Diseminación tumoral perioperatoria. 1. Influencia de los factores perioperatorios | Revista Española de Anestesiología y Reanimación

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A pesar del constante desarrollo de técnicas quirúrgicas y de la quimio-radioterapia, la incidencia de recurrencias tumorales ha variado muy poco con el tiempo, lo que hace sospechar que existan otros factores importantes, algunos de ellos al parecer derivados del propio procedimiento quirúrgico, que pueden tener un papel fundamental en la progresión del cáncer y la aparición de metástasis. Existe un creciente interés en el conocimiento de dichos factores y del efecto potencial que sobre ellos pueda tener la anestesia y sus diferentes técnicas.En esta primera parte se revisan los mecanismos hipotéticos de formación de metástasis y el papel de la inmunidad en la protección frente a la diseminación de células tumorales, así como los efectos derivados de la cirugía que pudiesen modificar el pronóstico oncológico.Formación de metástasis: hipótesis «de la semilla y tierra fértil»La hipótesis «seed and soil» (semilla y tierra fértil), propuesta hace más de un siglo, intenta explicar la ubicación no aleatoria de las metástasis de un tumor primario, de manera que solo ciertas células tumorales (semillas) tienen la capacidad de colonizar determinados órganos que posean un microambiente adecuado para su crecimiento (tierra fértil). A estos 2 conceptos clásicos se ha añadido otro importante, la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Existe inicialmente un crecimiento progresivo del tumor primario, el cual recibe irrigación sanguínea desde los capilares circundantes. A medida que el tumor crece se genera hipoxia en algunas zonas de este, requiriendo progresivamente una mayor irrigación vascular para suplir la necesidad de nutrientes y oxígeno, por lo cual sintetiza y secreta factores angiogénicos. De esta manera, se forma una red de capilares alrededor del mismo provenientes de tejidos adyacentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Algunas células tumorales carentes de estructuras moleculares de adhesión tienen la capacidad de migrar y alcanzar la circulación general, tanto por vía linfática, como por vía hematógena, hasta llegar a órganos a distancia. Sin embargo, la mayoría de esas células tumorales son captadas y eliminadas por el sistema inmune, constituyendo un proceso de selección celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Las células que sobreviven quedan atrapadas en los capilares de órganos distantes, y según sus propias características y las del microambiente del órgano, serán capaces de extravasarse, proliferar y finalmente desarrollar su propio riego sanguíneo por angiogénesis, proceso mediado fundamentalmente por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la prostaglandina E2, convirtiéndose así en micrometástasis con su propio potencial metastásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>.Mecanismos inmunes antimetastásicosLa capacidad de progresión local y desarrollo de metástasis de los tumores depende del equilibrio entre el potencial de crecimiento metastático del tumor y los factores de defensa antitumorales del huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. El principal mecanismo de defensa antimetastásico del organismo es el sistema inmune, lo que se evidencia en la alta frecuencia de tumores malignos que se desarrollan en personas inmunodeficientes o con tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Inicialmente las células tumorales son débilmente antigénicas, siendo esta fase de proliferación y mutación celular con ausencia de respuesta inmune. A medida que las células van mutando se van haciendo más antigénicas, iniciando una respuesta inmune, inmunovigilancia, consistente en que el sistema inmune identifica y destruye de forma específica las células cancerígenas. Este mismo proceso puede generar una selección de células inmunorresistentes que desarrollan mecanismos de escape y evaden el sistema inmune. Los linfocitos T citotóxicos, las células mononucleares, las células dendríticas y especialmente las células natural killer (NK) son los componentes de la inmunidad a los que se les ha atribuido acción antimetastásica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,7</a>.La importancia de las células natural killer y su actividadBarlozzari et al. identificaron el papel de las células NK en la eliminación de células tumorales metastásicas en la circulación general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Se considera que las células NK son la primera línea de defensa contra el desarrollo de tumores primarios y las células de diseminación metastásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Son células con respuesta inmediata, capaces de reconocer y destruir espontáneamente las células tumorales, identificando a la célula como «propia o extraña», a través de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 1 (MHC-1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. De esta forma, cuando una célula expresa el MHC-1 inhibe la acción de las células NK, y cuando está ausente como ocurre en las células tumorales, las células NK liberan el contenido de gránulos que destruyen la membrana celular tumoral. Estudios en animales han demostrado el importante papel que juegan las células NK en el control del desarrollo, tanto de la leucemia, como de los tumores sólidos especialmente durante la fase de metástasis, y que la reducción de su actividad inducida por el estrés puede causar un aumento en el desarrollo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,12</a>. Además, los pacientes que preoperatoriamente presentan bajos niveles de actividad de las células NK durante la cirugía de resección del tumor primario tienen una mayor incidencia de morbilidad y mortalidad asociada al cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. En contraposición, se ha observado un mejor pronóstico tras la resección de tumores en pacientes con altos niveles de actividad de las células NK en el momento de la cirugía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a>.Papel de la cirugía en la progresión del cáncerLa cirugía puede ser un factor estimulante tanto para la progresión de metástasis preexistentes, como para la aparición a largo plazo de nuevas metástasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Esta suposición fue presentada hace casi un siglo, cuando se observó que al inocular células cancerosas con alto poder metastásico, los animales en los que se procedía a la resección incompleta de los tumores tenían un desarrollo tumoral más rápido que los animales que no eran operados después de inocular la misma cantidad de células tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Recientemente, en un modelo experimental se ha observado cómo tras inocular células cancerosas con alto poder metastásico dentro de la cavidad peritoneal, se producía una mayor y más rápida aceleración del crecimiento de las metástasis hepáticas en los animales a los que se sometía a una laparotomía (sin resección tumoral) que a los que no se les realizaba ninguna intervención<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Junto con otros muchos estudios en la misma dirección, validan la teoría de que la cirugía per se acelera el crecimiento de los tumores y favorece la aparición de metástasis a distancia.Depresión inmunitariaEsta depresión inmunitaria celular se inicia en las primeras horas y dura varios días después de la cirugía y es proporcional al daño tisular provocado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Incluso, se ha propuesto que los cambios inmunitarios pueden aparecer también antes de la cirugía. Bartal et al. describieron cómo el estrés psicológico y físico del paciente que va a ser sometido a una cirugía puede contribuir a producir alteraciones inmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Ellos comprobaron cómo el número de linfocitos CD8+ y de linfocitos CD4+ era menor en los pacientes en las horas previas a la cirugía con relación a pacientes que no iban a ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. Además, estas alteraciones inmunes pueden ser potenciadas por las enfermedades de base del paciente y algunos de los medicamentos administrados.Durante los procedimientos quirúrgicos existen múltiples factores que desencadenan depresión secundaria de la inmunidad. Varios estudios han descrito alteraciones posquirúrgicas consistentes en un aumento postoperatorio en el número de neutrófilos y de su liberación de oxidasas, disminución en el número y actividad de los linfocitos (exceptuando los linfocitos B) existiendo además, en estos últimos, una alteración de la proliferación in vitro y la capacidad de secreción de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,22</a>. Esta disminución en el número de linfocitos parece ser más pronunciada en cirugías mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Los monocitos circulantes no parecen tener variaciones significativas en número durante el periodo postoperatorio, sin embargo expresan bajos niveles de CMH tipo II indicando posiblemente una disminución en la presentación de antígenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>.Los linfocitos T colaboradores (T helper, Th) son los principales moduladores intrínsecos del sistema inmune regulando las 2 vías principales de defensa específica: celular y humoral, a través de la secreción de citocinas. El pérfil de citocinas secretadas por los linfocitos Th polariza la respuesta inmune hacia una predominantemente citotóxica o celular (Th1) o hacia el otro extremo fundamentalmente humoral (Th2), esas respuestas son antagónicas. En los procesos quirúrgicos la balanza se inclina hacia el aumento de la producción de Th2, lo que va en detrimento de la inmunidad celular y en consecuencia estará disminuida la capacidad de los linfocitos T citotóxicos para luchar contra las células tumorales que puedan haberse desprendido del tumor o que ya estuvieran presentes lejos del tumor durante el acto quirúrgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.Al igual que la inmunosupresión perioperatoria se relaciona con el pronóstico oncológico, también se ha visto que la aparición de complicaciones quirúrgicas postoperatorias se relaciona con una mayor tasa de recidivas tumorales postoperatorias, por ejemplo en el cáncer colorrectal se relaciona la dehiscencia de sutura de anastomosis con una mayor recurrencia del tumor primario y menor supervivencia a los 5 años en pacientes con cáncer colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,26</a>; también, la aparición de abscesos intraabdominales en el postoperatorio se relaciona con un incremento de la mortalidad específica por cáncer y aumento del porcentaje de recurrencias locales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.Acto quirúrgicoA la inmunosupresión que produce la intervención quirúrgica habrá que añadir el papel que tiene el acto técnico de resecar el tumor, derivado de la expansión y diseminación de células tumorales durante la intervención quirúrgica.El tejido tumoral está escasamente cohesionado y a menudo aparecen células en la vasculatura del tumor. La manipulación del tumor durante la resección puede resultar en un vertido de células tumorales hacia la sangre, vasos linfáticos o quedarse libres en las proximidades de la zona resecada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,29</a>. Existe una estrecha correlación entre la presencia de estas células tumorales libres y la recurrencia de tumor colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. Afortunadamente, el implante de esas células es un proceso altamente ineficiente, ya que la mayoría son rápidamente eliminadas por el sistema inmune celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.Por otro lado, después de la cirugía el balance entre los factores pro y antiangiogénicos está desplazado a favor de la angiogénesis para facilitar la cicatrización de los tejidos dañados durante la intervención<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Esto puede favorecer la recurrencia del tumor, la formación de metástasis y también la activación de micrometástasis latentes (dormancy tumor)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a>.El proangiogénico VEGF aumenta postoperatoriamente en la mayoría de los tumores resecados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35,36</a>. En el postoperatorio del cáncer de mama se ha detectado en los drenajes quirúrgicos la presencia de factores de crecimiento, endostatinas y otros inductores de la proliferación celular a nivel más elevado de los que se encuentran en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. La concentración de estas sustancias se correlaciona con la cantidad de tejido dañado durante la resección del tumor y son un potente estímulo para la proliferación in vitro de las células del cáncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.Los tumores de más de 2mm3 son dependientes de la formación de nuevos vasos sanguíneos para recibir el aporte de oxígeno y poder seguir creciendo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>; por tanto, para que una micrometástasis pueda desarrollarse se necesita un proceso angiogénico que invariablemente se va a producir al dañar los tejidos. La sobreexpresión de VEGF en el cáncer colorrectal se asocia a un aumento de la capacidad invasiva y potencial metastásico del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. Por otra aparte, el trauma quirúrgico puede explicar el que haya una rápida eclosión de tumores latentes o micrometástasis ya instauradas en el momento de la cirugía.A menor agresividad del trauma quirúrgico, mejor preservación de la función inmune perioperatoria y por tanto, a mayor trauma, mayor probabilidad de recurrencia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. La reducción del trauma quirúrgico mediante laparoscopia en vez de laparotomía se ha asociado en algunos estudios experimentales y clínicos en animales a una disminución del crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41,42</a>, aunque un metaanálisis sobre cirugía colorrectal no lo confirmó<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>.Estrés quirúrgicoLa activación del sistema neuroendocrinoLa respuesta al estrés quirúrgico promueve una serie de cambios fisiológicos y metabólicos a través de la activación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA), que comienza con el inicio de la cirugía y dura 3 o 4 días del postoperatorio. La activación del eje desencadena una liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y cortisol, que resultará en una liberación de glucocorticoides, con conocido potencial inmunodepresor, desde la médula adrenal. Se ha visto cómo el aplanamiento de la curva del cortisol se relaciona con bajos valores de número y de actividad de las células NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. El efecto sobre la aceleración del crecimiento tumoral relacionado con el empleo de corticoides puede deberse no solo a sus efectos inmunosupresores sino también a sus efectos metabólicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>.Por otro lado, también está reconocido el papel que tiene la activación simpática en la producción de inmunosupresión. El sistema nervioso simpático inerva los órganos linfoides y la mayoría de los leucocitos expresan receptores adrenérgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>.La activación del eje HPA perioperatorio se va a ver reflejada en el aumento de las catecolaminas plasmáticas. Estos parecen ser los biomarcadores claves en la relación entre estrés y progresión del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>. El efecto protumoral de la elevación de los niveles de catecolaminas perioperatorio se ha atribuido a que algunos tumores expresan receptores beta1 y beta2 adrenérgicos en las células tumorales, que favorecen la migración celular y la angiogénesis y deterioran la inmunidad celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a>. Las catecolaminas incrementan directamente el potencial invasivo en cáncer de ovario, así como la producción del factor proangiogénico VEGF en las células de cáncer de ovario, mama y colon<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">50,51</a>. Además, el betabloqueo experimental puede atenuar algunos de estos efectos al igual que la resección de la médula adrenal o el bloqueo ganglionar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>.Respuesta inflamatoriaTras el daño quirúrgico se produce una reacción inflamatoria a nivel local que produce una secreción de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa —TNF alfa—, interleucinas: IL-1b e IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, interferón-gamma). El objetivo primario de la respuesta inflamatoria que aparece tras cualquier intervención quirúrgica es reparar y cicatrizar los tejidos dañados. En respuesta al estado proinflamatorio se produce a continuación un estado antiinflamatorio con objeto de restringir la inflamación a los tejidos dañados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>. Los mediadores antiinflamatorios son citocinas (IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, factor transformador de crecimiento beta), catecolaminas, prostaglandina E2, glucocorticoides, hormona estimuladora de los melanocitos alfa (alfa-MSH), antagonista del receptor de la interleucina-1 (IL-1Ra) y receptores del TNF solubles.Hay evidencia de que el proceso inflamatorio es responsable de gran parte de la inmunosupresión que aparece tras la cirugía y de que la inflamación por sí misma tiene un papel tumorígeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">54,55</a>. Se reconoce que existe una especial afinidad de las células neoplásicas por los tejidos expuestos a traumatismos, entre ellos el trauma quirúrgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a> (por ejemplo, mayor incidencia de recurrencias tumorales en las zonas de inserción de los trócares de las laparoscopias o las zonas anastomóticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>), y la inflamación a nivel peritoneal es un factor favorecedor de la recurrencia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>.La vasodilatación que se produce durante la inflamación está mediada primariamente por el óxido nítrico (NO) y las prostaglandinas (PGE2, prostaciclina), y es un factor que facilita el aporte de mediadores solubles y células inflamatorias al área dañada. Esos mediadores lipídicos están producidos por el ácido araquidónico a través de la acción de la ciclooxigenasa (COX) y se les considera proangiogénicos, ya que sirven para cicatrizar el tejido dañado a través de la neoformación de vasos siendo este efecto favorecedor del desarrollo de micrometástasis. Además, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se han relacionado con propiedades antitumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>; y los procesos inflamatorios crónicos donde se produce una liberación sostenida de citocinas, quimioquinas, prostaglandinas y ciclooxigenasa, promueven la progresión del cáncer mediante inmunosupresión, resistencia a la apoptosis y promoción de la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>.Otros factores perioperatorios que pueden influir en la progresión tumoralEl estrés psicológico perioperatorioEl estrés psicológico puede alterar la función inmune a través de la activación simpática y del eje HPA. La exposición a condiciones de estrés psicológico traumático se asocia a un aumento de la incidencia de enfermedades infecciosas, crecimiento de células cancerosas y aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,61</a>.La relación entre el estrés psicológico y el desarrollo de metástasis (mayor inmunosupresión y mayor rapidez) ha sido comprobada en estudios en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>.En un metaanálisis se obervó que los factores psicosociales que producían estrés estaban asociados con una mayor incidencia de cáncer en pacientes previamente sanos y una menor supervivencia en pacientes ya diagnosticados de cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. Andersen et al., en un estudio prospectivo y aleatorizado, sometieron a un grupo de pacientes con cáncer de mama a unas intervenciones psicológicas y de comportamiento, mientras que otro grupo de mujeres con cáncer de mama sirvió como control. Aquellas sobre las que se actuó psicológicamente tuvieron un menor riesgo de recurrencia de cáncer de mama y muerte de causa tumoral, así como una menor incidencia de muerte de cualquier causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.DolorEl dolor es otro de los factores asociados a la cirugía que se ha relacionado con un aumento de la progresión tumoral en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. El dolor agudo produce supresión de la actividad de las células NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. Es un potente estimulante del eje HPA y su activación podría ser de gran importancia para favorecer la recurrencia tumoral. El manejo adecuado del dolor puede atenuar la inmunosupresión postoperatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a> y, por tanto, la recurrencia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. En seres humanos todavía no hay estudios que hayan analizado esta relación, únicamente se ha constatado el efecto protector del alivio eficaz del dolor para atenuar la inmunosupresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>. En un trabajo experimental reciente, un tratamiento combinado perioperatorio con asociación de betabloqueante (propranolol), antiinflamatorio esteroideo (ketorolaco) inhibidor de las prostaglandinas, junto con la inmunoterapia perioperatoria atenuaba el deterioro inmunológico perioperatorio (aumento del número y de la actividad de las células NK postoperatorias, mejora del aclaramiento de las células tumorales y aumento del periodo libre de metástasis pulmonares)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>.HipotermiaLa hipotermia también puede influir sobre el sistema inmune del paciente con la consiguiente repercusión en la recurrencia tumoral, así como con la morbilidad cardíaca postoperatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. Kurz et al., observaron que la hipotermia perioperatoria estaba asociada a un incremento en la infección de herida quirúrgica, sugiriendo que el mantenimiento perioperatorio de la normotermia podría ser más efectivo que los antibióticos perioperatorios en la prevención de la infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>.La hipotermia puede empeorar las funciones inmunes del paciente, como la quimiotaxis y fagocitosis de los granulocitos y la producción de anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. También se ha observado una inhibición de la respuesta inmune oxidativa sobre las bacterias y una disminución de la capacidad fagocítica de los neutrófilos y la generación de intermediarios de reacción oxidativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>, además de exacerbar los efectos inmunosupresores de la cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>. Probablemente, el efecto inmunosupresor de la hipotermia sea desencadenado por la descarga simpática y consiguiente liberación adrenal de catecolaminas, noerpinefrina, que se produce en esta situación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>, y específicamente por la supresión de las células NK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">76,77</a>.Sin embargo, otros autores no han observado que la hipotermia perioperatoria incremente la recurrencia tumoral, la mortalidad por cáncer o la mortalidad global de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. Aun así, esta sí podría contribuir a un incremento en la pérdida de sangre y un mayor grado de inmunodepresión perioperatoria por mayor requerimiento de transfusiones sanguíneas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a>.Transfusión sanguínea perioperatoriaLa anemia perioperatoria está presente en el 25-75% de los pacientes oncológicos que van a ser intervenidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a> y se asocia a un incremento postoperatorio de la morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">81</a>. La optimización preoperatoria de los niveles de hemoglobina mediante la transfusión sanguínea no parece ser útil para disminuir las complicaciones postoperatorias en los pacientes anémicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>.La inmunosupresión asociada a la transfusión sanguínea se denomina en la bibliografía TRIM (transfusion-associated inmunomodulation)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>. El efecto de la transfusión sobre la inmunidad fue sospechado a raíz de la mejor evolución del injerto en pacientes trasplantados de riñón a los que se había transfundido más de 10 U de sangre intraoperatorias en comparación con los pacientes que no habían sido transfundidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>. Las transfusiones sanguíneas se asocian a una reducción de las células Th y de células NK y a una reducción de la producción de citocinas, incluyendo IL-2 e IFN-gamma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>.La mayoría de los trabajos indican un peor pronóstico oncológico en los pacientes que reciben transfusiones sanguíneas en cirugía oncológica, aunque se ha argumentado que podría ser debido al peor estado clínico preoperatorio o a la mayor complejidad quirúrgica en los tumores más avanzados. Amato et al. en un metaanálisis mostraron que la transfusión sanguínea perioperatoria era un factor de riesgo independiente para la recurrencia del cáncer colorrectal (OR: 1,42)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>.La leucodepleción de la sangre podría ser la alternativa en el contexto de cirugías oncológicas o con alto riesgo de infección, pero, bien al contrario, la transfusión perioperatoria de sangre leucodepleccionada tiene un efecto negativo sobre la morbilidad quirúrgica en los pacientes sometidos a cirugía de cáncer de colon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a> y cáncer de cabeza y cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>.También el tiempo de almacenaje de la sangre puede tener un efecto negativo sobre el sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">89–91</a>, en pacientes y en animales de experimentación (la alteración de la membrana del eritrocito puede hacer que el sistema inmune innato del huésped se dirija en mayor proporción hacia estas células transfundidas, dejando «desatendidas» la respuesta frente a otras células extrañas como pueden ser las células tumorales). Por el contrario, en un estudio sobre 400 pacientes sometidos a prostatectomía radical no se ha confirmado la influencia de la antiguedad de la sangre transfundida sobre la recurrencia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">91</a>.ConclusiónLa cirugía, con indudable potencial curativo, se relaciona con un estado de inmunosupresión que puede favorecer la aparición de metástasis algún tiempo después de la intervención debido fundamentalmente a la activacion del eje HPA y a la inflamación. Las medidas encaminadas a disminuir el estrés quirúrgico pueden tener un efecto benéfico no solo a corto plazo, sino también sobre el pronóstico de la enfermedad oncológica a la que hayan sido sometidos, así como el control del dolor, el estrés psicológico, la normotermia y la transfusión sanguínea juiciosa.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Aunque muchos de los datos de que disponemos tienen evidencia débil, se ha valorado en diversos estudios el papel de la propia cirugía, del dolor, de la trasfusión de derivados sanguíneos, etc. Se ha observado en estudios de laboratorio cómo algunas sustancias utilizadas durante un proceso anestésico influyen en la inmunovigilancia tumoral, la proliferación celular o los procesos de angiogénesis tumoral. La posible relevancia clínica de la técnica anestésica utilizada respecto a la progresión tumoral a largo plazo y la supervivencia está aún por determinar. Sin embargo, según estudios retrospectivos, parece que aquellas técnicas anestésicas combinadas con la utilización de anestesia y analgesia regional pueden resultar beneficiosas respecto a aquellas que se sustentan en la utilización de opioides. 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However, based on retrospective studies, it seems that those anaesthetic techniques combined with the use of regional anaesthesia and analgesia could be beneficial compared to those that are maintained on opioid use. Further research should help to elucidate the long-term clinical relevance of the perioperative procedures, including the anaesthetic, during oncological surgery." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Este artículo pertenece al Programa de Formación Médica Continuada en Anestesiología y Reanimación. 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Formación continuada

Diseminación tumoral perioperatoria. 1. Influencia de los factores perioperatorios

Perioperative tumour dissemination. 1. Influence of perioperative factors

H.D. Orozco, I. Garutti

Autor para correspondencia

ngaruttimartinez@yahoo.es

Autor para correspondencia.

, F.J.G. Moraga, G. Sánchez-Pedrosa

Servicio de Anestesia y Reanimación, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

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algunos de ellos al parecer derivados del propio procedimiento quir&#250;rgico&#44; que pueden tener un papel fundamental en la progresi&#243;n del c&#225;ncer y la aparici&#243;n de met&#225;stasis&#46; Existe un creciente inter&#233;s en el conocimiento de dichos factores y del efecto potencial que sobre ellos pueda tener la anestesia y sus diferentes t&#233;cnicas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta primera parte se revisan los mecanismos hipot&#233;ticos de formaci&#243;n de met&#225;stasis y el papel de la inmunidad en la protecci&#243;n frente a la diseminaci&#243;n de c&#233;lulas tumorales&#44; as&#237; como los efectos derivados de la cirug&#237;a que pudiesen modificar el pron&#243;stico oncol&#243;gico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Formaci&#243;n de met&#225;stasis&#58; hip&#243;tesis &#171;de la semilla y tierra f&#233;rtil&#187;</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hip&#243;tesis <span class="elsevierStyleItalic">&#171;seed and soil&#187;</span> &#40;semilla y tierra f&#233;rtil&#41;&#44; propuesta hace m&#225;s de un siglo&#44; intenta explicar la ubicaci&#243;n no aleatoria de las met&#225;stasis de un tumor primario&#44; de manera que solo ciertas c&#233;lulas tumorales &#40;semillas&#41; tienen la capacidad de colonizar determinados &#243;rganos que posean un microambiente adecuado para su crecimiento &#40;tierra f&#233;rtil&#41;&#46; A estos 2 conceptos cl&#225;sicos se ha a&#241;adido otro importante&#44; la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe inicialmente un crecimiento progresivo del tumor primario&#44; el cual recibe irrigaci&#243;n sangu&#237;nea desde los capilares circundantes&#46; A medida que el tumor crece se genera hipoxia en algunas zonas de este&#44; requiriendo progresivamente una mayor irrigaci&#243;n vascular para suplir la necesidad de nutrientes y ox&#237;geno&#44; por lo cual sintetiza y secreta factores angiog&#233;nicos&#46; De esta manera&#44; se forma una red de capilares alrededor del mismo provenientes de tejidos adyacentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Algunas c&#233;lulas tumorales carentes de estructuras moleculares de adhesi&#243;n tienen la capacidad de migrar y alcanzar la circulaci&#243;n general&#44; tanto por v&#237;a linf&#225;tica&#44; como por v&#237;a hemat&#243;gena&#44; hasta llegar a &#243;rganos a distancia&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de esas c&#233;lulas tumorales son captadas y eliminadas por el sistema inmune&#44; constituyendo un proceso de selecci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Las c&#233;lulas que sobreviven quedan atrapadas en los capilares de &#243;rganos distantes&#44; y seg&#250;n sus propias caracter&#237;sticas y las del microambiente del &#243;rgano&#44; ser&#225;n capaces de extravasarse&#44; proliferar y finalmente desarrollar su propio riego sangu&#237;neo por angiog&#233;nesis&#44; proceso mediado fundamentalmente por el factor de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#41; y la prostaglandina E2&#44; convirti&#233;ndose as&#237; en micromet&#225;stasis con su propio potencial metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos inmunes antimetast&#225;sicos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad de progresi&#243;n local y desarrollo de met&#225;stasis de los tumores depende del equilibrio entre el potencial de crecimiento metast&#225;tico del tumor y los factores de defensa antitumorales del hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El principal mecanismo de defensa antimetast&#225;sico del organismo es el sistema inmune&#44; lo que se evidencia en la alta frecuencia de tumores malignos que se desarrollan en personas inmunodeficientes o con tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente las c&#233;lulas tumorales son d&#233;bilmente antig&#233;nicas&#44; siendo esta fase de proliferaci&#243;n y mutaci&#243;n celular con ausencia de respuesta inmune&#46; A medida que las c&#233;lulas van mutando se van haciendo m&#225;s antig&#233;nicas&#44; iniciando una respuesta inmune&#44; inmunovigilancia&#44; consistente en que el sistema inmune identifica y destruye de forma espec&#237;fica las c&#233;lulas cancer&#237;genas&#46; Este mismo proceso puede generar una selecci&#243;n de c&#233;lulas inmunorresistentes que desarrollan mecanismos de escape y evaden el sistema inmune&#46; Los linfocitos T citot&#243;xicos&#44; las c&#233;lulas mononucleares&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas y especialmente las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41; son los componentes de la inmunidad a los que se les ha atribuido acci&#243;n antimetast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La importancia de las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> y su actividad</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Barlozzari et al&#46; identificaron el papel de las c&#233;lulas NK en la eliminaci&#243;n de c&#233;lulas tumorales metast&#225;sicas en la circulaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Se considera que las c&#233;lulas NK son la primera l&#237;nea de defensa contra el desarrollo de tumores primarios y las c&#233;lulas de diseminaci&#243;n metast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Son c&#233;lulas con respuesta inmediata&#44; capaces de reconocer y destruir espont&#225;neamente las c&#233;lulas tumorales&#44; identificando a la c&#233;lula como &#171;propia o extra&#241;a&#187;&#44; a trav&#233;s de la expresi&#243;n del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 1 &#40;MHC-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; De esta forma&#44; cuando una c&#233;lula expresa el MHC-1 inhibe la acci&#243;n de las c&#233;lulas NK&#44; y cuando est&#225; ausente como ocurre en las c&#233;lulas tumorales&#44; las c&#233;lulas NK liberan el contenido de gr&#225;nulos que destruyen la membrana celular tumoral&#46; Estudios en animales han demostrado el importante papel que juegan las c&#233;lulas NK en el control del desarrollo&#44; tanto de la leucemia&#44; como de los tumores s&#243;lidos especialmente durante la fase de met&#225;stasis&#44; y que la reducci&#243;n de su actividad inducida por el estr&#233;s puede causar un aumento en el desarrollo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes que preoperatoriamente presentan bajos niveles de actividad de las c&#233;lulas NK durante la cirug&#237;a de resecci&#243;n del tumor primario tienen una mayor incidencia de morbilidad y mortalidad asociada al c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En contraposici&#243;n&#44; se ha observado un mejor pron&#243;stico tras la resecci&#243;n de tumores en pacientes con altos niveles de actividad de las c&#233;lulas NK en el momento de la cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Papel de la cirug&#237;a en la progresi&#243;n del c&#225;ncer</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirug&#237;a puede ser un factor estimulante tanto para la progresi&#243;n de met&#225;stasis preexistentes&#44; como para la aparici&#243;n a largo plazo de nuevas met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Esta suposici&#243;n fue presentada hace casi un siglo&#44; cuando se observ&#243; que al inocular c&#233;lulas cancerosas con alto poder metast&#225;sico&#44; los animales en los que se proced&#237;a a la resecci&#243;n incompleta de los tumores ten&#237;an un desarrollo tumoral m&#225;s r&#225;pido que los animales que no eran operados despu&#233;s de inocular la misma cantidad de c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; en un modelo experimental se ha observado c&#243;mo tras inocular c&#233;lulas cancerosas con alto poder metast&#225;sico dentro de la cavidad peritoneal&#44; se produc&#237;a una mayor y m&#225;s r&#225;pida aceleraci&#243;n del crecimiento de las met&#225;stasis hep&#225;ticas en los animales a los que se somet&#237;a a una laparotom&#237;a &#40;sin resecci&#243;n tumoral&#41; que a los que no se les realizaba ninguna intervenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Junto con otros muchos estudios en la misma direcci&#243;n&#44; validan la teor&#237;a de que la cirug&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> acelera el crecimiento de los tumores y favorece la aparici&#243;n de met&#225;stasis a distancia&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Depresi&#243;n inmunitaria</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta depresi&#243;n inmunitaria celular se inicia en las primeras horas y dura varios d&#237;as despu&#233;s de la cirug&#237;a y es proporcional al da&#241;o tisular provocado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Incluso&#44; se ha propuesto que los cambios inmunitarios pueden aparecer tambi&#233;n antes de la cirug&#237;a&#46; Bartal et al&#46; describieron c&#243;mo el estr&#233;s psicol&#243;gico y f&#237;sico del paciente que va a ser sometido a una cirug&#237;a puede contribuir a producir alteraciones inmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Ellos comprobaron c&#243;mo el n&#250;mero de linfocitos CD8&#43; y de linfocitos CD4&#43; era menor en los pacientes en las horas previas a la cirug&#237;a con relaci&#243;n a pacientes que no iban a ser sometidos a procedimientos quir&#250;rgicos&#46; Adem&#225;s&#44; estas alteraciones inmunes pueden ser potenciadas por las enfermedades de base del paciente y algunos de los medicamentos administrados&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los procedimientos quir&#250;rgicos existen m&#250;ltiples factores que desencadenan depresi&#243;n secundaria de la inmunidad&#46; Varios estudios han descrito alteraciones posquir&#250;rgicas consistentes en un aumento postoperatorio en el n&#250;mero de neutr&#243;filos y de su liberaci&#243;n de oxidasas&#44; disminuci&#243;n en el n&#250;mero y actividad de los linfocitos &#40;exceptuando los linfocitos B&#41; existiendo adem&#225;s&#44; en estos &#250;ltimos&#44; una alteraci&#243;n de la proliferaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y la capacidad de secreci&#243;n de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Esta disminuci&#243;n en el n&#250;mero de linfocitos parece ser m&#225;s pronunciada en cirug&#237;as mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Los monocitos circulantes no parecen tener variaciones significativas en n&#250;mero durante el periodo postoperatorio&#44; sin embargo expresan bajos niveles de CMH tipo II indicando posiblemente una disminuci&#243;n en la presentaci&#243;n de ant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos T colaboradores <span class="elsevierStyleItalic">&#40;T helper&#44; Th&#41;</span> son los principales moduladores intr&#237;nsecos del sistema inmune regulando las 2 v&#237;as principales de defensa espec&#237;fica&#58; celular y humoral&#44; a trav&#233;s de la secreci&#243;n de citocinas&#46; El p&#233;rfil de citocinas secretadas por los linfocitos <span class="elsevierStyleItalic">Th</span> polariza la respuesta inmune hacia una predominantemente citot&#243;xica o celular &#40;Th1&#41; o hacia el otro extremo fundamentalmente humoral &#40;Th2&#41;&#44; esas respuestas son antag&#243;nicas&#46; En los procesos quir&#250;rgicos la balanza se inclina hacia el aumento de la producci&#243;n de Th2&#44; lo que va en detrimento de la inmunidad celular y en consecuencia estar&#225; disminuida la capacidad de los linfocitos T citot&#243;xicos para luchar contra las c&#233;lulas tumorales que puedan haberse desprendido del tumor o que ya estuvieran presentes lejos del tumor durante el acto quir&#250;rgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que la inmunosupresi&#243;n perioperatoria se relaciona con el pron&#243;stico oncol&#243;gico&#44; tambi&#233;n se ha visto que la aparici&#243;n de complicaciones quir&#250;rgicas postoperatorias se relaciona con una mayor tasa de recidivas tumorales postoperatorias&#44; por ejemplo en el c&#225;ncer colorrectal se relaciona la dehiscencia de sutura de anastomosis con una mayor recurrencia del tumor primario y menor supervivencia a los 5 a&#241;os en pacientes con c&#225;ncer colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#59; tambi&#233;n&#44; la aparici&#243;n de abscesos intraabdominales en el postoperatorio se relaciona con un incremento de la mortalidad espec&#237;fica por c&#225;ncer y aumento del porcentaje de recurrencias locales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Acto quir&#250;rgico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la inmunosupresi&#243;n que produce la intervenci&#243;n quir&#250;rgica habr&#225; que a&#241;adir el papel que tiene el acto t&#233;cnico de resecar el tumor&#44; derivado de la expansi&#243;n y diseminaci&#243;n de c&#233;lulas tumorales durante la intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tejido tumoral est&#225; escasamente cohesionado y a menudo aparecen c&#233;lulas en la vasculatura del tumor&#46; La manipulaci&#243;n del tumor durante la resecci&#243;n puede resultar en un vertido de c&#233;lulas tumorales hacia la sangre&#44; vasos linf&#225;ticos o quedarse libres en las proximidades de la zona resecada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Existe una estrecha correlaci&#243;n entre la presencia de estas c&#233;lulas tumorales libres y la recurrencia de tumor colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Afortunadamente&#44; el implante de esas c&#233;lulas es un proceso altamente ineficiente&#44; ya que la mayor&#237;a son r&#225;pidamente eliminadas por el sistema inmune celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; despu&#233;s de la cirug&#237;a el balance entre los factores pro y antiangiog&#233;nicos est&#225; desplazado a favor de la angiog&#233;nesis para facilitar la cicatrizaci&#243;n de los tejidos da&#241;ados durante la intervenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Esto puede favorecer la recurrencia del tumor&#44; la formaci&#243;n de met&#225;stasis y tambi&#233;n la activaci&#243;n de micromet&#225;stasis latentes <span class="elsevierStyleItalic">&#40;dormancy tumor&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proangiog&#233;nico VEGF aumenta postoperatoriamente en la mayor&#237;a de los tumores resecados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; En el postoperatorio del c&#225;ncer de mama se ha detectado en los drenajes quir&#250;rgicos la presencia de factores de crecimiento&#44; endostatinas y otros inductores de la proliferaci&#243;n celular a nivel m&#225;s elevado de los que se encuentran en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La concentraci&#243;n de estas sustancias se correlaciona con la cantidad de tejido da&#241;ado durante la resecci&#243;n del tumor y son un potente est&#237;mulo para la proliferaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de las c&#233;lulas del c&#225;ncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores de m&#225;s de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> son dependientes de la formaci&#243;n de nuevos vasos sangu&#237;neos para recibir el aporte de ox&#237;geno y poder seguir creciendo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#59; por tanto&#44; para que una micromet&#225;stasis pueda desarrollarse se necesita un proceso angiog&#233;nico que invariablemente se va a producir al da&#241;ar los tejidos&#46; La sobreexpresi&#243;n de VEGF en el c&#225;ncer colorrectal se asocia a un aumento de la capacidad invasiva y potencial metast&#225;sico del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Por otra aparte&#44; el trauma quir&#250;rgico puede explicar el que haya una r&#225;pida eclosi&#243;n de tumores latentes o micromet&#225;stasis ya instauradas en el momento de la cirug&#237;a&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A menor agresividad del trauma quir&#250;rgico&#44; mejor preservaci&#243;n de la funci&#243;n inmune perioperatoria y por tanto&#44; a mayor trauma&#44; mayor probabilidad de recurrencia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La reducci&#243;n del trauma quir&#250;rgico mediante laparoscopia en vez de laparotom&#237;a se ha asociado en algunos estudios experimentales y cl&#237;nicos en animales a una disminuci&#243;n del crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#44; aunque un metaan&#225;lisis sobre cirug&#237;a colorrectal no lo confirm&#243;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estr&#233;s quir&#250;rgico</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La activaci&#243;n del sistema neuroendocrino</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta al estr&#233;s quir&#250;rgico promueve una serie de cambios fisiol&#243;gicos y metab&#243;licos a trav&#233;s de la activaci&#243;n del eje hipot&#225;lamo-hipofisario-adrenal &#40;HPA&#41;&#44; que comienza con el inicio de la cirug&#237;a y dura 3 o 4 d&#237;as del postoperatorio&#46; La activaci&#243;n del eje desencadena una liberaci&#243;n de hormona adrenocorticotropa &#40;ACTH&#41; y cortisol&#44; que resultar&#225; en una liberaci&#243;n de glucocorticoides&#44; con conocido potencial inmunodepresor&#44; desde la m&#233;dula adrenal&#46; Se ha visto c&#243;mo el aplanamiento de la curva del cortisol se relaciona con bajos valores de n&#250;mero y de actividad de las c&#233;lulas NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; El efecto sobre la aceleraci&#243;n del crecimiento tumoral relacionado con el empleo de corticoides puede deberse no solo a sus efectos inmunosupresores sino tambi&#233;n a sus efectos metab&#243;licos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; tambi&#233;n est&#225; reconocido el papel que tiene la activaci&#243;n simp&#225;tica en la producci&#243;n de inmunosupresi&#243;n&#46; El sistema nervioso simp&#225;tico inerva los &#243;rganos linfoides y la mayor&#237;a de los leucocitos expresan receptores adren&#233;rgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n del eje HPA perioperatorio se va a ver reflejada en el aumento de las catecolaminas plasm&#225;ticas&#46; Estos parecen ser los biomarcadores claves en la relaci&#243;n entre estr&#233;s y progresi&#243;n del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; El efecto protumoral de la elevaci&#243;n de los niveles de catecolaminas perioperatorio se ha atribuido a que algunos tumores expresan receptores beta1 y beta2 adren&#233;rgicos en las c&#233;lulas tumorales&#44; que favorecen la migraci&#243;n celular y la angiog&#233;nesis y deterioran la inmunidad celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Las catecolaminas incrementan directamente el potencial invasivo en c&#225;ncer de ovario&#44; as&#237; como la producci&#243;n del factor proangiog&#233;nico VEGF en las c&#233;lulas de c&#225;ncer de ovario&#44; mama y colon<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el betabloqueo experimental puede atenuar algunos de estos efectos al igual que la resecci&#243;n de la m&#233;dula adrenal o el bloqueo ganglionar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta inflamatoria</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el da&#241;o quir&#250;rgico se produce una reacci&#243;n inflamatoria a nivel local que produce una secreci&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;factor de necrosis tumoral alfa &#8212;TNF alfa&#8212;&#44; interleucinas&#58; IL-1b e IL-6&#44; IL-12&#44; IL-15&#44; IL-18&#44; interfer&#243;n-gamma&#41;&#46; El objetivo primario de la respuesta inflamatoria que aparece tras cualquier intervenci&#243;n quir&#250;rgica es reparar y cicatrizar los tejidos da&#241;ados&#46; En respuesta al estado proinflamatorio se produce a continuaci&#243;n un estado antiinflamatorio con objeto de restringir la inflamaci&#243;n a los tejidos da&#241;ados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Los mediadores antiinflamatorios son citocinas &#40;IL-4&#44; IL-6&#44; IL-10&#44; IL-11&#44; IL-13&#44; factor transformador de crecimiento beta&#41;&#44; catecolaminas&#44; prostaglandina E2&#44; glucocorticoides&#44; hormona estimuladora de los melanocitos alfa &#40;alfa-MSH&#41;&#44; antagonista del receptor de la interleucina-1 &#40;IL-1Ra&#41; y receptores del TNF solubles&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay evidencia de que el proceso inflamatorio es responsable de gran parte de la inmunosupresi&#243;n que aparece tras la cirug&#237;a y de que la inflamaci&#243;n por s&#237; misma tiene un papel tumor&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Se reconoce que existe una especial afinidad de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas por los tejidos expuestos a traumatismos&#44; entre ellos el trauma quir&#250;rgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> &#40;por ejemplo&#44; mayor incidencia de recurrencias tumorales en las zonas de inserci&#243;n de los tr&#243;cares de las laparoscopias o las zonas anastom&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#41;&#44; y la inflamaci&#243;n a nivel peritoneal es un factor favorecedor de la recurrencia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vasodilataci&#243;n que se produce durante la inflamaci&#243;n est&#225; mediada primariamente por el &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; y las prostaglandinas &#40;PGE2&#44; prostaciclina&#41;&#44; y es un factor que facilita el aporte de mediadores solubles y c&#233;lulas inflamatorias al &#225;rea da&#241;ada&#46; Esos mediadores lip&#237;dicos est&#225;n producidos por el &#225;cido araquid&#243;nico a trav&#233;s de la acci&#243;n de la ciclooxigenasa &#40;COX&#41; y se les considera proangiog&#233;nicos&#44; ya que sirven para cicatrizar el tejido da&#241;ado a trav&#233;s de la neoformaci&#243;n de vasos siendo este efecto favorecedor del desarrollo de micromet&#225;stasis&#46; Adem&#225;s&#44; los f&#225;rmacos antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41; se han relacionado con propiedades antitumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#59; y los procesos inflamatorios cr&#243;nicos donde se produce una liberaci&#243;n sostenida de citocinas&#44; quimioquinas&#44; prostaglandinas y ciclooxigenasa&#44; promueven la progresi&#243;n del c&#225;ncer mediante inmunosupresi&#243;n&#44; resistencia a la apoptosis y promoci&#243;n de la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros factores perioperatorios que pueden influir en la progresi&#243;n tumoral</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El estr&#233;s psicol&#243;gico perioperatorio</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estr&#233;s psicol&#243;gico puede alterar la funci&#243;n inmune a trav&#233;s de la activaci&#243;n simp&#225;tica y del eje HPA&#46; La exposici&#243;n a condiciones de estr&#233;s psicol&#243;gico traum&#225;tico se asocia a un aumento de la incidencia de enfermedades infecciosas&#44; crecimiento de c&#233;lulas cancerosas y aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;61</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre el estr&#233;s psicol&#243;gico y el desarrollo de met&#225;stasis &#40;mayor inmunosupresi&#243;n y mayor rapidez&#41; ha sido comprobada en estudios en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un metaan&#225;lisis se oberv&#243; que los factores psicosociales que produc&#237;an estr&#233;s estaban asociados con una mayor incidencia de c&#225;ncer en pacientes previamente sanos y una menor supervivencia en pacientes ya diagnosticados de c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Andersen et al&#46;&#44; en un estudio prospectivo y aleatorizado&#44; sometieron a un grupo de pacientes con c&#225;ncer de mama a unas intervenciones psicol&#243;gicas y de comportamiento&#44; mientras que otro grupo de mujeres con c&#225;ncer de mama sirvi&#243; como control&#46; Aquellas sobre las que se actu&#243; psicol&#243;gicamente tuvieron un menor riesgo de recurrencia de c&#225;ncer de mama y muerte de causa tumoral&#44; as&#237; como una menor incidencia de muerte de cualquier causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dolor</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dolor es otro de los factores asociados a la cirug&#237;a que se ha relacionado con un aumento de la progresi&#243;n tumoral en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; El dolor agudo produce supresi&#243;n de la actividad de las c&#233;lulas NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Es un potente estimulante del eje HPA y su activaci&#243;n podr&#237;a ser de gran importancia para favorecer la recurrencia tumoral&#46; El manejo adecuado del dolor puede atenuar la inmunosupresi&#243;n postoperatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> y&#44; por tanto&#44; la recurrencia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; En seres humanos todav&#237;a no hay estudios que hayan analizado esta relaci&#243;n&#44; &#250;nicamente se ha constatado el efecto protector del alivio eficaz del dolor para atenuar la inmunosupresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; En un trabajo experimental reciente&#44; un tratamiento combinado perioperatorio con asociaci&#243;n de betabloqueante &#40;propranolol&#41;&#44; antiinflamatorio esteroideo &#40;ketorolaco&#41; inhibidor de las prostaglandinas&#44; junto con la inmunoterapia perioperatoria atenuaba el deterioro inmunol&#243;gico perioperatorio &#40;aumento del n&#250;mero y de la actividad de las c&#233;lulas NK postoperatorias&#44; mejora del aclaramiento de las c&#233;lulas tumorales y aumento del periodo libre de met&#225;stasis pulmonares&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipotermia</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipotermia tambi&#233;n puede influir sobre el sistema inmune del paciente con la consiguiente repercusi&#243;n en la recurrencia tumoral&#44; as&#237; como con la morbilidad card&#237;aca postoperatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Kurz et al&#46;&#44; observaron que la hipotermia perioperatoria estaba asociada a un incremento en la infecci&#243;n de herida quir&#250;rgica&#44; sugiriendo que el mantenimiento perioperatorio de la normotermia podr&#237;a ser m&#225;s efectivo que los antibi&#243;ticos perioperatorios en la prevenci&#243;n de la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipotermia puede empeorar las funciones inmunes del paciente&#44; como la quimiotaxis y fagocitosis de los granulocitos y la producci&#243;n de anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha observado una inhibici&#243;n de la respuesta inmune oxidativa sobre las bacterias y una disminuci&#243;n de la capacidad fagoc&#237;tica de los neutr&#243;filos y la generaci&#243;n de intermediarios de reacci&#243;n oxidativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; adem&#225;s de exacerbar los efectos inmunosupresores de la cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Probablemente&#44; el efecto inmunosupresor de la hipotermia sea desencadenado por la descarga simp&#225;tica y consiguiente liberaci&#243;n adrenal de catecolaminas&#44; noerpinefrina&#44; que se produce en esta situaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#44; y espec&#237;ficamente por la supresi&#243;n de las c&#233;lulas NK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; otros autores no han observado que la hipotermia perioperatoria incremente la recurrencia tumoral&#44; la mortalidad por c&#225;ncer o la mortalidad global de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Aun as&#237;&#44; esta s&#237; podr&#237;a contribuir a un incremento en la p&#233;rdida de sangre y un mayor grado de inmunodepresi&#243;n perioperatoria por mayor requerimiento de transfusiones sangu&#237;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Transfusi&#243;n sangu&#237;nea perioperatoria</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia perioperatoria est&#225; presente en el 25-75&#37; de los pacientes oncol&#243;gicos que van a ser intervenidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> y se asocia a un incremento postoperatorio de la morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; La optimizaci&#243;n preoperatoria de los niveles de hemoglobina mediante la transfusi&#243;n sangu&#237;nea no parece ser &#250;til para disminuir las complicaciones postoperatorias en los pacientes an&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n asociada a la transfusi&#243;n sangu&#237;nea se denomina en la bibliograf&#237;a TRIM <span class="elsevierStyleItalic">&#40;transfusion-associated inmunomodulation&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; El efecto de la transfusi&#243;n sobre la inmunidad fue sospechado a ra&#237;z de la mejor evoluci&#243;n del injerto en pacientes trasplantados de ri&#241;&#243;n a los que se hab&#237;a transfundido m&#225;s de 10 U de sangre intraoperatorias en comparaci&#243;n con los pacientes que no hab&#237;an sido transfundidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Las transfusiones sangu&#237;neas se asocian a una reducci&#243;n de las c&#233;lulas Th y de c&#233;lulas NK y a una reducci&#243;n de la producci&#243;n de citocinas&#44; incluyendo IL-2 e IFN-gamma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los trabajos indican un peor pron&#243;stico oncol&#243;gico en los pacientes que reciben transfusiones sangu&#237;neas en cirug&#237;a oncol&#243;gica&#44; aunque se ha argumentado que podr&#237;a ser debido al peor estado cl&#237;nico preoperatorio o a la mayor complejidad quir&#250;rgica en los tumores m&#225;s avanzados&#46; Amato et al&#46; en un metaan&#225;lisis mostraron que la transfusi&#243;n sangu&#237;nea perioperatoria era un factor de riesgo independiente para la recurrencia del c&#225;ncer colorrectal &#40;OR&#58; 1&#44;42&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La leucodepleci&#243;n de la sangre podr&#237;a ser la alternativa en el contexto de cirug&#237;as oncol&#243;gicas o con alto riesgo de infecci&#243;n&#44; pero&#44; bien al contrario&#44; la transfusi&#243;n perioperatoria de sangre leucodepleccionada tiene un efecto negativo sobre la morbilidad quir&#250;rgica en los pacientes sometidos a cirug&#237;a de c&#225;ncer de colon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a> y c&#225;ncer de cabeza y cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n el tiempo de almacenaje de la sangre puede tener un efecto negativo sobre el sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89&#8211;91</span></a>&#44; en pacientes y en animales de experimentaci&#243;n &#40;la alteraci&#243;n de la membrana del eritrocito puede hacer que el sistema inmune innato del hu&#233;sped se dirija en mayor proporci&#243;n hacia estas c&#233;lulas transfundidas&#44; dejando &#171;desatendidas&#187; la respuesta frente a otras c&#233;lulas extra&#241;as como pueden ser las c&#233;lulas tumorales&#41;&#46; Por el contrario&#44; en un estudio sobre 400 pacientes sometidos a prostatectom&#237;a radical no se ha confirmado la influencia de la antiguedad de la sangre transfundida sobre la recurrencia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirug&#237;a&#44; con indudable potencial curativo&#44; se relaciona con un estado de inmunosupresi&#243;n que puede favorecer la aparici&#243;n de met&#225;stasis alg&#250;n tiempo despu&#233;s de la intervenci&#243;n debido fundamentalmente a la activacion del eje HPA y a la inflamaci&#243;n&#46; Las medidas encaminadas a disminuir el estr&#233;s quir&#250;rgico pueden tener un efecto ben&#233;fico no solo a corto plazo&#44; sino tambi&#233;n sobre el pron&#243;stico de la enfermedad oncol&#243;gica a la que hayan sido sometidos&#44; as&#237; como el control del dolor&#44; el estr&#233;s psicol&#243;gico&#44; la normotermia y la transfusi&#243;n sangu&#237;nea juiciosa&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 00349356
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.redar.2012.04.007

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