The lung as a target and as an initiator of rheumatoid arthritis-associated immunity: Implications for interstitial lung disease

Abstract

Interstitial lung disease (ILD) is a serious extra-articular co-morbidity in rheumatoid arthritis (RA) patients and accounts for a substantial part of the increased mortality in RA. In this review, we describe how environmental and lifestyle factors interact with genetic variants in the HLA genetic locus in triggering RA-specific antibodies against post-translationally modified, mainly citrullinated proteins (ACPA), which are associated with an increased risk of ILD. The same environmental risk factors, i.e. exposure to noxious agents such as smoke to the lungs contribute additionally to the emergence of RA ILD as does long-lasting high disease activity and an additional ILD-specific genetic risk variant related to mucus formation (MUC5B). Options for prevention and therapy of RA ILD resulting from this so far incomplete knowledge of its pathophysiology are expanding. The most obvious option is to address modifiable environmental risk factors, such as smoking and exposure to other noxious agents affecting the lungs. The second option is to reduce the inflammatory activity of RA; here different anti-rheumatic therapies appear to have differential effects on ILD development. The third and novel option is to use anti-fibrotic therapy which may reduce the development of RA ILD but has not yet been shown to revert existing fibrosis. The main conclusion concerning the clinical handling of RA ILD is therefore an early awareness of the risk for RA ILD combined with active measures to reduce modifiable environmental/lifestyle factors and use optimal anti-rheumatic therapies for early and sustained reduction of disease activity. These actions should be combined with a preparedness to use anti-fibrotic therapy for patients at high risk for ILD despite previous risk reduction efforts.

Resumen

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es una comorbilidad extraarticular grave en pacientes con artritis reumatoide y representa una parte sustancial del aumento de la mortalidad en esta última. En esta revisión describimos cómo los factores ambientales y de estilo de vida interactúan con variantes genéticas en el locus genético HLA para desencadenar anticuerpos específicos de AR contra proteínas, principalmente citrulinadas, modificadas de forma postraduccional (Ac anti-PCC), que están asociadas con un mayor riesgo de EPI. Los mismos factores de riesgo ambientales, es decir, la exposición a agentes nocivos como el humo en los pulmones, contribuyen adicionalmente a la aparición de EPI con AR, al igual que la alta actividad prolongada de la enfermedad y una variante de riesgo genético adicional específica de la EPI relacionada con la formación de mucoso (MUC5B). Las opciones para la prevención y el tratamiento de la EPI con AR resultantes de este conocimiento hasta ahora incompleto de su fisiopatología se están ampliando: la opción más obvia es abordar los factores de riesgo ambientales modificables, como el tabaquismo y la exposición a otros agentes nocivos que afectan los pulmones. La segunda opción es reducir la actividad inflamatoria de la AR; aquí las diferentes terapias antirreumáticas parecen tener efectos diferenciales en el desarrollo de la EPI. La tercera y novedosa opción es utilizar una terapia antifibrótica que puede reducir el desarrollo de EPI con AR, pero aún no se ha demostrado que revierta la fibrosis existente. La conclusión principal sobre el manejo clínico de la EPI con AR es, en consecuencia, una conciencia temprana del riesgo de EPI con AR, combinada con medidas activas para reducir los factores ambientales y de estilo de vida modificables y utilizar terapias antirreumáticas óptimas para una reducción temprana y sostenida de la actividad de la enfermedad. Estas acciones deben combinarse con una preparación para usar la terapia antifibrótica en pacientes con alto riesgo de EPI, a pesar de los esfuerzos previos de reducción del riesgo.