El diagnóstico del síndrome de Sjögren se basa en los criterios del consenso americano y europeo (AECG), sin embargo, en muchas oportunidades no se alcanza a detectar el compromiso glandular o extraglandular. Presentamos la evidencia de la utilidad de la gammagrafía con los análogos de somatostatina radiomarcados como prueba novedosa en el acercamiento diagnóstico al compromiso glandular y extraglandular del síndrome de Sjögren.
Sjögren syndrome is diagnosed using American European Consensus Group (AECG) criteria, although frequently these criteria are not enough to detect the glandular and extra-glandular compromise. Evidence is presented on the use of whole body somatostatin scintigraphy as a novel probe in the diagnostic approach to the glandular and extra-glandular compromise in Sjögren's syndrome.
El objetivo de esta revisión es compartir con la comunidad científica nuestra experiencia y nuestro conocimiento sobre la utilidad de los receptores de somatostatina radiomarcados en el enfoque diagnóstico del síndrome de Sjögren.
El síndrome de Sjögren forma parte de las enfermedades crónicas inflamatorias de origen inmunológico que se caracterizan por infiltración de células mononucleares al órgano blanco y que con el tiempo producen hipofunción y requieren tratamientos médicos prolongados1. En los últimos años se han sintetizado diversos radiotrazadores en medicina nuclear que han contribuido al acercamiento diagnóstico y pronóstico de estas enfermedades, como han sido péptidos, ligandos de receptores y anticuerpos monoclonales, todos estos marcados con radiotrazadores especiales en medicina nuclear que han permitido observar in vivo los procesos inflamatorios en un nivel celular y molecular2.
Una de las moléculas que más fuerza han tomado en los últimos tiempos para el diagnóstico de estas enfermedades son los péptidos radiomarcados, siendo los análogos de somatostatina los más frecuentemente utilizados en el diagnóstico de enfermedades como la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren y las enfermedades autoinmunes de la tiroides, entre otras.
Hoy conocemos la forma como se produce una sobreexpresión de receptores de somatostatina en diferentes entidades inflamatorias, particularmente en las células que participan en el momento fisiopatológico de la inflamación activa, como las células mononucleares y los macrófagos, en los vasos sanguíneos, en los fibroblastos y en células sinoviales, entre otros. En la literatura se ha descrito que en entidades como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la uveítis autoinmune, la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren, la fibrosis pulmonar o la tiroiditis autoinmune existe sobreexpresión de receptores de somatostatina en el estado activo de la enfermedad3.
La somatostatina es una hormona endógena de naturaleza inhibitoria que se produce de manera central o local debido al estímulo de diferentes agentes como iones, nutrientes, neuropéptidos, neurotransmisores, hormonas y citocinas. Tiene funciones antisecretoras, antiproliferativas y de neurotransmisión; su principal efecto es inhibir la adenil ciclasa mediante la interacción con 5 diferentes receptores del tipo glicoproteína G que se expresan en diferentes partes del cuerpo, como en las células nerviosas, en las células de origen neuroendocrino y en las células que median la inflamación y la respuesta inmunológica. Cuando se hace referencia a la inflamación, esto quiere decir que la somatostatina participa inhibiendo la angiogénesis, modulando el sistema inmune relacionado con la función de las células T e inhibiendo factores de crecimiento como el factor de necrosis tumoral-α y la interleucina-64,5.
Desde hace varios años, en la literatura se puede encontrar un gran interés en la posibilidad de detectar procesos inflamatorios activos mediados por receptores de somatostatina, en estudios de imágenes de medicina nuclear, mediante el uso de análogos de somatostatina radiomarcados, con afinidad especial a los receptores 2, 3 y 5. Estos análogos han sido marcados con 111Indio (OctreoScan®), con 99mTc (HYNIC-TOC®), este último para uso en sistemas comunes de gammacámaras y de fácil adquisición en nuestro medio, y con 68Galio DOTA-NOC,TOC,TATE para ser usado en sistemas de tomografía por emisión de positrones (PET)6. Existen reportes3 que recogen estudios positivos con receptores de somatostatina radiomarcados en pacientes con patología inflamatoria crónica y se han postulado tres mecanismos que pueden explicar su fijación: presencia de receptores de somatostatina en la membrana celular de los linfocitos activados, sobreexpresión de receptores de somatostatina en el tejido blanco y sobreexpresión de receptores de somatostatina en los macrófagos.
De manera particular, los análogos de somatostatina radiomarcados afines a los receptores 2, 3 y 5 han demostrado utilidad potencial en el diagnóstico y la evaluación del tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide7, el síndrome de Sjögren8, la fibrosis pulmonar9, la orbitopatía distiroidea10 y la placa aterosclerótica vulnerable11, entre otras.
Para realizar estudios con receptores de somatostatina radiomarcados se inyecta el radiofármaco por vía intravenosa, ya sea ligado a 99mTc (HYNIC-TOC), o a 68Ga DOTA, este último para estudios PET. La adquisición permite evaluar imágenes de cuerpo entero, de tal manera que se pueden tener en cuenta glándulas salivales, grasa periorbitaria, pulmones, grandes y pequeñas articulaciones, así como la glándula tiroides (fig. 1). En la literatura se encuentran reportes de la distribución normal del radiofármaco en los diferentes órganos8,12 y de manera particular, en la experiencia reportada por Anzola, Rivera et al.8 se puede resaltar que no es normal hallar captación de la somatostatina radiomarcada en las glándulas salivales de los pacientes sanos.
Estudio con análogos de somatostatina radiomarcado 99mTc-HYNIC-TOC en un paciente con síndrome de Sjögren y artritis concomitante. El estudio permite realizar rastreo corporal total con acercamientos a diferentes zonas; esto facilita la evaluación del compromiso glandular y extraglandular (acercamiento a cabeza, cuello, tórax, grandes y pequeñas articulaciones de miembros superiores y miembros inferiores). Cortesía de la Unidad de Medicina Nuclear, Clínica Reina Sofía, Bogotá, Colombia.
El síndrome de Sjögren es una enfermedad sistémica autoinmune que afecta de manera primaria a las glándulas exocrinas, en la que se presenta infiltración linfocitaria de los ojos y de las glándulas salivales, lo cual produce sequedad de ojos y de boca. Esta patología transcurre igualmente con artritis, compromiso renal, pulmonar, dolor musculoesquelético, vasculitis y fatiga crónica13. Dado que no existe un único criterio para su diagnóstico, la comunidad americana y europea se pronunciaron mediante sus criterios AECG y, en el año 2002, desarrollaron una propuesta para combinar criterios objetivos y subjetivos que permiten diagnosticar la enfermedad con un alto grado de certeza, como se muestra a continuación:
Síntomas subjetivos
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Síntomas oculares de Sicca
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Síntomas orales de boca seca
Síntomas objetivos
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Sequedad de ojos evaluada en laboratorio mediante test de Schrimer o el puntaje de ojo seco (> 4 de acuerdo con el sistema de puntaje de van Bijsterveld).
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Biopsia positiva en glándula salival menor en la que se demuestren por campo más de 50 linfocitos por 4 mm2 de tejido glandular.
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Cambios funcionales de glándulas salivares documentados en sialogammagrafía o en sialografía.
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Presencia de autoanticuerpos tipo Ro(SSA) o La(SSB), o los dos simultáneamente.
Para diagnosticar la enfermedad se requiere la presencia de 4 de estos 6 criterios, que los criterios 5 o 6 resulten positivos, o que durante la evaluación se encuentren tres de los criterios objetivos positivos.
Los criterios del Consenso Americano/Europeo AECG tienen sensibilidad y especificidad de 94% para el diagnóstico de síndrome de Sjögren primario, siempre y cuando se encuentren positivos cuatro de los seis criterios del consenso, y aunque la sialogammagrafía aún forma parte de los criterios, su falta de sensibilidad y de especificidad genera dudas sobre la pertinencia de esta prueba como parte de los criterios diagnósticos14.
Recientemente, la ACR/EULAR 2016 se pronunció mediante una nueva propuesta de criterios diagnósticos que tiene una correlación muy alta con la escuela AECG del 2001 (k = 0,81)15,16. La última clasificación no considera la sialogammagrafía como herramienta diagnóstica y, aunque la consideran obsoleta, es evidente que su baja sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de síndrome de Sjögren fue lo que la llevó a su descalificación como parte de las herramientas diagnósticas. La sialogammagrafía es un estudio que demuestra el estado funcional de las glándulas, las cuales no son las primeras en verse comprometidas por efectos de la enfermedad. Por otro lado, no logra discriminar si hay actividad inflamatoria presente.
Desde el punto de vista del contexto clínico y teniendo en cuenta las múltiples manifestaciones y el compromiso multiorgánico observado en esta enfermedad, sería de gran utilidad contar con herramientas diagnósticas que permitan no solamente confirmar la presencia de la enfermedad, sino determinar el compromiso extraglandular para fines de tratamiento y pronóstico.
La experiencia reportada recientemente por Anzola, Rivera et al.8, en una población de 62 pacientes con síndrome de Sjögren primario de reciente diagnóstico, mostró que el 97% de los pacientes consultó por Sicca, el 76% tuvo patología de glándula salival labial positiva, el 27% tuvo estudio funcional de glándulas salivales (sialogammagrafía) anormal y el 87% consultó por dolor articular. Utilizando receptores de somatostatina radiomarcados con 99mTc-HINYC-TOC, bajo un análisis semicuantitativo proveniente de regiones de interés que se delinearon en cada glándula salival, encontraron índices con una mediana de 2,73 para las submaxilares, de 1,72 para las parótidas y de 1,09 (p < 0,001) para los pacientes control. La sialogammagrafía bajo análisis cualitativo fue anormal tan solo en el 27% de la población enferma, en contraste con el 97% detectado por el 99mTcHYNIC-TOC (fig. 2).
A) Estudio con 99mTc-HYNIC-TOC que demuestra captación intensa anormal en la concentración del trazador en paciente con síndrome de Sjögren primario a nivel de las glándulas salivales, que muestra síntomas de Sicca. B) La sialogammagrafía realizada con 99mTc04 del mismo paciente que muestra glándulas funcionalmente normales. Este caso ejemplifica la discrepancia frecuentemente encontrada entre los dos estudios, lo que demuestra que cada molécula identifica eventos diferentes. Cortesía de la Unidad de Medicina Nuclear, Clínica Reina Sofía, Bogotá, Colombia.
La discrepancia hallada entre las dos moléculas en esta experiencia pone en evidencia la versatilidad de las imágenes de medicina nuclear, detectando enfermedades desde una perspectiva molecular, como en nuestro caso mediante los receptores de somatostatinas activados en las glándulas salivales por efecto del síndrome de Sjögren. La gammagrafía convencional sobre glándulas salivales es por el contrario un estudio que muestra la función de la glándula, mas no la actividad inflamatoria de origen inmunológico.
Adicionalmente, el análisis de las imágenes extraglandulares con 99mTc-HYNIC-TOC demostró captación aumentada anormal en carpos, rodillas y articulaciones interfalángicas, lo que se correlaciona con el dolor articular referido por los pacientes (fig. 3). Los resultados de esta experiencia ponen en evidencia varios hallazgos:
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La somatostatina radiomarcada logra identificar el proceso inflamatorio activo de origen inmunológico, no solo en las glándulas salivales sino en las articulaciones: se sabe que los receptores de somatostatina están sobreexpresados en los linfocitos presentes en las células sinoviales durante la fase activa de la enfermedad17,18, así como en células epiteliales de glándulas salivales, riñones, pulmones e hígado. De igual manera, se tiene conocimiento de que hasta la mitad de los pacientes con síndrome de Sjögren desarrollan complicaciones extraglandulares como artritis y nefropatía, entre otros19.
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Encontrar algún grado de captación de la somatostatina radiomarcada en las glándulas salivales es definitivamente patológico. En el contexto de una enfermedad de probable origen inmunológico, la aparición de las glándulas salivales en la gammagrafía con receptores de somatostatina podría favorecer la balanza hacia el umbral diagnóstico del síndrome de Sjögren.
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La notoria discrepancia entre los hallazgos de la sialogammagrafía y los hallazgos de la somatostatina radiomarcada demuestra que las dos moléculas claramente tienen relación con eventos diferentes de la enfermedad: la somatostatina radiomarcada se concentra en los linfocitos activados y provee información de la actividad inflamatoria de la enfermedad, en tanto que la sialogammagrafía describe el trastorno funcional. De igual manera, podría pensarse que dado que en los estadios iniciales de la enfermedad no se espera un compromiso funcional extenso, la sialogammagrafía no alcanza todavía a detectar los cambios.
Estudio con 99mTc-HYNIC-TOC en paciente con síndrome de Sjögren, con compromiso leve a nivel de glándulas submaxilares y parótidas, cursando con artritis en carpos, articulaciones metacarpo falángicas, rodillas y un nódulo tiroideo derecho de origen autoinmune. Cortesía de la Unidad de Medicina Nuclear, Clínica Reina Sofía, Bogotá, Colombia.
El siguiente modelo teórico reportado en la literatura documenta la utilidad de la somatostatina radiomarcada para detectar el compromiso inflamatorio activo en el síndrome de Sjögren: se conoce la presencia de autoanticuerpos activos y respuestas anormales de células T contra los receptores muscarínicos tipo 3 de las glándulas salivales20. Se tiene conocimiento de la existencia de células T contra los receptores muscarínicos tipo 3, lo cual sugiere que estos receptores se comportan como autoantígenos reconocidos anormalmente por las células T21. En el síndrome de Sjögren la actividad de las células B está comandada por factores de la familia del factor de necrosis tumoral, más precisamente el factor activador de las células B (BAFF) descrito al final de los años noventa22. Esta observación ha llevado a respaldar en parte la justificación de la utilidad de los receptores de somatostatina radiomarcados para detectar inflamación activa de origen inmunológico.
Los análisis de la expresión genética en los tejidos de las glándulas salivales de pacientes con síndrome de Sjögren han confirmado la presencia de inflamación crónica23. Aunque otras técnicas imagenológicas como la ultrasonografía, la tomografía computarizada y la resonancia magnética se han estudiado en este contexto clínico24, la ultrasonografía es la que ha demostrado la más alta precisión diagnóstica, identificando los cambios estructurales por efectos de la enfermedad25.
Otros reportes han demostrado la utilidad del HYNIC-TOC e identificado a pacientes con artritis reumatoide activa asociada a síndrome de Sjögren secundario. Este hallazgo se sustenta en la evidencia de la presencia de receptores de somatostatina activos en las células sinoviales de las articulaciones y en las glándulas salivales7.
En este momento es importante dar a conocer que los receptores de somatostatina también se pueden marcar con trazadores diseñados para PET, como el 68Galio, el cual unido a moléculas quelantes tiene afinidad especial a los receptores 2, 3 y 5 de somatostatina, como son el 68Ga DOTA-TOC, DOTA-NOC o DOTA-TATE26. La importancia de los trazadores PET reside en que estos tienen ventajas sobre los trazadores para tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), como la mejor resolución de imagen y la posibilidad de hacer una cuantificación absoluta. La desventaja hoy en nuestro medio consiste en que resulta muy costoso y no está disponible fácilmente. Sin embargo, desde el punto de vista de afinidad por los receptores, no existe diferencia entre los compuestos para PET (68Ga-DOTA) o para SPECT (99mTc); dependiendo de la facilidad de acceso a la molécula se puede utilizar cualquiera de los dos.
Resulta ventajoso y atractivo poder detectar los receptores de somatostatina activados en un contexto de enfermedad inflamatoria de origen inmunológico, ya sea con moléculas que se usan de manera general y de uso masivo como los compuestos tecneciados (99mTc HYNIC-TOC) o con moléculas más sofisticadas para sistemas PET (68Ga-DOTA).
Recientemente, Anzola et al.12 describieron las características de biodistribución normal de 68Ga-DOTA-NOC en los tejidos proclives a sufrir compromiso inflamatorio de origen inmunológico, y no encontraron captación significativa en las glándulas salivales de pacientes normales. Este hallazgo concuerda con lo reportado en nuestra publicación reciente8.
Al día de hoy una prueba con compuestos tecneciados 99mTc-HYNIC-TOC tiene un coste en nuestro medio de US $450 y una prueba con compuestos para PET (68-Ga-DOTA) cuesta alrededor de US $800.
La evidencia actual sustenta claramente la promisoria utilidad de los receptores de somatostatina radiomarcados en el enfoque diagnóstico de enfermedades de diversas patologías de origen inmunológico como el síndrome de Sjögren primario y secundario, entre otros. En una reciente revisión sistemática27, que buscó consolidar lo publicado hasta hoy en relación con los receptores de somatostatina radiomarcados y su utilidad en el diagnóstico de enfermedades inflamatorias de origen inmunológico, se reportó una clara tendencia a encontrar estudios positivos en los órganos afectados por las condiciones inflamatorias en las diferentes entidades estudiadas.
En conclusión, se puede decir que hay sustento teórico y experimental que demuestra la utilidad de los receptores de somatostatina radiomarcada para detectar actividad inflamatoria en las glándulas salivales y en el tejido extraglandular de los pacientes con síndrome de Sjögren; se trata de una herramienta de imágenes moleculares que puede ser de gran utilidad cuando los criterios diagnósticos no son conclusivos, particularmente cuando los pacientes con enfermedad activa se encuentran aún en una ventana inmunológica negativa.
Aunque la literatura y las series reportadas con el síndrome de Sjögren no son muy amplias, contamos con resultados producto de un análisis metodológicamente bien conducido que nos alienta a promover estudios más robustos que permitan elevar esta alternativa como parte de los criterios diagnósticos y pronósticos utilizados hoy día por la comunidad científica.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
