¿Sigue siendo la morfina el analgésico de elección en el infarto agudo de miocardio? | Revista Española de Anestesiología y Reanimación

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Su aparición en pacientes que sufren un infarto agudo de miocardio (IAM) se caracteriza por una gran variabilidad en la intensidad, frecuencia, duración, y localización del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. La severidad del dolor es buen reflejo de la isquemia miocárdica habiéndose relacionado con el tamaño del área de necrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>, pacientes con pequeños infartos y necrosis miocárdi-cas pequeñas presentan un dolor torácico de menor<a name="p33"></a> intensidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>, y pacientes con infartos de gran tamaño, con mayor pico enzimático y desarrollo de ondas Q tienen una mayor severidad y duración del dolor en estadios iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. La necrosis miocárdica puede no acompañarse de dolor, son los llamados IAM no dolorosos o silenciosos, que pueden llegar a aparecer hasta en un 30% de las mujeres y en un 10% de pacientes diabéticos. La incidencia de este tipo de IAM aumenta con la edad del paciente, de modo que el dolor del IAM va disminuyendo de intensidad con el paso de los años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>, pudiendo llegar a faltar en edades avanzadas.El alivio del dolor es una medida primordial en el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio, ya que el dolor aumenta la ansiedad y la actividad del sistema nervioso simpático provocando un aumento del trabajo y de la demanda de oxígeno por parte del corazón. El control del dolor en las primeras horas se ha relacionado con un mejor resultado tanto a corto como a medio plazo, por lo que se hace fundamental un buen manejo del mismo. La administración de nitratos y algunos agentes narcóticos como morfina o meperidina, pueden aliviar el dolor.Multitud de estudios han mostrado que el uso de la morfina endovenosa es el método de elección para el alivio del dolor torácico de características anginosas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9–12</a>, sin embargo algunos de los últimos estudios desaconsejan su uso como fármaco de elección en el manejo del dolor torácico de origen coronario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13–17</a>. Los resultados obtenidos en el estudio CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology and AHA Guidelines)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> han impactado a la comunidad científica dado sus resultados, han mostrado que tal vez el uso de la morfina no sea tan beneficioso, puesto que en sus resultados obtuvieron un aumento en la tasa de mortalidad y reinfarto en pacientes que recibían morfina para el control del dolor torácico en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST).IIMaterial y métodosHemos revisado artículos de la base MEDLINE desde el año 1982 al 2006. Los artículos fueron limitados al idioma inglés. Se seleccionaron los más relevantes para una lectura más detallada. Los trabajos incluían originales, y revisiones.Las palabras claves utilizadas en la búsqueda fueron: dolor torácico, morfina, síndrome coronario agudo sin elevación del ST, infarto agudo de miocardio, cardioprotección.IIILa morfina: sus propiedadesLa morfina, opioide natural derivado del opio (alcaloide), de estructura molecular pentacíclica (C117H119NO3)2 H2SO4 5H20, y cuyo peso molecular es de 758,83 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>), es considerada el prototipo de fármaco agonista de los receptores mu (μ) opiode, no siendo selectiva, puesto que es capaz de interaccionar con otros tipos de receptores como los Kappa (κ), y los delta (γ)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Su principal propiedad terapéutica es sin duda la analgesia, la cual está directamente relacionada con la dosis administrada. No posee techo terapéutico, es decir, se puede aumentar la dosis según la presencia de dolor y tolerancia del paciente, y ejerce su efecto analgésico actuando simultáneamente en diferentes lugares. Este efecto analgésico es consecuencia de la interacción de la molécula con una serie de receptores que se encuentran ampliamente distribuidos por el organismo. Hasta la fecha han sido descritos diversos tipos de receptores opioides: μ (μ1, μ2), δ (δ 1, δ 2), κ (κ1, κ2, κ3), σ, ¿, y se postula la existencia de otros todavía no identificados. Se han podido localizar a nivel del sistema nervioso central, más concretamente en el hipotálamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a> y en el tronco encefálico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, pero también en las terminaciones nerviosas periféricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>, en la médula adrenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>, en los miocitos cardiacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>, en los vasos sanguíneos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> e incluso recientemente se han hallado receptores para la morfina en el tejido pulmonar (receptores en neumocitos, células musculares lisas de la vía aérea y células mesoteliales)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>La morfina tras su administración endovenosa es capaz de provocar cambios en la hemodinámica, así como en el metabolismo tisular, causa una disminución significativa de la frecuencia cardiaca (13%), del índice cardiaco (18%), del índice de contractilidad (17%) y de la presión arterial (15%). Las presiones de llenado cardiaco disminuyen significativamente (21% para la presión de enclavamiento pulmonar). Así mismo, es capaz de provocar una disminución del consumo de oxígeno tisular (21%), sugiriendo que esta disminución en el consumo estaría causada por una caída en las demandas de oxígeno más que por una inadecuada entrega del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.IVEfecto cardioprotector de la morfinaDurante años, la morfina ha sido y aún en la actualidad es el fármaco de elección para el control del dolor torácico de origen isquémico coronario, ello se debe a que es capaz de inducir cardioprotección aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. La cardioprotección es un mecanismo por el cual el miocardio ante una situación de estrés es capaz de disminuir su demanda de energía, produciendo así<a name="p34"></a> pocos productos glucolíticos y por tanto atenuando el daño tisular secundario a la isquemia. Las respuestas de las células miocárdicas a una posible lesión por isquemia son múltiples. La apertura de los canales de potasio ATP-sensibles (K+ATP) puede constituir una de estas respuestas. Estos canales se encuentran presentes en la membrana celular en grandes cantidades. Por consiguiente, la apertura de pequeñas cantidades de estos canales (0,01-0,1%) durante la isquemia puede ayudar a conducir a la célula miocárdica a un estado de emergencia, en el cual las funciones sincitiales se inhiben y se implementan estrategias apropiadas para preservar la viabilidad celular. Así, los canales de potasio ATP-sensibles (K+ATP) de las células miocárdicas pueden ser medios de defensa contra el estrés. Algunos estudios muestran que ese efecto cardioprotector de algunos opioides, como la morfina, está mediado sólo a través del receptor delta (δ), y no de los receptores mu (μ) o kappa (κ)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.VSistema opioide cardiaco: Implicaciones de la morfinaExiste evidencia para apoyar la existencia de un sistema intrínseco de receptores de opioides a nivel cardiaco, el cual contribuiría a causar cambios funcionales a este nivel. Estos cambios funcionales están derivados por la estimulación del receptor, y en función del receptor estimulado la respuesta cardiovascular será una u otra. Así se ha visto que la estimulación delta (δ) produce una atenuación en las respuestas adrenérgicas cardiacas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>, inhibición de la bradicardia vagal inducida por la liberación de acetilcolina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>, supresión del mecanismo de barorreceptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>, y aumento del inotropismo, cronotropismo y de la presión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Por el contrario, la activación del receptor opioide kappa, ha sido implicada en la aparición de arritmogénesis, tanto en corazones normales como isquémicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>, y en la inhibición de la liberación de norepinefrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. Sin embargo hay estudios que vienen demostrando la ausencia de actividad de receptores mu en el corazón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Por su parte, los receptores delta y kappa no presentan una distribución cardiaca homogénea, los delta los encontramos en miocitos auriculares y ventriculares, mientras que los kappa sólo han sido hallados a nivel ventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.El corazón no sólo tiene esta peculiaridad en cuanto a la distribución de receptores opioides, sino que además es capaz de inducir in situ la síntesis de diferentes péptidos opioides, como encefalinas, endorfinas y dinorfinas, cuyos precursores son expresados tanto en miocitos cardiacos auriculares como en ventriculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. Los niveles de estos péptidos opioides se ven incrementados ante situaciones de estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a> como la isquemia miocárdica, de hecho en varios estudios se ha podido constatar que en pacientes con infartos agudos de miocardio o en aquellos sometidos a angioplastias, los niveles de β-endorfinas son más elevados que en individuos sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44–47</a>. Estos péptidos opioides se unen al receptor opioide produciendo su activación. En el caso concreto de los receptores delta, su activación supone el acoplamiento de éste con la proteína G, que actuaría de transductor convirtiendo dicha activación en efectos celulares.Estas proteínas G forman parte de una gran familia de proteínas que se unen al guanosintrifosfato (GTP) y lo hidrolizan. Las proteínas G tienen capacidad para activar o inhibir a la adenilciclasa, abrir canales iónicos, aumentar la actividad de la fosfodiesterasa del GMPc o activar a la fosfolipasa C. Existen estudios electrofisiológicos donde se ha demostrado que la estimulación del receptor opioide se regula directamente a través de canales iónicos, vía interacción a proteínas G, y no a través de segundos mensajeros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>.Los diferentes subtipos de receptores opioides delta (δ1, δ2) están ligados a diferentes canales de K+. Existen dos grandes familias de canales de K+, los dependientes de cambio de voltaje (de rápida activación e inactivación, los de representación tardía, y los dependientes de calcio, que pueden ser de conductancia alta, media o baja) y los que representan rectificación interna (dependientes o no de ATP). Son los canales K+ATP los que presentan especial interés a nivel del músculo liso vascular pues constituyen un importante acoplamiento entre el estado metabólico celular y el flujo sanguíneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a> de ahí su importancia en la regulación del aporte tisular de O2. Por otro lado, estos canales K+ATP pueden jugar un importante papel en el mantenimiento<a name="p35"></a> del tono muscular liso arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. La interacción de la morfina a este receptor delta, parece estar facilitada por la adenosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>, y la proteína C kinasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>, de este modo la morfina es capaz de estimular la liberación de adenosina, el cual es considerado un agente cardioprotector gracias a su propiedad vasodilatadora del músculo liso. En contra de este efecto cardioprotector, está el estudio de Markiewicz et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>, en el cual administraron morfina a ratas previo a una oclusión coronaria, y realizaron cortes histológicos del miocardio a las 72 horas del mismo, vieron que la morfina producía un aumento en el tamaño del infarto de un modo estadísticamente significativo (35,3–45,8%), sus resultados sugirieron que la administración de morfina a pacientes que estaban sufriendo un IAM podría derivar a efectos dañinos sobre el miocardio.VILos leucocitos en el IAMLos leucocitos, también juegan su papel durante un IAM. Han sido implicados en la potenciación del daño miocárdico al producir obstrucción de la microcirculación y generar metabolitos citotóxicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>. Recientes experimentos, han demostrado la presencia de extravasación masiva de leucocitos en la zona del miocardio isquémico y de reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. La inhibición de la adhesión de los neutrófilos comporta una disminución del tamaño del infarto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>, y se ha visto que la administración de morfina endovenosa puede ser capaz de atenuar la activación leucocitaria en pacientes que están sufriendo un IAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>, lo cual provocaría una limitación de la extensión de la isquemia e incluso podría llegar a disminuirla, causando un menor daño tisular.VIIEl endotelio vascular en el IAMDe todos es sabido el importante papel que juega el endotelio vascular en la autorregulación del flujo vascular al ser capaz de sintetizar sustancias de relajación endotelial por un lado, y de vasoconstricción por otro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Las células endoteliales liberan el factor de relajación endotelial (EDRF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a> también conocido como óxido nítrico (ON), y éste mediante un aumento de la GMPC causa una relajación de las células musculares lisas vasculares, además de suprimir la activación plaquetaria y disminuir la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales. Estas mismas células, también liberan un péptido muy importante en esta regulación, la endotelina, uno de los vasoconstrictores más potentes que existen en el organismo, del cual en situaciones normales se desconoce su acción, pero de la que se sabe que su liberación se ve aumentada ante un daño vascular o tisular, provocando una caída del flujo en la zona.a. Implicaciones del óxido nítrico (ON)El ON es sintetizado por un grupo de enzimas llamadas sintetasas de óxido nítrico (SON), de las cuales se conocen tres isoformas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabla 2</a>), la SONn (neuronal), la SONi (inducible) y la SONe (endotelial).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Se ha demostrado que la SONe puede contribuir a un efecto cardioprotector tanto precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a> como tardío<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>, mientras que la SONi juega un papel importante en el retraso de la cardioprotección. Hay cada vez más evidencia de la implicación de la SONi en la fase tardía de remodelamiento miocárdico inducido por la isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a> o por diferentes drogas farmacológicas. En miocitos aislados se produce óxido nítrico como resultado de una estimulación del receptor delta opioide. Esta estimulación induce cardioprotección opioide dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, que es debida a la relajación de las células musculares lisas de la pared vascular, a una supresión de la activación plaquetar, así como a una disminución de la adhesión leucocitaria ya antes comentada. La administración de morfina endovenosa va a facilitar no sólo la liberación de ON de las células endoteliales, sino también de monocitos, neutrófilos y macrófagos, y es en estos últimos, donde se estimula concretamente la expresión de la isoforma SONi, lo que provocaría un retraso en la cardioprotección. Así pues, se podría decir que la morfina sería la responsable, a través del incremento en la síntesis de esta isoforma en macrófagos, del retraso en la cardioprotección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>.b. La endotelinaComo hemos expuesto previamente, en el endotelio vascular a parte de sustancias que relajan la pared como el ON, también se sintetizan sustancias vasoconstrictoras como el llamado péptido endotelina. Hasta la fecha han sido aislados tres tipos distintos dentro de esta familia de péptidos; La Endotelina-1 (ET-1), Endotelina-2 (ET-2) y Endotelina-3 (ET-3) producidas por una gran variedad de tejidos. La vida<a name="p36"></a> media plasmática de esta sustancia es breve, en torno a los 4-7 minutos y se degrada en un 80 a 90%. Se la considera el mayor vasoconstrictor aislado hasta el momento, siendo hasta 100 veces más potente vasoconstrictor que la norepinefrina.De los tres tipos de endotelinas, nos centraremos en la ET-1, por ser la única de esta familia de endotelinas que se produce a nivel del endotelio vascular, sintetizándose además en las células musculares lisas de los vasos. Ante un estímulo como la hipoxia o isquemia, la ET-1 es sintetizada y liberada en cuestión de minutos, dado que no se almacena en forma de gránulos sino que es el RNA mensajero quien induce su síntesis. En un 75%, se libera hacia las células musculares adyacentes al endotelio donde se une a receptores específicos. Se han identificado dos receptores distintos, el ETA y el ETB, ambos responsables de la acción biológica de la endotelina. Son receptores de proteína G acoplada con siete dominios de transmembrana y están asociados a una proteinquinasa C y a una fosfolipasa C. La activación de estos receptores induce fenómenos de vasoconstricción medidados por fosfolipasa C, enzima que degrada los lípidos de membrana generando diacilglicerol e inositol trifostato (IP3). El receptor de endotelina tipo A (ETA) está localizado en la pared vascular endotelial y en las fibras del miocardio, y es el que tiene mayor importancia. En las fibras del miocardio, incrementa la concentración citosólica de calcio, favoreciendo la contracción del músculo liso. A su vez, el calcio y el diacilglicerol poseen acciones mitógenas, por lo cual la liberación sostenida de endotelina es capaz de producir hiperplasia de la capa media de los vasos sanguíneos, que contribuiría a la disminución de la luz vascular.La ET-1 causa vasodilatación a bajas concentraciones pero en concentraciones mayores es capaz de producir importantes contracciones. En el corazón conduce eventualmente a isquemia, arritmias y muerte. Los vasos intramiocárdicos son más sensibles a los efectos vasoconstrictores de la ET-1 de lo que lo son las arterias coronarias epicárdicas, sugiriendo que la endotelina tiene una particular importancia en la regulación del flujo coronario. Se ha visto como las concentraciones de ET-1 se ven incrementadas después de haber sufrido un IAM y, experimentalmente, su infusión reduce en un 90% el flujo coronario lo que sugeriría un papel importante en la fisiopatología en estos eventos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. Además la ET-1 posee un efecto inotrópico positivo aunque aún no se ha podido establecer qué importancia tiene in vivo. Resulta interesante la inhibición de la expresión y de la función de la SONi (sintetasa de ON inducible) producida por parte de la endotelina. Es esta ET-1 la que también se ha visto implicada en la inhibición de los canales de K+ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>, ello provocaría como describíamos anteriormente, que se limite el efecto cardioprotector mediado por estos canales de K+.Sin embargo, la endopeptidasa neutral 24.11 (NEP; encefalinasa), una de las metaloproteinasas zinc-dependiente, ha sido implicada de un modo clave en la hidrólisis de muchos péptidos endógenos, incluido la ET-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>. La morfina es capaz de causar la activación de la NEP, lo que conlleva una disminución de la concentración de la ET-1, junto con un incremento concomitante de sus productos de degradación (C-terminal), por tanto, es capaz de atenuar la activación de los neu-trófilos por activación de la NEP, en pacientes con IAM, y proporcionar un efecto cardioprotector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. Por tanto, se vuelve a poner de manifiesto el contraste de los diferentes estudios.c. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en el IAMEl factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), es un importante factor angiogénico, y mitó-geno endotelial específico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>, su función es estimular la neovascularización. Este factor es expresado ante situaciones patológicas como la hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14,</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>, y el daño derivado de ella quedaría limitado al iniciarse el proceso de angiogénesis. Esto es lo que ocurre en el síndrome coronario agudo, donde la isquemia miocárdica sería el estímulo que conduciría al VEGF a iniciar una síntesis al alza de sus receptores (up-regulation), favoreciendo de esta manera la neovascularización de la zona. Se ha visto que la morfina es capaz de inhibir de forma significativa al VEGF, y también a dos enzimas que median en su activación ante situaciones de hipoxia, la fosfatidil inositol 3 kinasa y la proteína C kina-sa. Así pues, la administración de la morfina en el curso<a name="p37"></a> de un IAM podría entorpecer y limitar la neovascularización del miocardio isquémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.VIIISesiones científicas de la American Heart AssociationLas guías ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) del año 2002 recomiendan la morfina en pacientes con SCA cuyo dolor no es mejorado por la nitroglicerina (Recomendación Clase I, Nivel de evidencia C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>. Su uso para aliviar el dolor torácico se inició en 1912, año en los que se empezó a administrar morfina para aliviar el dolor en el IAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>. Con el paso de los años, su uso para el dolor torácico se ha hecho rutinario, hasta el punto de que forma parte de la medicina basada en la evidencia para el manejo del dolor torácico, pero esta recomendación no se basa en ensayos clínicos aleatorizados. Meine et al, investigadores de la Duke University, en una de las sesiones científicas de la American Heart Association en el mes de noviembre de 2004, y publicado en American Heart Journal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> presentaron un estudio multicén-trico, observacional, retrospectivo, no randomizado formando parte del CRUSADE trial (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology and AHA Guidelines). En dicho estudio se reclutaron pacientes de 443 centros de los EEUU, y se seleccionaron 57.039 pacientes de alto riesgo con síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST), que a su llegada a urgencias sufrían de dolor torácico de características anginosas. Estudiaron la tasa de mortalidad y la situación de reinfarto en base a la analgesia recibida para el dolor torácico, morfina versus nitroglicerina en las primeras 24 horas del cuadro. 17.003 (29,8%) recibieron morfina en las primeras 24 horas del inicio del dolor. Los pacientes tratados con morfina tenían un mayor riesgo de muerte, odds ratio (OR) 1,48 [con un intervalo de confianza del 95% (1,33-1,64)] que los que no se habían tratado con morfina. Compararon también aquellos que recibían nitroglicerina, y además se les había suministrado morfina contra los que recibían nitroglicerina solamente. De nuevo en el grupo de morfina existía un mayor riesgo de muerte con un odds ratio (OR) de 1,50 [intervalo de confianza del 95% (1,26-1,78)]. Por tanto, pacientes que habían recibido morfina tenían un 48% más de riesgo de morir que aquellos que no la habían recibido [odds ratio (OR) de 1,41 intervalo de confianza del 95% (1,26-1,57)], y un 34% más de riesgo de sufrir otro IAM durante su estancia hospitalaria, independientemente de que además recibiesen la nitroglicerina.Los autores discuten la validez de sus resultados, valoran la posibilidad de que la morfina sea simplemente un marcador de gravedad, aunque la prevalen-cia de insuficiencia cardiaca entre los pacientes tratados con morfina fue similar a la de los no tratados. Otra posible explicación podría ser que realmente la morfina sea nociva en pacientes con SCASEST, dadas las bases fisiopatológicas que se han expuesto en este trabajo. Los autores sugieren la posibilidad de que el uso de morfina alivie la angina sin mejorar la perfusión coronaria, e incluso sugieren que pueda ser dañina debido a una disminución del oxígeno miocárdico y/o a un aumento en sangre arterial de dióxido de carbono. En el estudio se concluye que el uso de morfina sola o en asociación con nitratos en pacientes con un SCASEST provoca una mayor mortalidad, por ello recomiendan el uso de la nitroglicerina a dosis plenas y suficientes para el control del dolor, y limitar el uso de la morfina. El estudio no obstante, no ofrece otra alternativa a la morfina para el control del dolor torácico salvo el de la nitroglicerina, lo que limita un tanto sus conclusiones. Los autores son conscientes de las limitaciones del mismo por lo que recomiendan el inicio de estudios clínicos randomizados, y recalcan que las recomendaciones del uso de la morfina para el control del dolor torácico en las Guías de la American Heart Association no tienen una base científica, puesto que no se han realizado estudios clínicos randomizados para la eficacia y seguridad de la morfina en el IAM, de ahí la importancia de sus resultados.IXConclusiónLa morfina ha sido tradicionalmente utilizada para el alivio del dolor torácico de origen coronario, aunque varios estudios han sugerido que no es el agente más eficaz para su alivio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">75–77</a>. Como se recoge en esta revisión existen multitud de estudios intentando encontrar el beneficio o daño de la administración de la morfina en el corazón dañado. El mayor inconveniente de estos estudios es que la mayoría se han realizado con animales de experimentación en laboratorio, por lo que su correlación clínica puede no ser del todo exacta. Los resultados del estudio de Meine et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>, aunque con limitaciones, han sorprendido a los investigadores, y han alertado de un posible efecto dañino de la morfina en el SCASEST. Su importancia radica en que es el primer estudio multicéntrico realizado en pacientes, por ello al no estar del todo clara la ventaja o desventaja del uso de la morfina dada la contraposición de los estudios recogidos, sus resultados nos deben llevar a ser cautelosos con el uso de la morfina aunque por el momento continuará formando parte de la terapéutica para el control<a name="p38"></a> del dolor, a la espera de nuevos estudios randomizados que confirmen este efecto dañino de la morfina." 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Tradi-cionalmente la morfina ha sido el fármaco de elección para el control del dolor torácico en el síndrome coronario agudo (SCA) ya que su potencia analgésica es muy elevada, sin embargo sus efectos fisiológicos no están del todo claros. Su uso como terapéutica para el control del dolor torácico es de rutina, e incluso está incluida como recomendación en las guías de la ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) del año 2002, aunque esta recomendación no está basada en estudios científicos sólidos, sino en la opinión de expertos de la práctica clínica. La presencia de estudios a favor y en contra del uso de la morfina en el SCA, hacen ver que tal vez su beneficio no esté del todo claro. El objetivo de este trabajo es revisar los efectos fisiopatoló-gicos de la morfina y sus implicaciones a nivel cardiaco, alertando de un posible efecto deletéreo en el SCA. Revisamos artículos desde el año 1982 al 2006 incluidos en la base de datos MEDLINE." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Summary" "resumen" => "Chest pain is the most common symptom of patients who present with ischemic heart disease. Morphine has traditionally been the drug of choice for managing chest pain in acute coronary syndrome (ACS) due to its high analgesic potency, though its physiological effects are poorly understood. Routinely used for managing chest pain, morphine is recommended in the 2002 guidelines of the American College of Cardiology/American Heart Association. This recommendation, however, is not based on a high level of scientific evidence but on expert opinion. Studies have found both for and against the use of morphine in ACS, suggesting that its benefits are perhaps not altogether clear. This review examines the patho-physiological effects of morphine and their cardiac implications, with special attention to a possible negative effect on ACS. 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style="border-bottom: 2px solid black">Actividad enzimática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Localización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Funciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SON-1,SONn \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Constitutiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ca2+dependiente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sarcolema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Media en funciones contráctiles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SON-2,SONi \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inducible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ca2+independiente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citosol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmuno-protección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SON-3,SONe \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Constitutiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ca2+dependiente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mitocondria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regulación del flujo sanguíneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" 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¿Sigue siendo la morfina el analgésico de elección en el infarto agudo de miocardio?

Is morphine still the analgesic of choice in acute myocardial infarction?

A. Hernándeza,

Autor para correspondencia

albimar23@yahoo.es

Correspondencia: Departamento de Anestesiología y Reanimación Hospital General Universitario Vall d’Hebron Paseo Valle de Hebrón, 119-129. 08035 Barcelona. Aceptado para su publicación en febrero de 2007.

, M.A. Solaa, M.I. Rocheraa, P. Bascuñanaa, V. Gancedobb

Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

B. Domíngueza,*

* Hospital Povisa. Vigo

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implicaciones de la morfina</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030"><span class="elsevierStyleLabel">VI&#46;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Los leucocitos en el IAM</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035"><span class="elsevierStyleLabel">VII&#46;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">El endotelio vascular en el IAM</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040"><span class="elsevierStyleLabel">VIII&#46;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Sesiones cient&#237;ficas de la <span class="elsevierStyleItalic">American Heart Association</span></span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045"><span class="elsevierStyleLabel">IX&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p></li></ul></p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">I</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dolor tor&#225;cico es el s&#237;ntoma m&#225;s frecuente de presentaci&#243;n en pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Su aparici&#243;n en pacientes que sufren un infarto agudo de miocardio &#40;IAM&#41; se caracteriza por una gran variabilidad en la intensidad&#44; frecuencia&#44; duraci&#243;n&#44; y localizaci&#243;n del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La severidad del dolor es buen reflejo de la isquemia mioc&#225;rdica habi&#233;ndose relacionado con el tama&#241;o del &#225;rea de necrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; pacientes con peque&#241;os infartos y necrosis mioc&#225;rdi-cas peque&#241;as presentan un dolor tor&#225;cico de menor<a name="p33"></a> intensidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; y pacientes con infartos de gran tama&#241;o&#44; con mayor pico enzim&#225;tico y desarrollo de ondas Q tienen una mayor severidad y duraci&#243;n del dolor en estadios iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La necrosis mioc&#225;rdica puede no acompa&#241;arse de dolor&#44; son los llamados IAM no dolorosos o silenciosos&#44; que pueden llegar a aparecer hasta en un 30&#37; de las mujeres y en un 10&#37; de pacientes diab&#233;ticos&#46; La incidencia de este tipo de IAM aumenta con la edad del paciente&#44; de modo que el dolor del IAM va disminuyendo de intensidad con el paso de los a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; pudiendo llegar a faltar en edades avanzadas&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alivio del dolor es una medida primordial en el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio&#44; ya que el dolor aumenta la ansiedad y la actividad del sistema nervioso simp&#225;tico provocando un aumento del trabajo y de la demanda de ox&#237;geno por parte del coraz&#243;n&#46; El control del dolor en las primeras horas se ha relacionado con un mejor resultado tanto a corto como a medio plazo&#44; por lo que se hace fundamental un buen manejo del mismo&#46; La administraci&#243;n de nitratos y algunos agentes narc&#243;ticos como morfina o meperidina&#44; pueden aliviar el dolor&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Multitud de estudios han mostrado que el uso de la morfina endovenosa es el m&#233;todo de elecci&#243;n para el alivio del dolor tor&#225;cico de caracter&#237;sticas anginosas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;12</span></a>&#44; sin embargo algunos de los &#250;ltimos estudios desaconsejan su uso como f&#225;rmaco de elecci&#243;n en el manejo del dolor tor&#225;cico de origen coronario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;17</span></a>&#46; Los resultados obtenidos en el estudio CRUSADE <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology and AHA Guidelines&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> han impactado a la comunidad cient&#237;fica dado sus resultados&#44; han mostrado que tal vez el uso de la morfina no sea tan beneficioso&#44; puesto que en sus resultados obtuvieron un aumento en la tasa de mortalidad y reinfarto en pacientes que recib&#237;an morfina para el control del dolor tor&#225;cico en el s&#237;ndrome coronario agudo sin elevaci&#243;n del ST &#40;SCASEST&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">II</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y m&#233;todos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos revisado art&#237;culos de la base MEDLINE desde el a&#241;o 1982 al 2006&#46; Los art&#237;culos fueron limitados al idioma ingl&#233;s&#46; Se seleccionaron los m&#225;s relevantes para una lectura m&#225;s detallada&#46; Los trabajos inclu&#237;an originales&#44; y revisiones&#46;</p><p id="par00075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las palabras claves utilizadas en la b&#250;squeda fueron&#58; dolor tor&#225;cico&#44; morfina&#44; s&#237;ndrome coronario agudo sin elevaci&#243;n del ST&#44; infarto agudo de miocardio&#44; cardioprotecci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">III</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">La morfina&#58; sus propiedades</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La morfina&#44; opioide natural derivado del opio &#40;alcaloide&#41;&#44; de estructura molecular pentac&#237;clica &#40;C1<span class="elsevierStyleInf">17</span>H1<span class="elsevierStyleInf">19</span>NO<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span> H<span class="elsevierStyleInf">2</span>SO<span class="elsevierStyleInf">4</span> 5H<span class="elsevierStyleInf">2</span>0&#44; y cuyo peso molecular es de 758&#44;83 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#44; es considerada el prototipo de f&#225;rmaco agonista de los receptores mu &#40;&#956;&#41; opiode&#44; no siendo selectiva&#44; puesto que es capaz de interaccionar con otros tipos de receptores como los Kappa &#40;&#954;&#41;&#44; y los delta &#40;&#947;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Su principal propiedad terap&#233;utica es sin duda la analgesia&#44; la cual est&#225; directamente relacionada con la dosis administrada&#46; No posee techo terap&#233;utico&#44; es decir&#44; se puede aumentar la dosis seg&#250;n la presencia de dolor y tolerancia del paciente&#44; y ejerce su efecto analg&#233;sico actuando simult&#225;neamente en diferentes lugares&#46; Este efecto analg&#233;sico es consecuencia de la interacci&#243;n de la mol&#233;cula con una serie de receptores que se encuentran ampliamente distribuidos por el organismo&#46; Hasta la fecha han sido descritos diversos tipos de receptores opioides&#58; &#956; &#40;&#956;1&#44; &#956;2&#41;&#44; &#948; &#40;&#948; 1&#44; &#948; 2&#41;&#44; &#954; &#40;&#954;1&#44; &#954;2&#44; &#954;3&#41;&#44; &#963;&#44; ¿&#44; y se postula la existencia de otros todav&#237;a no identificados&#46; Se han podido localizar a nivel del sistema nervioso central&#44; m&#225;s concretamente en el hipot&#225;lamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y en el tronco encef&#225;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; pero tambi&#233;n en las terminaciones nerviosas perif&#233;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; en la m&#233;dula adrenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; en los miocitos cardiacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; en los vasos sangu&#237;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> e incluso recientemente se han hallado receptores para la morfina en el tejido pulmonar &#40;receptores en neumocitos&#44; c&#233;lulas musculares lisas de la v&#237;a a&#233;rea y c&#233;lulas mesoteliales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La morfina tras su administraci&#243;n endovenosa es capaz de provocar cambios en la hemodin&#225;mica&#44; as&#237; como en el metabolismo tisular&#44; causa una disminuci&#243;n significativa de la frecuencia cardiaca &#40;13&#37;&#41;&#44; del &#237;ndice cardiaco &#40;18&#37;&#41;&#44; del &#237;ndice de contractilidad &#40;17&#37;&#41; y de la presi&#243;n arterial &#40;15&#37;&#41;&#46; Las presiones de llenado cardiaco disminuyen significativamente &#40;21&#37; para la presi&#243;n de enclavamiento pulmonar&#41;&#46; As&#237; mismo&#44; es capaz de provocar una disminuci&#243;n del consumo de ox&#237;geno tisular &#40;21&#37;&#41;&#44; sugiriendo que esta disminuci&#243;n en el consumo estar&#237;a causada por una ca&#237;da en las demandas de ox&#237;geno m&#225;s que por una inadecuada entrega del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">IV</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efecto cardioprotector de la morfina</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante a&#241;os&#44; la morfina ha sido y a&#250;n en la actualidad es el f&#225;rmaco de elecci&#243;n para el control del dolor tor&#225;cico de origen isqu&#233;mico coronario&#44; ello se debe a que es capaz de inducir cardioprotecci&#243;n aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La cardioprotecci&#243;n es un mecanismo por el cual el miocardio ante una situaci&#243;n de estr&#233;s es capaz de disminuir su demanda de energ&#237;a&#44; produciendo as&#237;<a name="p34"></a> pocos productos glucol&#237;ticos y por tanto atenuando el da&#241;o tisular secundario a la isquemia&#46; Las respuestas de las c&#233;lulas mioc&#225;rdicas a una posible lesi&#243;n por isquemia son m&#250;ltiples&#46; La apertura de los canales de potasio ATP-sensibles &#40;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleInf">ATP</span>&#41; puede constituir una de estas respuestas&#46; Estos canales se encuentran presentes en la membrana celular en grandes cantidades&#46; Por consiguiente&#44; la apertura de peque&#241;as cantidades de estos canales &#40;0&#44;01-0&#44;1&#37;&#41; durante la isquemia puede ayudar a conducir a la c&#233;lula mioc&#225;rdica a un estado de emergencia&#44; en el cual las funciones sincitiales se inhiben y se implementan estrategias apropiadas para preservar la viabilidad celular&#46; As&#237;&#44; los canales de potasio ATP-sensibles &#40;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleInf">ATP</span>&#41; de las c&#233;lulas mioc&#225;rdicas pueden ser medios de defensa contra el estr&#233;s&#46; Algunos estudios muestran que ese efecto cardioprotector de algunos opioides&#44; como la morfina&#44; est&#225; mediado s&#243;lo a trav&#233;s del receptor delta &#40;&#948;&#41;&#44; y no de los receptores mu &#40;&#956;&#41; o kappa &#40;&#954;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">V</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sistema opioide cardiaco&#58; Implicaciones de la morfina</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia para apoyar la existencia de un sistema intr&#237;nseco de receptores de opioides a nivel cardiaco&#44; el cual contribuir&#237;a a causar cambios funcionales a este nivel&#46; Estos cambios funcionales est&#225;n derivados por la estimulaci&#243;n del receptor&#44; y en funci&#243;n del receptor estimulado la respuesta cardiovascular ser&#225; una u otra&#46; As&#237; se ha visto que la estimulaci&#243;n delta &#40;&#948;&#41; produce una atenuaci&#243;n en las respuestas adren&#233;rgicas cardiacas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; inhibici&#243;n de la bradicardia vagal inducida por la liberaci&#243;n de acetilcolina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; supresi&#243;n del mecanismo de barorreceptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; y aumento del inotropismo&#44; cronotropismo y de la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Por el contrario&#44; la activaci&#243;n del receptor opioide kappa&#44; ha sido implicada en la aparici&#243;n de arritmog&#233;nesis&#44; tanto en corazones normales como isqu&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; y en la inhibici&#243;n de la liberaci&#243;n de norepinefrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Sin embargo hay estudios que vienen demostrando la ausencia de actividad de receptores mu en el coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Por su parte&#44; los receptores delta y kappa no presentan una distribuci&#243;n cardiaca homog&#233;nea&#44; los delta los encontramos en miocitos auriculares y ventriculares&#44; mientras que los kappa s&#243;lo han sido hallados a nivel ventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El coraz&#243;n no s&#243;lo tiene esta peculiaridad en cuanto a la distribuci&#243;n de receptores opioides&#44; sino que adem&#225;s es capaz de inducir <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> la s&#237;ntesis de diferentes p&#233;ptidos opioides&#44; como encefalinas&#44; endorfinas y dinorfinas&#44; cuyos precursores son expresados tanto en miocitos cardiacos auriculares como en ventriculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Los niveles de estos p&#233;ptidos opioides se ven incrementados ante situaciones de estr&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> como la isquemia mioc&#225;rdica&#44; de hecho en varios estudios se ha podido constatar que en pacientes con infartos agudos de miocardio o en aquellos sometidos a angioplastias&#44; los niveles de &#946;-endorfinas son m&#225;s elevados que en individuos sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#8211;47</span></a>&#46; Estos p&#233;ptidos opioides se unen al receptor opioide produciendo su activaci&#243;n&#46; En el caso concreto de los receptores delta&#44; su activaci&#243;n supone el acoplamiento de &#233;ste con la prote&#237;na G&#44; que actuar&#237;a de transductor convirtiendo dicha activaci&#243;n en efectos celulares&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas prote&#237;nas G forman parte de una gran familia de prote&#237;nas que se unen al guanosintrifosfato &#40;GTP&#41; y lo hidrolizan&#46; Las prote&#237;nas G tienen capacidad para activar o inhibir a la adenilciclasa&#44; abrir canales i&#243;nicos&#44; aumentar la actividad de la fosfodiesterasa del GMPc o activar a la fosfolipasa C&#46; Existen estudios electrofisiol&#243;gicos donde se ha demostrado que la estimulaci&#243;n del receptor opioide se regula directamente a trav&#233;s de canales i&#243;nicos&#44; v&#237;a interacci&#243;n a prote&#237;nas G&#44; y no a trav&#233;s de segundos mensajeros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diferentes subtipos de receptores opioides delta &#40;&#948;1&#44; &#948;2&#41; est&#225;n ligados a diferentes canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Existen dos grandes familias de canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; los dependientes de cambio de voltaje &#40;de r&#225;pida activaci&#243;n e inactivaci&#243;n&#44; los de representaci&#243;n tard&#237;a&#44; y los dependientes de calcio&#44; que pueden ser de conductancia alta&#44; media o baja&#41; y los que representan rectificaci&#243;n interna &#40;dependientes o no de ATP&#41;&#46; Son los canales K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleInf">AT</span>P los que presentan especial inter&#233;s a nivel del m&#250;sculo liso vascular pues constituyen un importante acoplamiento entre el estado metab&#243;lico celular y el flujo sangu&#237;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> de ah&#237; su importancia en la regulaci&#243;n del aporte tisular de O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Por otro lado&#44; estos canales K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleInf">ATP</span> pueden jugar un importante papel en el mantenimiento<a name="p35"></a> del tono muscular liso arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; La interacci&#243;n de la morfina a este receptor delta&#44; parece estar facilitada por la adenosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; y la prote&#237;na C kinasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; de este modo la morfina es capaz de estimular la liberaci&#243;n de adenosina&#44; el cual es considerado un agente cardioprotector gracias a su propiedad vasodilatadora del m&#250;sculo liso&#46; En contra de este efecto cardioprotector&#44; est&#225; el estudio de Markiewicz et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; en el cual administraron morfina a ratas previo a una oclusi&#243;n coronaria&#44; y realizaron cortes histol&#243;gicos del miocardio a las 72 horas del mismo&#44; vieron que la morfina produc&#237;a un aumento en el tama&#241;o del infarto de un modo estad&#237;sticamente significativo &#40;35&#44;3&#8211;45&#44;8&#37;&#41;&#44; sus resultados sugirieron que la administraci&#243;n de morfina a pacientes que estaban sufriendo un IAM podr&#237;a derivar a efectos da&#241;inos sobre el miocardio&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">VI</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los leucocitos en el IAM</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los leucocitos&#44; tambi&#233;n juegan su papel durante un IAM&#46; Han sido implicados en la potenciaci&#243;n del da&#241;o mioc&#225;rdico al producir obstrucci&#243;n de la microcirculaci&#243;n y generar metabolitos citot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Recientes experimentos&#44; han demostrado la presencia de extravasaci&#243;n masiva de leucocitos en la zona del miocardio isqu&#233;mico y de reperfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de la adhesi&#243;n de los neutr&#243;filos comporta una disminuci&#243;n del tama&#241;o del infarto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; y se ha visto que la administraci&#243;n de morfina endovenosa puede ser capaz de atenuar la activaci&#243;n leucocitaria en pacientes que est&#225;n sufriendo un IAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; lo cual provocar&#237;a una limitaci&#243;n de la extensi&#243;n de la isquemia e incluso podr&#237;a llegar a disminuirla&#44; causando un menor da&#241;o tisular&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">VII</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">El endotelio vascular en el IAM</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todos es sabido el importante papel que juega el endotelio vascular en la autorregulaci&#243;n del flujo vascular al ser capaz de sintetizar sustancias de relajaci&#243;n endotelial por un lado&#44; y de vasoconstricci&#243;n por otro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas endoteliales liberan el factor de relajaci&#243;n endotelial &#40;EDRF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> tambi&#233;n conocido como &#243;xido n&#237;trico &#40;ON&#41;&#44; y &#233;ste mediante un aumento de la GMPC causa una relajaci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas vasculares&#44; adem&#225;s de suprimir la activaci&#243;n plaquetaria y disminuir la adhesi&#243;n de los leucocitos a las c&#233;lulas endoteliales&#46; Estas mismas c&#233;lulas&#44; tambi&#233;n liberan un p&#233;ptido muy importante en esta regulaci&#243;n&#44; la endotelina&#44; uno de los vasoconstrictores m&#225;s potentes que existen en el organismo&#44; del cual en situaciones normales se desconoce su acci&#243;n&#44; pero de la que se sabe que su liberaci&#243;n se ve aumentada ante un da&#241;o vascular o tisular&#44; provocando una ca&#237;da del flujo en la zona&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">a&#46; Implicaciones del &#243;xido n&#237;trico &#40;ON&#41;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ON es sintetizado por un grupo de enzimas llamadas sintetasas de &#243;xido n&#237;trico &#40;SON&#41;&#44; de las cuales se conocen tres isoformas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabla 2</a>&#41;&#44; la SONn &#40;neuronal&#41;&#44; la SONi &#40;inducible&#41; y la SONe &#40;endotelial&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que la SONe puede contribuir a un efecto cardioprotector tanto precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> como tard&#237;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; mientras que la SONi juega un papel importante en el retraso de la cardioprotecci&#243;n&#46; Hay cada vez m&#225;s evidencia de la implicaci&#243;n de la SONi en la fase tard&#237;a de remodelamiento mioc&#225;rdico inducido por la isquemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> o por diferentes drogas farmacol&#243;gicas&#46; En miocitos aislados se produce &#243;xido n&#237;trico como resultado de una estimulaci&#243;n del receptor delta opioide&#46; Esta estimulaci&#243;n induce cardioprotecci&#243;n opioide dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; que es debida a la relajaci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas de la pared vascular&#44; a una supresi&#243;n de la activaci&#243;n plaquetar&#44; as&#237; como a una disminuci&#243;n de la adhesi&#243;n leucocitaria ya antes comentada&#46; La administraci&#243;n de morfina endovenosa va a facilitar no s&#243;lo la liberaci&#243;n de ON de las c&#233;lulas endoteliales&#44; sino tambi&#233;n de monocitos&#44; neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#44; y es en estos &#250;ltimos&#44; donde se estimula concretamente la expresi&#243;n de la isoforma SONi&#44; lo que provocar&#237;a un retraso en la cardioprotecci&#243;n&#46; As&#237; pues&#44; se podr&#237;a decir que la morfina ser&#237;a la responsable&#44; a trav&#233;s del incremento en la s&#237;ntesis de esta isoforma en macr&#243;fagos&#44; del retraso en la cardioprotecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">b&#46; La endotelina</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos expuesto previamente&#44; en el endotelio vascular a parte de sustancias que relajan la pared como el ON&#44; tambi&#233;n se sintetizan sustancias vasoconstrictoras como el llamado p&#233;ptido endotelina&#46; Hasta la fecha han sido aislados tres tipos distintos dentro de esta familia de p&#233;ptidos&#59; La Endotelina-1 &#40;ET-1&#41;&#44; Endotelina-2 &#40;ET-2&#41; y Endotelina-3 &#40;ET-3&#41; producidas por una gran variedad de tejidos&#46; La vida<a name="p36"></a> media plasm&#225;tica de esta sustancia es breve&#44; en torno a los 4-7 minutos y se degrada en un 80 a 90&#37;&#46; Se la considera el mayor vasoconstrictor aislado hasta el momento&#44; siendo hasta 100 veces m&#225;s potente vasoconstrictor que la norepinefrina&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los tres tipos de endotelinas&#44; nos centraremos en la ET-1&#44; por ser la &#250;nica de esta familia de endotelinas que se produce a nivel del endotelio vascular&#44; sintetiz&#225;ndose adem&#225;s en las c&#233;lulas musculares lisas de los vasos&#46; Ante un est&#237;mulo como la hipoxia o isquemia&#44; la ET-1 es sintetizada y liberada en cuesti&#243;n de minutos&#44; dado que no se almacena en forma de gr&#225;nulos sino que es el RNA mensajero quien induce su s&#237;ntesis&#46; En un 75&#37;&#44; se libera hacia las c&#233;lulas musculares adyacentes al endotelio donde se une a receptores espec&#237;ficos&#46; Se han identificado dos receptores distintos&#44; el ETA y el ETB&#44; ambos responsables de la acci&#243;n biol&#243;gica de la endotelina&#46; Son receptores de prote&#237;na G acoplada con siete dominios de transmembrana y est&#225;n asociados a una proteinquinasa C y a una fosfolipasa C&#46; La activaci&#243;n de estos receptores induce fen&#243;menos de vasoconstricci&#243;n medidados por fosfolipasa C&#44; enzima que degrada los l&#237;pidos de membrana generando diacilglicerol e inositol trifostato &#40;IP3&#41;&#46; El receptor de endotelina tipo A &#40;ETA&#41; est&#225; localizado en la pared vascular endotelial y en las fibras del miocardio&#44; y es el que tiene mayor importancia&#46; En las fibras del miocardio&#44; incrementa la concentraci&#243;n citos&#243;lica de calcio&#44; favoreciendo la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso&#46; A su vez&#44; el calcio y el diacilglicerol poseen acciones mit&#243;genas&#44; por lo cual la liberaci&#243;n sostenida de endotelina es capaz de producir hiperplasia de la capa media de los vasos sangu&#237;neos&#44; que contribuir&#237;a a la disminuci&#243;n de la luz vascular&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ET-1 causa vasodilataci&#243;n a bajas concentraciones pero en concentraciones mayores es capaz de producir importantes contracciones&#46; En el coraz&#243;n conduce eventualmente a isquemia&#44; arritmias y muerte&#46; Los vasos intramioc&#225;rdicos son m&#225;s sensibles a los efectos vasoconstrictores de la ET-1 de lo que lo son las arterias coronarias epic&#225;rdicas&#44; sugiriendo que la endotelina tiene una particular importancia en la regulaci&#243;n del flujo coronario&#46; Se ha visto como las concentraciones de ET-1 se ven incrementadas despu&#233;s de haber sufrido un IAM y&#44; experimentalmente&#44; su infusi&#243;n reduce en un 90&#37; el flujo coronario lo que sugerir&#237;a un papel importante en la fisiopatolog&#237;a en estos eventos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Adem&#225;s la ET-1 posee un efecto inotr&#243;pico positivo aunque a&#250;n no se ha podido establecer qu&#233; importancia tiene <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#46;</span> Resulta interesante la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n y de la funci&#243;n de la SONi &#40;sintetasa de ON inducible&#41; producida por parte de la endotelina&#46; Es esta ET-1 la que tambi&#233;n se ha visto implicada en la inhibici&#243;n de los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleInf">ATP</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#44; ello provocar&#237;a como describ&#237;amos anteriormente&#44; que se limite el efecto cardioprotector mediado por estos canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la endopeptidasa neutral 24&#46;11 &#40;NEP&#59; encefalinasa&#41;&#44; una de las metaloproteinasas zinc-dependiente&#44; ha sido implicada de un modo clave en la hidr&#243;lisis de muchos p&#233;ptidos end&#243;genos&#44; incluido la ET-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; La morfina es capaz de causar la activaci&#243;n de la NEP&#44; lo que conlleva una disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de la ET-1&#44; junto con un incremento concomitante de sus productos de degradaci&#243;n &#40;C-terminal&#41;&#44; por tanto&#44; es capaz de atenuar la activaci&#243;n de los neu-tr&#243;filos por activaci&#243;n de la NEP&#44; en pacientes con IAM&#44; y proporcionar un efecto cardioprotector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Por tanto&#44; se vuelve a poner de manifiesto el contraste de los diferentes estudios&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">c&#46; El factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;VEGF&#41; en el IAM</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;VEGF&#41;&#44; es un importante factor angiog&#233;nico&#44; y mit&#243;-geno endotelial espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; su funci&#243;n es estimular la neovascularizaci&#243;n&#46; Este factor es expresado ante situaciones patol&#243;gicas como la hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#44; y el da&#241;o derivado de ella quedar&#237;a limitado al iniciarse el proceso de angiog&#233;nesis&#46; Esto es lo que ocurre en el s&#237;ndrome coronario agudo&#44; donde la isquemia mioc&#225;rdica ser&#237;a el est&#237;mulo que conducir&#237;a al VEGF a iniciar una s&#237;ntesis al alza de sus receptores <span class="elsevierStyleItalic">&#40;up-regulation&#41;&#44;</span> favoreciendo de esta manera la neovascularizaci&#243;n de la zona&#46; Se ha visto que la morfina es capaz de inhibir de forma significativa al VEGF&#44; y tambi&#233;n a dos enzimas que median en su activaci&#243;n ante situaciones de hipoxia&#44; la fosfatidil inositol 3 kinasa y la prote&#237;na C kina-sa&#46; As&#237; pues&#44; la administraci&#243;n de la morfina en el curso<a name="p37"></a> de un IAM podr&#237;a entorpecer y limitar la neovascularizaci&#243;n del miocardio isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec9050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">VIII</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sesiones cient&#237;ficas de la <span class="elsevierStyleItalic">American Heart Association</span></span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as ACC&#47;AHA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;American College of Cardiology&#47;American Heart Association&#41;</span> del a&#241;o 2002 recomiendan la morfina en pacientes con SCA cuyo dolor no es mejorado por la nitroglicerina &#40;Recomendaci&#243;n Clase I&#44; Nivel de evidencia C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Su uso para aliviar el dolor tor&#225;cico se inici&#243; en 1912&#44; a&#241;o en los que se empez&#243; a administrar morfina para aliviar el dolor en el IAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Con el paso de los a&#241;os&#44; su uso para el dolor tor&#225;cico se ha hecho rutinario&#44; hasta el punto de que forma parte de la medicina basada en la evidencia para el manejo del dolor tor&#225;cico&#44; pero esta recomendaci&#243;n no se basa en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#46; Meine et al&#44; investigadores de la <span class="elsevierStyleItalic">Duke University&#44;</span> en una de las sesiones cient&#237;ficas de la <span class="elsevierStyleItalic">American Heart Association</span> en el mes de noviembre de 2004&#44; y publicado en <span class="elsevierStyleItalic">American Heart Journal</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> presentaron un estudio multic&#233;n-trico&#44; observacional&#44; retrospectivo&#44; no randomizado formando parte del CRUSADE trial <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology and AHA Guidelines&#41;&#46;</span> En dicho estudio se reclutaron pacientes de 443 centros de los EEUU&#44; y se seleccionaron 57&#46;039 pacientes de alto riesgo con s&#237;ndrome coronario agudo sin elevaci&#243;n del ST &#40;SCASEST&#41;&#44; que a su llegada a urgencias sufr&#237;an de dolor tor&#225;cico de caracter&#237;sticas anginosas&#46; Estudiaron la tasa de mortalidad y la situaci&#243;n de reinfarto en base a la analgesia recibida para el dolor tor&#225;cico&#44; morfina <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> nitroglicerina en las primeras 24 horas del cuadro&#46; 17&#46;003 &#40;29&#44;8&#37;&#41; recibieron morfina en las primeras 24 horas del inicio del dolor&#46; Los pacientes tratados con morfina ten&#237;an un mayor riesgo de muerte&#44; odds ratio &#40;OR&#41; 1&#44;48 &#91;con un intervalo de confianza del 95&#37; &#40;1&#44;33-1&#44;64&#41;&#93; que los que no se hab&#237;an tratado con morfina&#46; Compararon tambi&#233;n aquellos que recib&#237;an nitroglicerina&#44; y adem&#225;s se les hab&#237;a suministrado morfina contra los que recib&#237;an nitroglicerina solamente&#46; De nuevo en el grupo de morfina exist&#237;a un mayor riesgo de muerte con un odds ratio &#40;OR&#41; de 1&#44;50 &#91;intervalo de confianza del 95&#37; &#40;1&#44;26-1&#44;78&#41;&#93;&#46; Por tanto&#44; pacientes que hab&#237;an recibido morfina ten&#237;an un 48&#37; m&#225;s de riesgo de morir que aquellos que no la hab&#237;an recibido &#91;odds ratio &#40;OR&#41; de 1&#44;41 intervalo de confianza del 95&#37; &#40;1&#44;26-1&#44;57&#41;&#93;&#44; y un 34&#37; m&#225;s de riesgo de sufrir otro IAM durante su estancia hospitalaria&#44; independientemente de que adem&#225;s recibiesen la nitroglicerina&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores discuten la validez de sus resultados&#44; valoran la posibilidad de que la morfina sea simplemente un marcador de gravedad&#44; aunque la prevalen-cia de insuficiencia cardiaca entre los pacientes tratados con morfina fue similar a la de los no tratados&#46; Otra posible explicaci&#243;n podr&#237;a ser que realmente la morfina sea nociva en pacientes con SCASEST&#44; dadas las bases fisiopatol&#243;gicas que se han expuesto en este trabajo&#46; Los autores sugieren la posibilidad de que el uso de morfina alivie la angina sin mejorar la perfusi&#243;n coronaria&#44; e incluso sugieren que pueda ser da&#241;ina debido a una disminuci&#243;n del ox&#237;geno mioc&#225;rdico y&#47;o a un aumento en sangre arterial de di&#243;xido de carbono&#46; En el estudio se concluye que el uso de morfina sola o en asociaci&#243;n con nitratos en pacientes con un SCASEST provoca una mayor mortalidad&#44; por ello recomiendan el uso de la nitroglicerina a dosis plenas y suficientes para el control del dolor&#44; y limitar el uso de la morfina&#46; El estudio no obstante&#44; no ofrece otra alternativa a la morfina para el control del dolor tor&#225;cico salvo el de la nitroglicerina&#44; lo que limita un tanto sus conclusiones&#46; Los autores son conscientes de las limitaciones del mismo por lo que recomiendan el inicio de estudios cl&#237;nicos randomizados&#44; y recalcan que las recomendaciones del uso de la morfina para el control del dolor tor&#225;cico en las Gu&#237;as de la <span class="elsevierStyleItalic">American Heart Association</span> no tienen una base cient&#237;fica&#44; puesto que no se han realizado estudios cl&#237;nicos randomizados para la eficacia y seguridad de la morfina en el IAM&#44; de ah&#237; la importancia de sus resultados&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">IX</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La morfina ha sido tradicionalmente utilizada para el alivio del dolor tor&#225;cico de origen coronario&#44; aunque varios estudios han sugerido que no es el agente m&#225;s eficaz para su alivio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#8211;77</span></a>&#46; Como se recoge en esta revisi&#243;n existen multitud de estudios intentando encontrar el beneficio o da&#241;o de la administraci&#243;n de la morfina en el coraz&#243;n da&#241;ado&#46; El mayor inconveniente de estos estudios es que la mayor&#237;a se han realizado con animales de experimentaci&#243;n en laboratorio&#44; por lo que su correlaci&#243;n cl&#237;nica puede no ser del todo exacta&#46; Los resultados del estudio de Meine et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; aunque con limitaciones&#44; han sorprendido a los investigadores&#44; y han alertado de un posible efecto da&#241;ino de la morfina en el SCASEST&#46; Su importancia radica en que es el primer estudio multic&#233;ntrico realizado en pacientes&#44; por ello al no estar del todo clara la ventaja o desventaja del uso de la morfina dada la contraposici&#243;n de los estudios recogidos&#44; sus resultados nos deben llevar a ser cautelosos con el uso de la morfina aunque por el momento continuar&#225; formando parte de la terap&#233;utica para el control<a name="p38"></a> del dolor&#44; a la espera de nuevos estudios randomizados que confirmen este efecto da&#241;ino de la morfina&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Angiotensina II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;ptido Natriur&#233;tico tipo C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Prote&#237;na Humana del SON&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Expresi&#243;n de RNA y prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Actividad enzim&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Localizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Funciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>dependiente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inducible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ca<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#43;independiente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ca<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#43;dependiente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n del flujo sangu&#237;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00349356
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0034-9356(08)70495-X

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