatic thromboembolism was present in 0.5 (95% CI: 0.4-0.7) and 1.0% (95% CI: 0.8-1.2) for hip and knee replacements, respectively, while major bleeding occurred in 0.75% (95% CI: 0.6-0.9), and 0.86% (95% CI: 0.7-1.1) of patients.
DiscussionEnoxaparin is a safe drug in joint replacement thromboprophylaxis. This work can serve as a basis for institutions that wish to develop surveillance programs in major orthopaedic surgery.
Evidence levelII.
Las heparinas de bajo peso molecular forman parte de las recomendaciones de todas las guías de reemplazo articular, tanto de cadera como de rodilla1. La enoxaparina, que es la heparina de bajo peso molecular más empleada en el mundo, se está utilizando en la profilaxis de las complicaciones tromboembólicas de la cirugía ortopédica desde hace más de 20 años2. Por su superioridad sobre la warfarina y la heparina no fraccionada3, la enoxaparina se ha convertido en el fármaco de referencia en los estudios clínicos tanto de las otras moléculas de su grupo farmacológico (dalteparina4 y fondaparinux5), como de los nuevos anticoagulantes orales (apixaban6, dabigatran7 y rivaroxaban8). Los nuevos regímenes de anticoagulación han aumentado la eficacia a expensas de un aumento en el riesgo de sangrados9–11. Por esta razón, la toma de decisiones debe sopesar tanto la efectividad como la seguridad de una intervención en salud.
A pesar de la aparición de estos nuevos medicamentos, la enoxaparina se continúa utilizando ampliamente. En el mercado nacional han ingresado recientemente varias nuevas formas de enoxaparina, elaboradas por diferentes fabricantes. El presente trabajo pretende revisar la eficacia y seguridad de la enoxaparina en la bibliografía internacional, en estudios llevados a cabo con la molécula original, para tener una base de comparación cuando se analicen los programas locales de farmacovigilancia de las nuevas enoxaparinas.
Materiales y métodosEstrategia de búsqueda Para la búsqueda de la bibliografía se empleó la base de datos de PubMed (búsqueda actualizada a 11 de febrero de 2013) y se emplearon los siguientes términos: “Enoxaparin”[Mesh] and (“Arthroplasty, Replacement, Knee”[Mesh] or “Arthroplasty, Replacement, Hip”[Mesh]). No se hizo restricción por idioma o por fecha.
Selección de estudios clínicos Como se muestra en la figura 1, los resúmenes de los artículos así obtenidos se revisaron de manera independiente por dos de los autores (con el consenso de los tres autores para resolver desacuerdos). En un primer paso se excluyeron los artículos no relevantes. En el siguiente paso se revisaron los textos completos, en particular para examinar la bibliografía de cada artículo y capturar otros estudios que la búsqueda no hubiera incluido.
Se excluyeron los estudios que se enfocaron en subgrupos específicos de pacientes (p. ej., pacientes con fallo renal), los estudios que no fueran de distribución aleatoria y los que se concentraron en desenlaces puntuales de menor importancia, como tasas de infección de la herida o cicatrización de la herida quirúrgica. También se excluyeron artículos en que las dosis de enoxaparina no correspondieron con las empleadas en la actualidad (30 mg s.c. c/12 h o 40 mg s.c. c/24 h).
Extracción y análisis de información De cada estudio clínico se extrajo la información en un formato prediseñado por los autores. Se incluyó información del riesgo de ocurrencia de: tromboembolia venosa y mortalidad de cualquier causa (como desenlace compuesto), trombosis venosa profunda y tromboembolia venosa mayor, como criterios de eficacia. Además, como criterios de seguridad, se identificaron los riesgos de sangrado mayor y sangrado clínicamente significativo no mayor. Puesto que no todos los estudios reportan todos los desenlaces, los denominadores podrán variar en el análisis final.
En los estudios de tromboprofilaxis, bajo un solo resultado se agrupan diferentes desenlaces, como tromboembolia venosa y mortalidad de cualquier causa. Sin embargo, los criterios para agrupar desenlaces cambian de un estudio a otro, por lo que en este caso se ha preferido considerar los desenlaces individuales por separado. La definición usual de «sangrado mayor» incluye cualquier hemorragia mortal; hemorragias que lleven a un descenso de la hemoglobina o que requieran transfusión, y hemorragias en órganos críticos (intracraneal, retroperitoneal, intraocular o intraespinal). Por sangrado clínicamente significativo, pero no mayor, se entiende hematoma espontáneo de la piel, hematoma en el sitio quirúrgico, epistaxis, hematuria macroscópica, rectorragia, sangrado gingival y otros sangrados considerados «clínicamente significativos» por el respectivo investigador12.
ResultadosSe analizaron 22 estudios clínicos (Apéndice 1), que incluyeron un total de 21.038 pacientes asignados a recibir enoxaparina. Los comparadores fueron rivaroxaban en 7 estudios; fondaparinux en 4; apixaban en 4; dabigatran en 4; ximelagatran en 2, y en 1, darexaban. Dos estudios que usaron melagatran como comparador fueron excluidos13,14 dado que incluyeron simultáneamente pacientes con reemplazo de rodilla y cadera, y no presentaron los resultados por separado. De los 22 estudios incluidos, 12 se referían a pacientes con reemplazo de cadera (12.738 pacientes; media de edad: 58,1 años) y 10 incluyeron únicamente pacientes con reemplazo de rodilla (8.300 pacientes; media de edad: 66,2 años. En el grupo de reemplazo de cadera, el porcentaje de mujeres fue el 55,8% y en el de rodilla, el 64,8%. En cuanto a la dosis de enoxaparina utilizada, 9 estudios (6.898 pacientes) emplearon dosis de 30 mg s.c. c/12 h mientras que 13 estudios (14.140 pacientes) emplearon dosis de 40 mg s.c. c/24 h.
Respecto al inicio de la tromboprofilaxis, en 9 estudios la enoxaparina se aplicó por primera vez en el período postoperatorio (a las 12-24 h), la totalidad de ellos utilizó dosis de 30 mg s.c. c/12 h; los 10 estudios que utilizaron dosis de 40 mg s.c. al día iniciaron los esquemas de tromboprofilaxis en el período prequirúrgico. Finalmente, 3 estudios utilizaron las dos estrategias indiscriminadamente. Igualmente hubo gran variabilidad en la duración del tratamiento tromboprofiláctico en los estudios analizados, con un rango de 5 a 38 días posquirúrgicos. Respecto al tiempo de seguimiento utilizado en los 22 estudios, varió desde 30 días posteriores a la última dosis de enoxaparina hasta 4 meses posteriores a la intervención quirúrgica.
EfectividadLa mortalidad en reemplazo de cadera alcanzó el 0,30% (31 de 10.484 pacientes; IC del 95%: 0,2-0,4%) y en reemplazo articular de rodilla alcanzó el 0,17% (11 de 6.343 pacientes; IC del 95%: 0,1-0,3%). Se presentó tromboembolia sintomática en 56 de 10.511 reemplazos de cadera (0,5%; IC del 95%: 0,4-0,7%) y en 74 de 7.182 pacientes con reemplazo de rodilla (1,0%; IC del 95%: 0,8-1,2%).
La trombosis venosa profunda se presentó en 567 de 8.897 reemplazos de cadera (6,4%; IC del 95%: 5,9-6,9%) y en 1.097 de 5.760 reemplazos de rodilla (19,1%; IC del 95%: 18,0-20,1%). Se encontró trombosis venosa proximal en 213 de 12.738 reemplazos de cadera (1,7%; IC del 95%: 1,4-1,9%) y en 127 de 8.786 reemplazos de rodilla (1,5%; IC del 95%: 1,2-1,7%). Finalmente, se presentó tromboembolia pulmonar en 18 de 10.090 pacientes con reemplazo de cadera (0,2%; IC del 95%: 0,1-0,3%) y en 28 de 6.908 pacientes con reemplazo de rodilla (0,4; IC del 95%: 0,3-0,6%).
Al comparar las dosis, en reemplazos de cadera hubo diferencias significativas en tromboembolia sintomática entre la dosis de 30 mg s.c. c/12 h (0,09%; IC del 95%: 0,0-0,3%) con un caso entre 1.128 pacientes y la de 40 mg s.c. c/24 h (0,6%; IC del 95%: 0,4-0,7%) con 55 casos entre 9.383 pacientes. Sin embargo, en reemplazos de rodilla no se observó diferencia en tromboembolia sintomática, pero se observó en trombosis venosa profunda. Con 30 mg s.c. c/12 h se presentó tromboembolia sintomática en 39 de 3.730 pacientes (1,05%; IC del 95%: 0,7-1,4%) mientras que con 40 mg s.c. c/24 h se presentó en 35 de 3.452 (1,01%; IC del 95%: 0,7-1,3%). La trombosis venosa profunda ocurrió en 486 de 3.361 pacientes (14,5%; IC del 95%: 13,3-15,6%), los cuales recibieron 30 mg s.c. c/12 h, y en 611 de 2.399 pacientes (25,5%; IC del 95%: 23,7-27,2%), que recibieron 40 mg s.c. c/24 h.
SeguridadLos principales desenlaces de seguridad aparecen en la tabla 1. En estos desenlaces no hubo diferencias significativas al comparar las dosis de 30 mg s.c. c/12 h y de 40 mg s.c. c/24 h para los desenlaces de sangrado mayor y sangrado en sitio quirúrgico, pero se encontraron para sangrado menor y sangrado clínicamente relevante no mayor. En conjunto, de los 6.898 pacientes que recibieron 30 mg s.c. c/12 h, 238 presentaron sangrado menor (3,5%; IC del 95%: 3,0-3,9%) mientras que de los 14.140 pacientes que recibieron 40 mg s.c. c/24 h, 774 presentaron sangrado menor (5,5%; IC del 95%: 5,1-5,8%). En cuanto al sangrado clínicamente relevante no mayor, lo presentaron 103 de los 6.898 pacientes que recibieron 30 mg s.c. c/12 h (1,5%; IC del 95%: 1,2-1,8%) y 399 de los 14.140 que recibieron 40 mg s.c. c/24 h (2,8%; IC del 95%: 2,5-3,1%).
Frecuencia de sangrado
| Cadera | Rodilla | |||
|---|---|---|---|---|
| Sangrado | n=12.738 | n=8.300 | ||
| n (%) | IC del 95% | n (%) | IC del 95% | |
| Mayor | 95 (0,75) | 0,6-0,9 | 71 (0,86) | 0,7-1,1 |
| Menor | 660 (5,2) | 4,8-5,6 | 352 (4,2) | 3,8-4,7 |
| Clínicamente relevante, no mayor | 276 (2,2) | 1,9-2,4 | 226 (2,7) | 2,4-3,1 |
| Sitio quirúrgico | 240 (1,9) | 1,6-2,1 | 168 (2,0) | 1,7-2,3 |
Entre las debilidades del presente trabajo se podría considerar la heterogeneidad de los estudios, determinada por los diferentes países en que se realizaron, los diferentes criterios de inclusión y exclusión, así como esa década de diferencia de las fechas de reclutamiento de los pacientes (que van de 1998 a 2007), lo que a su vez se asocia con distintos tipos de técnicas quirúrgicas y anestésicas empleadas en ellos. La capacidad de generalizar estos resultados en el contexto colombiano puede, además, ser debatible.
Sin embargo, la aplicación principal de los resultados de este estudio sería orientar a los centros de reemplazo articular en Colombia, que empleen enoxaparina en sus protocolos, para que utilicen esta información como un punto de comparación para sus propios resultados en farmacovigilancia. De esta manera, si vigilan apropiadamente los resultados de efectividad y seguridad de la enoxaparina en los reemplazos articulares en sus propios centros, podrían comparar sus resultados con los que se presentan en este artículo.
En general, se puede considerar que el uso de la enoxaparina en este tipo de cirugía ortopédica, así como el procedimiento quirúrgico en sí, es seguro. La mortalidad total es cercana a uno de cada 500 pacientes en los cuales se ha practicado reemplazo de rodilla y a uno de cada 350 en que se ha practicado reemplazo de cadera. Y aunque el sangrado menor pueda encontrarse en el 4-5% de los pacientes, los sangrados mayores deben ocurrir en menos de uno de cada cien pacientes15. Nuestros resultados sugieren que la dosis de 30 mg s.c. c/12 h podría asociarse con menos sangrados menores y menos sangrados clínicamente relevantes que la de 40 mg s.c. c/24 h.
Finalmente, con esta revisión de la bibliografía esperamos contribuir al reconocimiento de la importancia de la tromboprofilaxis en cirugía ortopédica mayor16–18 y estimular la recolección y análisis de nuestra experiencia local.
Responsabilidades éticasConfidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesEste trabajo recibió apoyo económico de Lafrancol.
