El trastorno afectivo bipolar (TAB) se ha asociado con una disminución de la integridad de la sustancia blanca. Los estudios con imágenes con tensor de difusión (DTI) han permitido elucidar con una mayor calidad estos cambios. Debido a la gran heredabilidad del TAB, se han realizado estudios en familiares de pacientes con TAB acerca de la integridad de la sustancia blanca, y se ha encontrado que la conectividad estructural también puede estar afectada. Dicha alteración se ha propuesto como un potencial biomarcador de vulnerabilidad a este trastorno. Sin embargo, los estudios en niños y adolescentes son pocos.
ObjetivoRevisar la literatura sobre los cambios en la integridad de la sustancia blanca determinados mediante DTI en niños y adolescentes con alto riesgo.
ResultadosSe describe la conectividad estructural cerebral en la población pediátrica en estudios que utilizaron DTI. Se describen los cambios en el proceso de mielinización desde su evolución dentro del neurodesarrollo normal hasta los hallazgos en la anisotropía fraccional (AF) en pacientes con TAB y los familiares en alto riesgo.
ConclusionesLos estudios demuestran que tanto pacientes con TAB como sus familiares en riesgo presentan disminución de la AF en regiones cerebrales específicas. Los estudios en niños y adolescentes con riesgo familiar de TAB señalan una AF reducida en tractos axonales implicados en funciones emocionales y cognitivas. La disminución de la AF puede considerarse como un biomarcador de vulnerabilidad al TAB.
Bipolar disorder (BD) has been associated with a decrease in white matter integrity. Diffusion tensor imaging (DTI) studies have enabled these changes to be elucidated with higher quality. Due to BD's high heritability, some studies have been conducted in relatives of BD patients looking at white matter integrity, and have found that structural connectivity may also be affected. This alteration has been proposed as a potential BD biomarker of vulnerability. However, there are few studies in children and adolescents.
ObjectiveTo conduct a review of the literature on changes in white matter integrity determined by DTI in high-risk children and adolescents.
ResultsBrain structural connectivity in the paediatric population is described in studies using DTI. Changes in the myelination process from its evolution within normal neurodevelopment to the findings in fractional anisotropy (FA) in BD patients and their high-risk relatives are also described.
ConclusionsStudies show that both BD patients and their at-risk relatives present a decrease in FA in specific brain regions. Studies in children and adolescents with a high risk of BD, indicate a reduced FA in axonal tracts involved in emotional and cognitive functions. Decreased FA can be considered as a vulnerability biomarker for BD.
El trastorno afectivo bipolar (TAB) tiene un impacto negativo en la funcionalidad y la calidad de vida de los individuos que lo padecen; se encuentra entre las 20 causas principales de discapacidad en el mundo y ocupa el duodécimo lugar entre las causas principales de años de vida sana perdidos por discapacidad en la población de América Latina, por encima de la diabetes, la enfermedad cerebrovascular y la infección por el VIH1. La edad de inicio de este trastorno es generalmente en la adolescencia o la adultez temprana, entre los 15 y los 24 años2. El TAB de inicio más temprano se ha asociado con peor pronóstico, mayor comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos, gran disfuncionalidad y un mayor riesgo de trastornos afectivos en familiares de primer grado3.
El gran impacto en la calidad de vida, la carga de los cuidadores de estos pacientes y los altos costos que genera la disfuncionalidad han despertado el interés en la investigación sobre la etiología y la fisiopatología de este trastorno. Entre los factores etiológicos del TAB, se encuentran los genéticos, a los que se ha dado gran relevancia por su heredabilidad (que puede llegar a ser tan alta como del 78%4), y los ambientales, que interactúan con los genéticos para dar origen al trastorno5. Además de estos factores, estudios recientes han demostrado alteraciones en la conectividad estructural detectados mediante imágenes con tensor de difusión (diffusion tensor imaging [DTI]), una técnica de resonancia magnética que permite una mejor definición de la sustancia blanca6.
Los estudios con DTI han brindado una información muy amplia acerca de la estructura de la sustancia blanca de los pacientes con TAB; sin embargo, estos hallazgos deben ser interpretados con precaución debido a ciertos factores que pueden influir en los resultados, como los efectos de la medicación, las diferentes fases clínicas del trastorno y la edad. Lo ideal sería evaluar esta conectividad en población asintomática y sin medicamentos, lo cual no siempre es posible, por lo que se ha considerado estudiarla en los familiares de pacientes, quienes tienen alto riesgo de adquirir el TAB, dada su gran heredabilidad7. Teniendo en cuenta que los síntomas aparecen en la adolescencia o la adultez temprana, la población ideal sería la de los niños o adolescentes. Por consiguiente, el objetivo de este artículo es revisar la literatura sobre los cambios en la integridad de la sustancia blanca determinados mediante DTI en niños y adolescentes familiares de pacientes con TAB.
MétodosEstrategia de búsquedaSe realizó una búsqueda a través de PubMed de estudios con DTI que incluyeran a niños o adolescentes familiares de individuos con TAB. No se limitó la fecha de los artículos encontrados, y únicamente se incluyeron los publicados en inglés. Se utilizaron las siguientes palabras clave para la búsqueda: “bipolar disorder, diffusion tensor imaging, white matter, first degree relatives, offspring”.
DTI, conceptos básicosLa resonancia magnética funciona mediante la medición de las señales de protones de moléculas de agua que constituyen gran parte del cuerpo humano. En el cerebro, estas moléculas circulan en un espacio restringido por axones y membranas, que dan lugar a diferentes patrones de difusión. Las imágenes de estos patrones son lo que nos permite tener una visualización de la estructura del tejido cerebral y su organización axonal8.
La necesidad de obtener una mejor sensibilidad en las señales de difusión de agua, que permita una mejor definición de la conectividad estructural, es decir, el grupo de conexiones existentes entre las unidades neuronales, ha llevado al surgimiento de nuevas técnicas de imagen por resonancia magnética. Entre estas, surge la DTI. Este método utiliza diferentes mediciones9:
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Anisotropía fraccional (AF): determina el grado en que la difusión del agua está restringida a una dirección respecto a las demás. Se puntúa de 0 a 1, siendo 0 una difusión totalmente isotrópica (es decir, homogénea) del agua en todas direcciones y 1, una difusión restringida a una sola dirección. En el cerebro, esta propiedad depende de la integridad de los tractos axonales.
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Difusividad axial (DA): refleja la tasa de movimiento de las moléculas de agua paralelas a la dirección de los axones y se relaciona con el diámetro de las fibras y su organización10.
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Difusividad radial (DR): refleja la tasa de movimiento de las moléculas de agua perpendicular a la dirección de los axones. La rotura de las vainas de mielina causa un aumento en la DR11.
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Difusividad media (DM): determina la magnitud promedio de la dirección de difusión del agua9. La degradación de los axones y la desmielinización alteran la dirección de la difusión del agua y generan finalmente un aumento en los valores de DM12.
La DTI utiliza un campo tensorial simétrico para definir el perfil de difusión del agua en el tejido cerebral. Con este campo se mide la extensión de difusión de las moléculas de agua en diferentes direcciones, y mediante tractografía se grafican los tractos de sustancia blanca de manera tridimensional (según la dirección en que se desplazan las moléculas de agua). Estos tractos se pueden ubicar en 3 ejes diferentes, uno que va en dirección de derecha a izquierda (x), otro anteroposterior (y) y un eje rostrocaudal (z). Según su ubicación, los tractos se grafican de colores diferentes: son rojos los del eje x, verdes los del y y azules los del z8 (figs. 1 y 2).
La visualización de la sustancia blanca mediante DTI tiene 2 limitaciones principales: la medición del comportamiento de las moléculas de agua, que es una medición indirecta de la neuroanatomía, y la baja resolución de las imágenes. Teniendo en cuenta estas limitaciones, se puede concluir que la resonancia por DTI solo brinda una visión macroscópica de los tractos y una pobre definición de sus límites anatómicos. Si se quisiera una definición más precisa, habría que recurrir a técnicas microscópicas o histológicas. Pero a pesar de estas limitaciones la DTI ha significado un avance en la definición de la sustancia blanca y es una técnica que brinda una información difícil de obtener mediante técnicas histológicas13.
Evolución normal de la sustancia blanca en la infancia y adolescencia y correlación con hallazgos en la DTILas etapas tempranas de la vida comprenden grandes transformaciones en el cerebro humano que contribuyen al neurodesarrollo, pero también representan un riesgo de inicio de algunos trastornos mentales14. Las esferas psicológicas, físicas y sociales sufren una serie de cambios durante este periodo que parecen estar mediados por variaciones neurobiológicas15.
Los diferentes cambios estructurales de la sustancia blanca se caracterizan mejor por DTI. Mediante esta técnica se ha podido conocer la evolución de la sustancia blanca desde el nacimiento hasta la edad adulta16.
La infancia es una etapa crucial para el desarrollo del cerebro, especialmente en los primeros 2 años de vida. Durante el primer año, el tamaño del cerebro aumenta en un 101% y en el segundo, un 15%. A este crecimiento inicial contribuye principalmente la sustancia gris, mientras que la sustancia blanca aumenta mínimamente en los primeros 2 años y tiene un crecimiento más lento9.
Los cambios en el desarrollo de la sustancia blanca con el curso de la vida se han inferido según las mediciones de DTI, principalmente de la AF y la DM. En general, se ha evidenciado un aumento de la AF desde la infancia hasta la adultez, presenta un pico entre los 20 y los 42 años, y luego hace un descenso lento y gradual10. La DM tiene una tendencia a disminuir hasta alcanzar los valores más bajos entre los 18 y los 41 años, y luego aumenta en la adultez tardía; las medidas de DR y DA siguen un patrón similar que la DM10.
El proceso de mielinización se inicia en el periodo embrionario y se extiende hasta la adultez. Estudios con DTI han identificado 3 etapas en el desarrollo de la sustancia blanca. En la primera se evidencia un aumento de la DR y la DA por la organización progresiva de las fibras nerviosas, además de un aumento en la DA del agua que refleja el incremento de los oligodendrocitos en la etapa de premielinización. En la segunda hay una disminución en la difusividad del agua debido a un aumento en la densidad de la membrana motivada por el crecimiento del citoesqueleto y la proliferación de las células gliales. Finalmente, en la tercera hay un incremento en la AF que se correlaciona con el cubrimiento de las fibras axonales por los oligodendrocitos9. Los estudios con DTI han demostrado que este aumento en la AF es mayor en los primeros 24-36 meses de vida, y es más acelerado en las estructuras anteriores que en las posteriores, aunque las primeras se encuentren menos desarrolladas en la etapa neonatal17.
La mielinización ocurre primero en las vías más proximales y centrales, las vías sensoriales, el polo occipital y las fibras de proyección9. Las primeras estructuras cerebrales en mielinizarse son el puente y los pedúnculos cerebelosos, los cuales se mielinizan durante la gestación. A los 3 meses de edad, se mielinizan la rama posterior de la cápsula interna, el esplenio del cuerpo calloso y la radiación óptica. Posteriormente, a la edad de 6 meses ocurre la mielinización en la rodilla del cuerpo calloso y la rama anterior de la cápsula interna9. El desarrollo en etapas tempranas del cuerpo calloso junto con otras estructuras como el fórnix y el fascículo longitudinal inferior parece explicarse por las funciones básicas que cumplen; el cuerpo calloso está implicado en los procesos de conexión interhemisférica; el fórnix, en la memoria y el fascículo longitudinal inferior, en el procesamiento visual.
El cíngulo, el fascículo uncinado y el longitudinal superior, tractos importantes que conectan las regiones temporales y frontales, tienen un desarrollo lento durante la infancia y la adolescencia10. En el cíngulo se han encontrado valores de AF que alcanzan su pico máximo solo después de los 40 años y tienen disminuciones más lentas después de esa edad. Una tendencia similar se ha hallado en el fascículo uncinado y el longitudinal superior10. Respecto al tracto corticoespinal, se ha encontrado que su pico máximo de aumento de la AF se da antes del pico de los tractos frontotemporales y se asemeja al patrón que tiene la rama anterior de la cápsula interna10.
Durante la adolescencia se han encontrado cambios significativos en las medidas de DTI en el fascículo longitudinal superior, la corona radiada, las fibras talámicas, el fascículo frontooccipital inferior y la cápsula interna18. El aumento en la AF en estos tractos puede estar mediado por la disminución en la DR, la cual a su vez refleja un aumento en el calibre axonal y en la mielinización19.
El incremento progresivo de los valores de AF durante el desarrollo del cerebro del niño y el adolescente parece estar correlacionado con la formación estructural de los microtúbulos, la organización de los neurofilamentos, el aumento del diámetro de los axones y la arborización de las dendritas. Todos estos procesos conllevan la maduración y organización de la sustancia blanca y, por lo tanto, el desarrollo de capacidades cognitivas y ejecutivas más complejas17. Se ha encontrado una correlación entre la memoria de trabajo, el procesamiento visual, el coeficiente intelectual y las habilidades de lectura con el aumento de la AF en las diferentes áreas relacionadas con estas funciones19.
Mediante DTI se puede obtener información importante de la microestructura y la evolución de la sustancia blanca. Estos hallazgos deben tomarse en cuenta a la hora de interpretar las imágenes de individuos que se encuentran en etapas de crecimiento y desarrollo cerebral9.
Hallazgos en la DTI de niños y adolescentes con TABUn metanálisis20 encontró una prevalencia de TAB estimada en niños y adolescentes del 1,8% y otro estudio21, una prevalencia de todo el espectro bipolar estimada del 2,06%. Algunos estudios señalan que un 66% de los sujetos adultos con TAB tuvieron sus primeros episodios antes de los 18 años22 (tabla 1).
Estudios con DTI en población pediátrica en riesgo de TAB (hijos y hermanos)
| Autor y año | Muestra | Técnica de análisis de DTI | Hallazgos |
|---|---|---|---|
| Frazier 2007 | 10 niños con TAB8 controles sanos7 familiares de primer grado de sujetos con TAB.(4-16 años) | ROI | Disminución de la AF en el fascículo longitudinal superior tanto en niños con TAB como en familiares en riesgo de TAB comparados con controles sanos |
| Versace 2010 | 20 HPTB frente a 20 HPC(11-20 años) | TBSS | Disminución con la edad de la AF en el cuerpo calloso izquierdo y ausencia de cambios en la AF del fascículo longitudinal inferior derecho en comparación con el aumento lineal en HPC |
| Roybal2015 | 25 HPTB frente a 16 HPC(10-18 años) | TBSS | Aumento de AF y DA y disminución de DR en HPB comparados con HPC en el fascículo uncinado bilateral, el cíngulo, los fascículos frontooccipital superior, longitudinal superior e inferior y cuerpo calloso |
| Linke2019 | 36 familiares de primer grado de sujetos con TAB, 36 jóvenes con TAB y 36 controles sanos(8-21 años) | TBSS | Reducción de la AF en el tracto corticoespinal bilateral y el cuerpo del cuerpo calloso en pacientes con TAB y familiares de primer grado en comparación con controles sanos y sin antecedente familiar |
| Ganzola2018 | 106 familiares de primer grado (78 asintomáticos y 28 con trastorno depresivo)61 controles(16-25 años) | TBSS | Familiares de primer grado mostraron reducción generalizada de AF respecto a los controlesNo se hallaron diferencias entre los subgrupos con y sin depresión |
| Roberts 2016 | 63 sujetos con TAB150 hermanos de sujetos con TAB o HPB y 111 controles(12-30 años) | ROI | Menor AF en el cuerpo calloso de los sujetos con TAB y el subgrupo con alto riesgo familiar de TAB y episodios depresivos recurrentes |
| Ganzola 2017 | 69 familiares de primer grado de sujetos con TAB y 43 controles(16-28 años) | TBSS | Trayectorias similares de reducción en el tiempo de la AF en ambos grupos. AF basal reducida en la cohorte con alto riesgo comparada con la de controles |
| Sprooten 2011 | 117 familiares sanos de pacientes con TAB y 79 controles(16-25 años) | TBSS | Los jóvenes sanos con riesgo de TAB presentaron disminución de la AF en un amplio grupo de regiones, incluidos el cuerpo calloso, la cápsula interna y externa, los fascículos longitudinal superior e inferior, frontooccipital y uncinado y el tracto corticoespinal |
AF: anisotropía funcional; DA: difusividad axial; DR: difusividad radial; DTI: imagen por tensor de difusión; HPC: hijo de padre control; HPTB: hijo de padre con trastorno bipolar; ROI: regiones cerebrales de interés; TAB: trastorno afectivo bipolar; TBSS: estadística espacial basada en el tracto.
A continuación se mencionan los principales cambios en la conectividad estructural encontrados mediante DTI en esta población:
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Disminución de la AF en el cuerpo calloso anterior: un estudio realizado en 15 adolescentes con TAB y psicosis demostró una disminución de esta medida respecto a sujetos sanos. A través del cuerpo calloso pasan tractos interhemisféricos prefrontales, los cuales alcanzan la mielinización completa a la edad de 20 años, es decir, la AF disminuida podría corresponder a un retraso en la mielinización respecto a individuos sanos de la misma edad23.
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Disminución de la AF en la rodilla del cuerpo calloso y la comisura anterior: Saxena et al.24 examinaron estas áreas específicas y hallaron una menor AF en 10 adolescentes con TAB respecto a los controles.
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Disminución de la AF en el brazo anterior izquierdo de la cápsula interna: Lu et al.25 realizaron un estudio en 35 pacientes con primer episodio de TAB que no habían tomado medicación y hallaron valores significativamente menores en pacientes con TAB de inicio temprano que en la población que lo inició en la adultez.
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Disminución de la AF en el cíngulo anterior derecho: Gao et al.26 detectaron una AF menor en un grupo de 18 adolescentes con episodio de manía respecto al grupo de controles. Los valores de AF en esta área cerebral perteneciente al sistema límbico también se vieron disminuidos en 10 niños con TAB respecto a 8 controles sanos en el estudio de Frazier et al.27.
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Disminución de la AF en el hipocampo y el cíngulo: Kafantaris et al.28 demostraron que 18 adolescentes con TAB tenían una menor AF en esta región implicada en la regulación emocional respecto a los controles. Además hallaron un aumento de la AF en la región izquierda del hipocampo y el cíngulo después de un tratamiento con litio durante 4 semanas, lo que indica que este medicamento puede actuar en las alteraciones de la microestructura de la sustancia blanca e influir así en la regulación emocional.
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Disminución de la AF en la corona radiada anterior: Pavuluri et al.29 realizaron un estudio con DTI en 13 adolescentes con TAB, 13 con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y 13 controles. En comparación con los controles, encontraron una disminución de la AF tanto en pacientes con TAB como en aquellos con TDAH, lo que implica una alteración de la mielinización en ambos trastornos.
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Disminución de la AF en el lóbulo orbitofrontal derecho: Kafantaris et al.30 encontraron que esta región estaba alterada en 26 pacientes con TAB I respecto a 26 controles sanos, y además este hallazgo se correlacionó con una velocidad visuomotora más lenta en el grupo con TAB (fig. 3).
Actualmente hay pocos estudios con DTI de familiares de pacientes con TAB. En su mayoría se han realizado con adultos y se han demostrado diferencias en las medidas de AF respecto a los pacientes con TAB y a individuos sanos sin predisposición genética (tabla 2). Emsell et al.31 encontraron disminución de la AF en el fascículo uncinado y longitudinal superior de sujetos con riesgo familiar de TAB, y Chaddok et al.32, aunque no encontraron diferencias significativas en AF entre familiares en riesgo y controles, sí hallaron que estos individuos presentan valores intermedios de AF, que se sitúan entre pacientes con TAB y controles, en el cuerpo calloso y el fascículo longitudinal superior izquierdo y derecho.
Estudios con DTI de familiares de individuos con TAB
| Autor y año | Muestra y técnica | Técnica de análisis de DTI | Hallazgos |
|---|---|---|---|
| Chaddock 2009 | 19 pacientes con TAB I, 21 familiares sanos de primer grado de estos sujetos y 18 controles(mayores de 20 años) | Análisis por vóxel | Sin diferencias significativas en AF entre familiares en riesgo y controles, pero se hallaron valores intermedios de AF en cuerpo calloso y fascículo longitudinal superior izquierdo y derecho, que se sitúan entre los pacientes con TAB y los controles |
| Emsell 2014 | 19 pacientes con TAB, 21 familiares en primer grado de estos sujetos y 18 controles sanos(mayores de 20 años) | ROI | Alteraciones microestructurales de la sustancia blanca en vías límbicas, temporales y del cuerpo calloso en pacientes con TAB I y cambios en la difusión en fascículos uncinado y longitudinal superior de sujetos en riesgo |
| Mahapatra 2017 | 16 pacientes con TAB I eutímicos, 15 familiares de primer gardo y 15 controles sanos(media de edad, 30 años) | ROI | Valores de AF en el cuerpo calloso, la parte dorsal e hipocampal del cíngulo derecho y el fascículo uncinado menores en familiares de pacientes con TAB que en individuos sin riesgo familiar del trastorno |
| Mahon 2013 | 26 pacientes TAB, 15 hermanos sanos de pacientes con TAB y 27 voluntarios sanos(media de edad, 40 años) | TBSS | Los hermanos de pacientes con TAB presentaron valores intermedios de AF en región temporal derecha y significativamente diferentes de los de los voluntarios sanos y los pacientes con TAB |
| Foley 2018 | 40 controles sanos, 32 pacientes con TAB I, 34 pacientes con TAB II, 17 hermanos de pacientes con TAB I y 14 hermanos de pacientes con TAB II | ROI | Se evidenció que los familiares de pacientes con TAB II no tienen diferencias respecto a los controles, mientras que los familiares de pacientes con TAB I tienen una disminución de la AF en el fascículo uncinado izquierdo |
| Linke 2013 | 22 familiares de primer grado de pacientes con TAB I y 22 personas sin antecedentes de enfermedad mental(18-65 años) | TBSS | Se evidenció reducción de AF en el brazo anterior derecho de la cápsula interna y el fascículo uncinado en familiares sanos de pacientes con TAB |
| Skudlarski 2013 | 104 controles sanos, 109 pacientes con esquizofrenia y 95 de sus familiares, 63 con TAB y 64 de sus familiares, 35 con trastorno esquizoafectivo y 43 de sus familiares(media de edad, 40 años) | Análisis por vóxel y ROI | Disminución de AF en una distribución similar de regiones en los familiares y los controles, pero más pronunciada en los familiares de pacientes con esquizofrenia. En los familiares de pacientes con TAB, la corona radiada fue el área más afectada |
| Sprooten 2011 | 117 familiares sanos de pacientes con TAB y 79 controles(16-25 años) | TBSS | Los jóvenes sanos con riesgo de TAB presentaron disminución de la AF en un amplio grupo de regiones, incluidos el cuerpo calloso, las cápsulas interna y externa, los fascículos longitudinal superior e inferior, frontooccipital y uncinado y el tracto corticoespinal |
AF: anisotropía funcional; DTI: imagen por tensor de difusión; ROI: regiones cerebrales de interés; TAB: trastorno afectivo bipolar; TBSS: estadística espacial basada en el tracto.
Algunos estudios sí encontraron alteraciones. En el de Mahapatra et al.33, se evidenciaron valores menores de AF en el cuerpo calloso, la parte dorsal e hipocampal del cíngulo derecho y el fascículo uncinado de familiares de pacientes con TAB respecto a individuos sin riesgo familiar del trastorno. Otro estudio34 realizado en 15 hermanos sanos de pacientes con TAB encontró que tenían alteraciones de la sustancia blanca en la región temporal derecha, que aunque eran significativas en comparación con los controles sanos, no alcanzaban a ser tan grandes como en el grupo de pacientes con TAB y se situaban en un punto intermedio. Por su parte, Linke et al.35 hallaron una AF disminuida en el brazo anterior derecho de la cápsula interna y en el fascículo uncinado derecho tanto en pacientes con TAB como en familiares de primer grado, mientras que el cuerpo calloso solo estaba afectado en el grupo de pacientes. Este hallazgo podría indicar que la alteración de este último es un marcador mas tardío en el curso de la enfermedad.
Las alteraciones de la conectividad estructural de los familiares de pacientes con TAB parecen ser diferentes según el tipo que tenga el paciente: TAB I o TAB II. Foley et al.36 encontraron que los familiares de pacientes con TAB II no tienen diferencias respecto a los controles, mientras que los familiares de pacientes con TAB I sí tienen una disminución de la AF en el fascículo uncinado izquierdo.
Algunos estudios con DTI en pacientes con TAB han encontrado alteraciones de la integridad de la sustancia blanca similares a las de pacientes con esquizofrenia. Al comparar a los familiares de pacientes con esquizofrenia con los de TAB psicótico, encontraron disminución de AF en una distribución similar de regiones respecto a los controles, pero más pronunciada en los familiares de pacientes con esquizofrenia. En este último grupo, el área con mayores diferencias respecto a los controles fue la rodilla del cuerpo calloso, mientras que en los familiares de pacientes con TAB fue la región superior de la corona radiada posterior izquierda. En el grupo de pacientes y familiares con TAB, las diferencias fueron notorias en sujetos jóvenes, pero no se encontraron en sujetos mayores. Esto último puede indicar que las disminuciones de la AF pueden ocurrir en etapas tempranas de la enfermedad sin que progresen posteriormente durante el curso del trastorno37.
De los familiares de primer grado, los niños y adolescentes hijos de pacientes con TAB (HPTB) conforman un grupo vulnerable que puede incluso tener síntomas subsindrómicos de manía y otros trastornos psiquiátricos precoces38. La presencia de psicopatología en esta población parece estar relacionada con hallazgos diferentes que en los hijos de padres de control (HPC).
Un estudio realizado en 20 HPTB asintomáticos encontró una disminución con la edad de los valores de AF en el cuerpo calloso izquierdo y ausencia de cambios en la AF del fascículo longitudinal inferior derecho en comparación con el aumento lineal de la AF que presentan los HPC en estas 2 áreas39. Otro estudio40, que amplió su muestra a individuos con un familiar de primer grado o con 2 de segundo grado, evidenció que los jóvenes sanos con riesgo de TAB presentaban disminución de la AF en un amplio grupo de regiones, como el cuerpo calloso, la cápsula interna y externa, los fascículos longitudinal superior e inferior, frontooccipital y uncinado y el tracto corticoespinal.
Las investigaciones realizadas en HPTB con síntomas psiquiátricos han mostrado hallazgos contradictorios. Un estudio realizado en 25 HPTB jóvenes con desregulación emocional asociada encontró que estos pacientes presentaban una AF mayor en el cuerpo calloso, el cíngulo, los fascículos longitudinal superior e inferior, frontooccipital superior y uncinado41. Por su parte, Frazier et al.27 evidenciaron una disminución de la AF en el fascículo longitudinal superior tanto en HPTB niños con TDAH, trastornos de la conducta y trastornos de ansiedad como en HPTB niños con diagnóstico de TAB. Sin embargo, los valores de AF fueron mucho menores en el segundo grupo, principalmente en el giro cingulado y paracingulado, lo que podría indicar que estas áreas están más implicadas en el estado de enfermedad que en el de riesgo. Finalmente, un estudio42 realizado en 108 jóvenes de 8-21 años encontró una reducción de la AF en el tracto corticoespinal bilateral y el cuerpo del cuerpo calloso en pacientes con TAB y familiares de primer grado, en comparación con los participantes sanos sin antecedentes familiares de TAB. No obstante, en el grupo de familiares las alteraciones del tracto corticoespinal fueron mayores en los individuos con diagnóstico de TDAH, lo que indica que este hallazgo es poco específico del TAB.
Dos estudios en familiares jóvenes de pacientes con TAB buscaron asociación de los episodios depresivos con los hallazgos en imágenes. En el estudio longitudinal de Ganzola et al.43 no se hallaron diferencias entre los subgrupos de individuos con alto riesgo que sufrían depresión respecto a los que no. Por su parte, Roberts et al.44 encontraron que el subgrupo de participantes con alto riesgo familiar de TAB y episodios depresivos recurrentes tenía una menor AF en el cuerpo calloso que los que no tenían estos episodios.
Para terminar, un estudio longitudinal en individuos jóvenes con riesgo familiar de TAB frente a un grupo control encontró que la trayectorias de reducción de la AF eran similares en ambos grupos, pero también una AF basal reducida en los sujetos de interés frente a los controles. Esto puede indicar que las alteraciones en la conectividad estructural no surgen cercanas al inicio de la enfermedad, sino mucho antes, desde el nacimiento o desde la infancia temprana45.
DiscusiónLos cambios en la integridad de la sustancia blanca determinados mediante DTI en niños y adolescentes familiares de pacientes con TAB son poco concordantes entre estudios y la literatura es escasa. No obstante, la mayoría de los estudios muestran que los jóvenes sanos con riesgo familiar de TAB presentan diferencias respecto a los que no tienen esta predisposición genética.
Los estudios demuestran que tanto los pacientes con TAB como los familiares en riesgo presentan disminución de la AF en regiones cerebrales específicas. La mayoría de estas alteraciones son compartidas por ambos grupos en el cuerpo calloso24,33, el cíngulo27, los fascículos longitudinales superiores27 e inferiores, frontooccipital y uncinado33,39. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que, en comparación con los controles, la AF es mucho menor en los pacientes con TAB y, por su parte, la AF de los familiares se sitúa en un punto intermedio entre esos 2 grupos27,34. Esto puede indicar que estas alteraciones en AF son marcadores de vulnerabilidad.
La disminución de la AF en regiones como la cápsula interna25, el giro cingulado y paracingulado40, la corona radiada46 y el lóbulo orbitofrontal derecho30 solo se ha descrito en estudios de pacientes con TAB y no en los HPTB, lo que podría plantear que estos tractos tienen una asociación más directa con el estado de enfermedad o los factores ambientales que influyen en su evolución.
Los estudios presentan heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, pacientes y familiares, lo que hace difícil interpretar los hallazgos y formular conclusiones acerca de los cambios en la estructura de la sustancia blanca. Algunos estudios incluyen a familiares con trastornos de personalidad, TDAH o trastornos de ansiedad, hecho que limita establecer si las alteraciones en la AF corresponden a marcadores específicos de vulnerabilidad al TAB o si se explican por los otros trastornos. Además, la administración de medicamentos para el TAB podría generar cambios en la sustancia blanca, como es el caso del litio, el cual parece tener un efecto en la integridad axonal que contrarresta las alteraciones de la conectividad estructural en estos pacientes47. Las diferentes técnicas en el procesamiento de las imágenes también pueden influir en la poca concordancia de los hallazgos. Finalmente, la variedad en la edad de los familiares incluidos en los estudios dificulta el planteamiento de hipótesis, teniendo en cuenta que las medidas de DTI presentan una evolución constante desde el nacimiento hasta la adultez tardía10.
ConclusionesA pesar de las limitaciones mencionadas, los hallazgos en los estudios de una AF reducida en diferentes tractos axonales implicados en funciones emocionales y cognitivas en niños y adolescentes con riesgo familiar de TAB pueden ser un buen punto de partida para una mejor comprensión de las bases fisiopatológicas y el conocimiento de nuevos biomarcadores de vulnerabilidad al TAB.
FinanciaciónThis project was funded by Colciencias No 111577757629. “Características clínicas, marcadores genéticos, y factores de adversidad psicosocial que predicen Trastorno por Déficit de atención con Hiperactividad (TDAH) en hermanos de alto riesgo”, and also by CODI 2017-16250. “Factores de adversidad psicosocial, genética y clínica asociada al TDAH en hermanos en alto riesgo”. Co-funded by the University of Antioquia and the CES University.b
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
