Con el fin de mejorar la atención y el seguimiento de la pareja con alteraciones en la reproducción, varias asociaciones científicas y expertos han desarrollado las recomendaciones específicas para el estudio genético en la evaluación de los trastornos de la reproducción.
Siempre se debe garantizar un asesoramiento genético apropiado a la pareja, tanto antes como después del estudio genético. Las pruebas genéticas se han clasificado como pruebas altamente recomendables, recomendables u opcionales, según su resultado modifique el pronóstico. La indicación de las pruebas genéticas en la mujer con alteraciones en la reproducción se ha clasificado sobre la base de la historia clínica personal y familiar y puede abarcar el cariotipo en sangre periférica, el estudio molecular del gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), de X frágil, del factor II, del factor V y de metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR). Respecto a los varones con alteraciones en la reproducción, cualquier estudio genético debe ir precedido por un estudio andrológico, que debe incluir al menos una historia clínica personal, familiar y el análisis de semen. Se puede indicar el cariotipo en sangre periférica, el estudio molecular de CFTR, las microdeleciones en el cromosoma Y, la hibridación fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés) en espermatozoides, el estudio de meiosis en tejido testicular y la fragmentación del ADN.
In order to improve the care and follow up of couples with impaired reproduction, several scientific societies and experts have established specific recommendations for genetic testing in the evaluation of reproductive disorders in couples with impaired reproduction.
Appropriate genetic counselling must be given to the couple before and after the genetic testing. Genetic tests have been classified as “highly recommended,” “recommended” or “optional” depending on whether the results have changed the prognosis of the corresponding pathology. The indication for genetic testing in women with impaired reproduction is classified on the basis of personal and family medical history and can include the karyotype in peripheral blood, the molecular study of CFTR, Fragile X, factor II, factor V and MTHRF. As regards men with impaired reproduction, every genetic study should be preceded by an andrological study, which must include at least the personal and family history and a semen analysis. A medical indication can be made for the karyotype in peripheral blood, the molecular study of CFTR, microdeletions on the Y chromosome, FISH sperm FISH, meiosis in testicular tissue studies, and DNA fragmentation.
La esterilidad primaria es la que presenta una pareja que nunca ha podido lograr un embarazo después de intentarlo durante al menos 1 año de relaciones sexuales sin métodos anticonceptivos, mientras que la esterilidad secundaria es el término utilizado para describir a las parejas si, tras una gestación conseguida sin tratamiento, transcurren mas de 12 meses sin conseguir un nuevo embarazo1. La esterilidad primaria o secundaria afecta a cerca del 15% de las parejas en los países industrializados2–4.
Se define fertilidad como la capacidad para conseguir un embarazo tras 1 año de exposición regular al coito. La fertilidad de una pareja depende de las funciones reproductivas coordinadas y combinadas del varón y de los sistemas reproductivos femeninos. Los defectos anatómicos, la disfunción de gametogénesis, las endocrinopatías, las alteraciones inmunológicas, la alteración en la eyaculación, etc., son causas significativas de alteraciones de la reproducción. Las causas de las alteraciones de la fertilidad radican en un 50% en las mujeres, en un 30% en los varones y en un 20% en ambos. Se estima que los problemas de fertilidad tienen un origen genético en el 15% de los varones y en el 10% de las mujeres5. Aunque ahora muchas causas de las alteraciones de fertilidad pueden determinarse en ambos, aproximadamente un 15% todavía recibe un diagnostico de esterilidad idiopática. Probablemente un subconjunto de estos pacientes tiene un desorden genético subyacente.
Actualmente se están identificando muchos genes que intervienen en el desarrollo y la función del eje hipofisario-gonadal. Sin embargo, en este momento no es posible realizar el estudio genético de todos los genes que intervienen en la fertilidad humana, y debe indicarse el estudio según las características clínicas de la pareja, la prevalencia y el riesgo de transmisión de la enfermedad. La evaluación del origen genético de la esterilidad y la realización del consejo genético adecuado en cada caso evitan exploraciones y tratamientos innecesarios a pacientes estériles y asesoran sobre la posible transmisión de la alteración genética a los descendientes.
En el desarrollo de este documento han intervenido profesionales expertos de diversas sociedades científicas españolas (tabla 1). El objetivo de este documento es proporcionar las recomendaciones para el estudio genético en la evaluación de los trastornos de la reproducción. En este documento se excluye el estudio de las enfermedades sistémicas que se asocian a alteraciones de la reproducción. Se revisan las causas y se proporcionan las indicaciones de las pruebas genéticas.
Sociedades científicas participantes
| Asociación Española de Andrología |
| Asociación Española de Biopatología Médica |
| Asociación Española de Genética Humana |
| Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia |
| Sociedad Española de Fertilidad |
| Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular |
| Expertos en genética clínica de esterilidad |
Las parejas pueden haber tenido una evaluación previa endocrina, ginecológica, andrológica, o por otros especialistas, para descartar otras causas. Se debe investigar en la historia clínica personal y familiar mediante la realización de un árbol genealógico. Se debe incidir en la consanguinidad de la pareja y en los antecedentes familiares de esterilidad, retraso mental, enfermedades musculares progresivas, cataratas tempranas, alteraciones en la coagulación, minusvalías, malformaciones o parálisis al nacimiento. En la tabla 2 se indica el cuestionario sobre los antecedentes personales, los antecedentes familiares y la exploración mínima que puede ayudar al estudio de la pareja.
Antecedentes personales, familiares y exploración mínima para el estudio de la pareja con alteraciones en la reproducción
| Antecedentes personales mujeres |
| Malformaciones al nacimiento |
| Desarrollo psicomotor |
| Menarquia |
| Ciclos: duración y características |
| Antecedentes personales varones |
| Malformaciones al nacimiento |
| Desarrollo psicomotor |
| Anosmia |
| Edad de aparición de caracteres sexuales secundarios (vello, barba, etc.) |
| Árbol genealógico |
| Debe comprender 3 generaciones (hijos, hermanos, padres, sobrinos, tíos, primos) |
| La consanguinidad en la pareja debe reflejarse en el árbol (detectar hermanos 2, 3, 4, etc. generaciones por encima) |
| Debe recoger los antecedentes familiares de menopausia precoz, aborto espontáneo/inducido (anotar tiempo de la gestación y el sexo del feto, si se conoce), muerte fetal y muerte neonatal (datos de la autopsia), malformaciones, esterilidad, retraso mental o en el desarrollo, coagulopatías, enfermedades genéticas/otras |
| Exploración mujeres |
| Estatura |
| Aspecto fenotípico: obesidad, etc. |
| Distribución del cabello (occipital) |
| Cuello (tamaño, pterigium) |
| Tórax en escudo |
| Teletelia |
| Distribución del vello |
| Genitales externos |
| Exploración varones |
| Estatura, especificando segmento superior/segmento inferior |
| Aspecto fenotípico: eunucoide, obeso, etc. |
| Distribución del cabello (frontal y occipital) |
| Cara alargada |
| Pabellones auriculares (tamaño, despegados) |
| Prognatismo |
| Distribución del vello |
| Ginecomastia |
| Escroto (aspecto y pigmentación) |
| Pene (tamaño, hipospadias, etc.) |
| Testículos (tamaño, consistencia, criptorquidia, varicocele) |
Cuando se lleve a cabo un análisis genético será preciso garantizar al individuo un asesoramiento genético apropiado y respetar en todo caso el criterio de la persona interesada. El profesional que realice o coordine el consejo genético deberá ofrecer una información y un asesoramiento adecuados, relativos tanto a la trascendencia del diagnóstico genético resultante, como a las posibles alternativas por las que podrá optar el sujeto a la vista de aquél6. También debe existir un compromiso de suministrar consejo genético, una vez obtenidos y evaluados los resultados del análisis.
El uso de las pruebas genéticas se ha clasificado como: altamente recomendables, aquellas pruebas que se deberían hacer siempre y cuyo resultado modifica el pronóstico de forma demostrada; recomendables, aquellas pruebas cuyo resultado puede modificar el pronóstico aunque no se ha demostrado concluyentemente esta asociación, y opcionales, aquellas pruebas cuyo resultado no modifica el pronóstico de forma demostrada (tabla 3).
Clasificación en el uso de las recomendaciones
| Altamente recomendable: pruebas que se deberían hacer siempre y cuyo resultado modifica el pronóstico de forma demostrada |
| Recomendable: pruebas cuyo resultado puede modificar el pronóstico, aunque no se ha demostrado concluyentemente esta asociación |
| Opcional: pruebas cuyo resultado no modifica el pronóstico de forma demostrada |
La indicación de las pruebas genéticas en la mujer con alteraciones en la reproducción se ha clasificado sobre la base de la historia clínica de la mujer y se resume en la tabla 4.
Recomendaciones de estudio genético en la mujer
| Cariotipo en sangre periférica |
| Altamente recomendable |
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| Recomendable |
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| Estudio molecular de CFTR |
| Altamente recomendable |
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| Recomendable |
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| Estudio de X frágil |
| Altamente recomendable |
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| Recomendable |
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| Estudio molecular de factor II, factor V y MTHFR |
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CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; FIV: fecundación in vitro; ICSI: inyección intracitoplasmática de espermatozoides; MTHFR: metilentetrahidrofolatoreductasa.
La frecuencia de las anomalías cromosómicas se sitúa entre un 0,7 y un 0,8% de los recién nacidos vivos7. Los individuos portadores de alteraciones cromosómicas pueden presentar fenotipos normales pero ofrecen un riesgo aumentado a su descendencia, que puede estar afectada por alteraciones congénitas, retraso mental, abortos de repetición o alteraciones en la reproducción. La prevalencia de las alteraciones cromosómicas en las mujeres con problemas reproductivos está aumentada con respecto a la población general8–11. Las alteraciones estructurales o numéricas en el cromosoma X, la presencia del cromosoma Y o las alteraciones estructurales de los autosomas (translocaciones recíprocas, translocaciones robertsonianas, inversiones o marcadores cromosómicos) pueden ocasionar alteraciones en la reproducción de origen materno12.
Las sociedades científicas han acordado como altamente recomendable el análisis del cariotipo en sangre periférica cuando se sospecha una reserva funcional ovárica inadecuada para la edad de la paciente (fallo ovárico oculto, amenorrea primaria…)10, ante un fenotipo sugestivo de cromosomopatía13, cuando hay antecedentes de dos o más abortos con pareja actual o anteriores parejas11,14, si existen antecedentes familiares de primer grado de cromosomopatías12 o bien cuando exista un fracaso reiterado de fecundación in vitro (FIV) o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) sin causa aparente que lo justifique15; como recomendable han acordado realizar cariotipo en sangre periférica cuando exista un desconocimiento total de los antecedentes familiares, antecedentes de cromosomopatías en abortos con pareja actual o anterior14 y en cualquier pareja con diagnóstico de esterilidad idiopática que vaya a realizarse técnicas de FIV15.
Fibrosis quísticaLa fibrosis quística (FQ) es una enfermedad que se transmite de forma autosómica recesiva, causada por mutaciones de un gen conocido como CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) (7q31.2). La prevalencia de afectados es de 1 por cada 2.500 nacimientos y de heterocigotos, de 1 por cada 2516. El consorcio para el análisis genético de la FQ suministra la información sobre las mutaciones a través de Internet (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Actualmente se conocen más de 1.500 mutaciones de este gen. La mutación deltaF508 es la más prevalente. Las mujeres diagnosticadas de FQ son fértiles. Se ha considerado altamente recomendable la realización de estudio molecular en la mujer cuando la pareja es portadora de una mutación de FQ o presenta antecedentes familiares17,18.
Estudio de X frágilLas mujeres portadoras de premutación en el gen FMR1 (fragile X mental retardation 1) tienen riesgo de insuficiencia ovárica prematura (IOP), que se define como menopausia a la edad de menos de 40 años19. Se sospecha que una mujer es portadora de esta premutación si tiene antecedentes familiares de mujeres con IOP y de varones diagnosticados de retraso mental.
El gen está situado en el locus Xq27.3. Su expansión inestable o la metilación anormal del gen da lugar a la supresión de la transcripción del FMR1 y a niveles cerebrales disminuidos de la proteína que codifica, que son los responsables del síndrome de X frágil. El número de repeticiones no se relaciona con el retraso mental asociado al síndrome, sino que aumenta el riesgo creciente de IOP en las mujeres portadoras. Debido a la inestabilidad de la repetición sobre la transmisión de los alelos premutados, las mujeres presentan riesgo de tener niños afectados con síndrome de X frágil20.
El grupo estima que el estudio de X frágil es altamente recomendable cuando la mujer tiene antecedentes familiares de varones con retraso mental no filiado, de X frágil o de insuficiencia ovárica precoz, o cuando la propia mujer presenta una IOP21. Se incluye como recomendable cuando la mujer presenta una insuficiencia ovárica idiopática o antecedentes familiares de retraso mental sin filiar.
Estudio de trombofiliasLas trombofilias, tanto heredadas como adquiridas, se han asociado a abortos recurrentes. El factor V Leiden se desactiva a un ritmo aproximadamente 10 veces más lento que el factor V normal y persiste más tiempo en la circulación, lo que provoca un incremento en la generación de trombina y un estado leve de hipercoagulabilidad. La mutación del factor V Leiden se encuentra en la población caucásica entre un 3 y un 5% en heterocigosis y en un 1% en homocigosis. El diagnóstico de la trombofília debida al factor V Leiden puede realizarse mediante el estudio del test de cribado de coagulación de la resistencia a la proteína C activada.
La mutación G20210A de la protrombina se encuentra en un 2–3% de la población en heterocigosis, mientras que es infrecuente en homocigosis22. La segunda generación del test de resistencia a la proteína C activada, realizado con el plasma diluido en otro deficiente en factor V, tiene una especificidad diagnóstica equivalente al directo basado en el estudio del ADN y es menos costosa que éste23. La deficiencia de protrombina se utiliza como cribado de la mutación G20210A de este factor.
Otras deficiencias de proteínas anticoagulantes, como la proteina C, la proteina S y la antitrombina III, se han implicado como causa de abortos recurrentes con una frecuencia menor y se recomienda estudiarlas cuando existe una historia clínica personal o familiar de tromboembolia venosa24.
Un metaanálisis25 ha demostrado que existe un riesgo 3 a 4 veces mayor de abortos recurrentes en las mujeres con hiperhomocisteinemia. Las mujeres embarazadas portadoras de la mutación en el gen de la metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) pueden tener niveles normales de homocisteína, probablemente por el suplemento de folato en la dieta26. El cribado de los niveles de homocisteína puede ser más relevante que el estudio de las mutaciones del gen de la MTHFR.
El grupo ha considerado el estudio genético de las trombofilias como opcional en el marco de una investigación clínica de trombofilias.
Recomendaciones en el varón con alteraciones en la reproducciónEl diagnóstico genético y el asesoramiento genético deberían incluirse siempre en la evaluación de estos pacientes. Los análisis clínicos básicos deberían preceder a cualquier análisis genético.
Cualquier estudio genético realizado en varones en el marco reproductivo debe ir precedido por un estudio andrológico, que debe incluir al menos una historia clínica que constate los datos clínicos reflejados en la tabla 1 y el análisis de semen. Cuanto mayor sea la desviación de la normalidad en el análisis seminal previo, mayor será la probabilidad de encontrar alteraciones genéticas asociadas, y mejorar así tremendamente la eficacia de los análisis genéticos.
Las recomendaciones en el varón con alteraciones en la reproducción se presentan en la tabla 5.
Recomendaciones de estudios genéticos en el varón
| Cariotipo en sangre periférica |
| Altamente recomendable |
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| Recomendable |
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| Estudio molecular de CFTR |
| Altamente recomendable |
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| Recomendable |
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| Estudio de microdeleciones Y |
| Altamente recomendable |
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| Recomendable |
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| FISH en espermatozoides. Estudio de meiosis en tejido testicular. Fragmentación del ADN |
| Opcional |
CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; FISH: hibridación fluorescente in situ; FIV: fecundación in vitro; ICSI: inyección intracitoplasmática de espermatozoides.
La prevalencia de alteraciones cromosómicas constitucionales es más alta en los varones estériles que en la población general. La frecuencia de cromosomopatías en la población general es inferior al 1%. En los varones infértiles se encuentran alteraciones de los cromosomas sexuales en el 3,7%, mientras que aparecen alteraciones de otros cromosomas en el 2,4%. Las alteraciones cromosómicas más frecuentes encontradas en los varones incluyen alteraciones numéricas (síndrome de Klinefelter, XXY, mosaicismos del cromosoma X) y alteraciones estructurales (translocaciones recíprocas, translocaciones robertsonianas, marcadores cromosómicos supernumerarios, inversiones, duplicaciones)12,27.
EsterilidadLa frecuencia de alteraciones cromosómicas es menor del 1% en los varones con espermiograma normal, si hay oligospermia es del 5% y con azoospermia oscila entre el 10 y el 15%28,29.
Pérdida gestacional recurrenteAproximadamente el 50% de las gestaciones que terminan espontáneamente en el primer trimestre de embarazo tienen una alteración cromosómica. A medida que progresa la edad gestacional disminuye esta frecuencia, de forma que en los abortos que se producen cerca del final de la gestación hay una frecuencia de cromosomopatías del 0,5%.
La frecuencia de las alteraciones cromosómicas en uno u otro progenitor en las parejas con pérdida gestacional recurrente (2 abortos, o un aborto y un feto malformado) se encuentra en torno al 4%.
Un alto porcentaje de las alteraciones cromosómicas detectadas en los abortos de primer trimestre está relacionado con graves alteraciones postcigóticas, que suelen ocurrir de novo en parejas con cariotipos normales. La identificación de alteraciones cromosómicas en el tejido abortivo es de difícil interpretación y debe ir acompañada de un consejo genético en el que se especifique el riesgo de recurrencia, que en ausencia de alteraciones cromosómicas parentales demostrables es insignificante. Este hecho debe tenerse en cuenta a la hora de realizar cariotipos en restos fetales, pues la aparición de anomalías suele interpretarse como un factor pronóstico negativo, cuando en realidad afecta muy poco al riesgo de las siguientes gestaciones.
Fracaso de técnicas de reproducción asistidaEl fracaso reiterado de FIV o ICSI sin causa aparente que lo justifique, el fallo de fecundación, el fallo de implantación o el desarrollo embrionario anómalo sugieren la posibilidad de que existan alteraciones cromosómicas no detectadas. En la valoración de la posibilidad de realizar cariotipo en ambos progenitores, debe tenerse en cuenta la relación coste beneficio y la eficiencia, pues, si bien se trata de una prueba mínimamente invasiva y de bajo coste, en este momento no se dispone de información suficiente para determinar su rendimiento diagnóstico.
Se considera obligatorio el análisis del cariotipo en sangre periférica en los casos de oligospermia menor de 10×106/ml, abortos de repetición, antecedentes de cromosomopatía en familiares de primer grado (padres, hijos y hermanos) y portadores conocidos de cromosomopatía.
Se recomienda la realización de cariotipo cuando se desconozcan los antecedentes familiares, exista un fracaso reiterado de FIV o ICSI sin causa aparente que lo justifique, o cuando exista un desarrollo embrionario anómalo o un fallo de implantación.
Dada la disparidad de criterios entre los distintos autores sobre la aplicabilidad clínica del cariotipo en el resto de los casos, se recomienda que se valore con la pareja los posibles beneficios y riesgos de la realización o no de esta prueba.
Si un paciente es portador de una alteración cromosómica y se consigue una gestación de su pareja, bien espontáneamente o bien por técnicas de reproducción asistida, debe ofrecerse el consejo genético y el estudio prenatal mediante biopsia corial o amniocentesis.
Estudio molecular del gen CFTREn las alteraciones en la reproducción de causa masculina debidas a azoospermia obstructiva o a ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes (CBAVD, por sus siglas en inglés) se demuestran comúnmente las mutaciones del gen CFTR. El 99% de los varones adultos con diagnóstico de FQ presenta ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes. La CBAVD también se encuentra en el 1–2% de los varones estériles sin FQ30.
Aproximadamente el 80% de los pacientes con CBAVD son portadores de dos mutaciones CFTR, es decir heterocigotos compuestos. Los criterios de indicación del estudio molecular del gen CFTR son los siguientes: azoospermia, bajo volumen de líquido seminal (menos de 2,0ml), pruebas bioquímicas características (pH inferior a 7,2, ausencia o disminución de fructosa y de alfa 1-4 glucosidasa), ausencia de vasos deferentes palpables, alteraciones en la ecografía transrectal. Los niveles plasmáticos de hormona folículo-estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y los niveles de testosterona son normales18.
Microdeleciones del cromosoma YLas alteraciones en la reproducción asociadas a microdeleciones del cromosoma Y pueden acompañarse de azoospermia, oligozoospermia grave de tipo secretor (FSH baja, menos de un millón de espermatozoides/ml de semen) o moderada (1 a 5 millones espermatozoides/ml de semen). De forma mucho más rara pueden acompañarse de oligospermia leve (5 a 20 millones de espermatozoides/ml de semen). Aunque el examen físico puede revelar los testículos pequeños o criptorquidia, generalmente no presentan ninguna alteración en el fenotipo.
El diagnóstico de sospecha se realiza en varones sanos con azoospermia u oligozoospermia grave siempre que se hayan excluido otras causas. La prueba molecular revela microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y entre un 5% y un 10% de estos varones31,32.
Las microdeleciones del cromosoma Y suelen ser de novo, aunque se puede conseguir una gestación mediante inyección intracitoplásmica de esperma, con lo que en el caso de descendencia masculina se transmite la deleción y la infertilidad31,33.
Se recomienda realizar estudio molecular de microdeleciones del Y en azoospermia y en oligospermia grave.
Hibridación fluorescente in situ (FISH) en espermatozoidesLas alteraciones graves en la reproducción masculina se asocian a la inadecuada recombinación meiótica y a la elevación de aneuploidía en los cromosomas del espermatozoide, lo que aumenta el riesgo de letalidad del embrión o de alteraciones fetales. Aunque todavía existen dificultades en la interpretación de los datos de aneuploidía, los avances en la FISH han facilitado el estudio de los espermatozoides de pacientes con graves defectos de la espermatogénesis, que ha puesto de manifiesto la evaluación de aneuploidía en esperma de varones con infertilidad masculina grave, tales como la azoospermia no obstructiva o con graves defectos estructurales, especialmente en casos de fracasos repetidos en la FIV o en la inyección intracitoplasmática de esperma. Se recomienda en varones portadores de translocaciones cromosómicas y abortos recurrentes. También puede ser beneficiosa en pacientes con inexplicables fracasos repetidos de FIV34.
Estudio de meiosis en tejido testicularLa recombinación meiótica no sólo sirve para generar la diversidad genética, sino también cruces de cromosomas homólogos, lo que facilita la correcta segregación de los cromosomas durante la meiosis. Las anomalías en la frecuencia y en la ubicación de los cruces están relacionadas con la falta de disyunción de cromosomas homólogos y la producción de gametos aneuploides.
La inadecuada separación de los cromosomas durante la meiosis puede resultar en espermatozoides desequilibrados genéticamente. Si estos gametos participan en la fertilización, el embrión resultante puede ser aneuploide, ya sea trisómico o monosómico. La aneuploidía es la anormalidad cromosómica más común en los seres humanos, ya que se produce en el 5% de todos los embarazos y en el 0,3% de los nacidos vivos35.
Los estudios sobre la constitución cromosómica de los espermatozoides de los varones infértiles han demostrado que esta población puede tener un riesgo aumentado de producir espermatozoides aneuploides36.
La incidencia de anomalías sinápticas es de un 6 a un 8%, que puede llegar a un 17,6% en varones con una grave oligozoospermia, y al 27% en los varones normozoospérmicos con uno o más fracasos anteriores de FIV37.
Dado que el estudio de la meiosis en el tejido testicular no modifica el pronóstico se recomienda como estudio opcional.
Fragmentación del ADNLa fragmentación del ADN del esperma es más común en varones con alteraciones en la reproducción y puede afectar a los resultados reproductivos de las parejas con abortos espontáneos o con esterilidad idiopática. Sin embargo, los métodos actuales para evaluar la integridad del ADN del esperma no predicen de manera fiable los resultados del tratamiento y no se ha demostrado ningún tratamiento de valor clínico para la integridad del ADN anormal, por lo que el estudio del ADN fragmentado se recomienda como opcional38.
