Original
Reevaluación del comportamiento del curso temporal del efecto de propofol descrito por el modelo farmacocinético de Schnider
Reevaluation of the time course of the effect of propofol described with the Schnider pharmacokinetic model
Servicio Anestesiología y Dolor, Facultad de Medicina, Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago de Chile, Chile
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Test ANOVA, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05. Datos expresados en forma de X<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE.</p> <p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">*: diferencia significativa entre grupos G2 y G1 a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en reposo y movimiento.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "A. Faulí, M.T. Anglada, C. Gomar, X. Sala, A. López, M. Pons, P. Gambús, N. Fábregas" "autores" => array:8 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Faulí" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "M.T." "apellidos" => "Anglada" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "C." "apellidos" => "Gomar" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "X." "apellidos" => "Sala" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "López" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Pons" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "P." 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Se observa el comportamiento del monitor BIS en el tiempo producto de infundir y suspender la administración de propofol.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modo de infusión de fármacos controlado por ordenadores, en inglés target controlled infusión (TCI), es usado para administrarlos eliminando cálculos mentales y ajustes temporales. Permite alcanzar más rápidamente y mantener una concentración constante en comparación con las perfusiones manualmente controladas. A la vez es posible adaptar la concentración de fármaco a los requerimientos clínicos titulando individualmente los requerimientos del paciente, en particular según mesetas de titulación. Para todo esto el TCI incluye modelos farmacocinéticos (FC) que calculan las concentraciones plasmáticas (Cp) facilitando ese proceso de titulación anestésica. La validación de estos modelos cinéticos ha sido ampliamente comunicada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de calcular las Cp en los TCI, existe la opción de representar la relación entre las Cp y el efecto (Ce) durante las fases en las que se disocian ambas concentraciones (inducción, cambio de plano, decaimiento). Se da entonces también la opción denominada «TCI a sitio efecto» como una aproximación lógica y útil para titular el efecto anestésico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Para ello se incluye en el modelo FC una constante de primer orden, denominada <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>, que unifica la farmacocinética y la farmacodinamia. La <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> es una constante específica para cada modelo cinético de fármaco por lo que no es posible trasladar el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> asociado a una cinética a otro modelo.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1998, Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> publicó el modelo que se considera más completo y explica que la cinética de propofol es marcada por la edad, talla, peso y masa magra. Schnider señala que la temporalidad de instalación del efecto se representa con un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de 0,46 min<span class="elsevierStyleSup">−1</span>, o un T1/2 <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de 1,5 min y un tiempo de efecto máximo postbolo (T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> del inglés «time to peak effect») de 1,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente Sepúlveda et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> muestran que los valores de Ce calculados al momento de la pérdida de la conciencia por los modelos de Marsh<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a> (incluido en Diprifusor Astra Zeneca), Marsh modificado por Stuys<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> (incluido en Base Primea Orchestra Fresenius Kabi que usa el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>1,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min) o del modelo Schnider son significativamente diferentes si se realiza una inducción rápida o lenta a una misma condición farmacodinámica (BIS∼70). La conclusión es que el valor de Ce de las inducciones rápidas no resulta útil para proyectar el requerimiento del mantenimiento anestésico del paciente.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la intención de aclarar esta confusión y asumiendo que el modelo farmacocinético de Schnider es el más completo al incorporar más covariables en su diseño, nos propusimos reevaluar el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> y el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de propofol para este modelo usando un método paramétrico tradicional de modelización.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y métodos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio se realizó en pacientes ASA I y II, programados para cirugía electiva, con aprobación del Comité Científico y Ético de la Facultad de Medicina, Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago (Chile) con previo consentimiento informado firmado por el paciente durante la evaluación preoperatoria. Se excluyó a aquellos pacientes con enfermedades neurológicas, embarazadas y pacientes en tratamiento con psicotropos, incluyendo alcohol, en las 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h previas.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes se usó monitorización estándar con presión arterial no invasiva, ECG y pulsoximetría (monitor Datex AS3, Datex, Helsinki, Finlandia). La evaluación del efecto de propofol se realizó con monitor BIS A-2000 (Aspect Medical Systems, Inc., Norwood, MA, EE. UU.), con un sensor de 4 electrodos instalados como recomienda el fabricante. Se evaluó además la pérdida de conciencia (LOC) que se definió como la falta de respuesta a órdenes verbales evaluada cada 10 s durante la inducción. Se instaló una vía venosa de calibre 18 en la flexura del brazo inhábil para la administración de volumen y propofol. La conexión de propofol se instaló lo más proximal posible para minimizar el espacio muerto. Este fue administrado por una bomba DPS conectada a una base A (Fresenius Vial Infusion System, Brézins, Francia) y controlado por el software Anestfusor Pro Series II instalado en un ordenador portátil Compact Armada 7200 comunicado a la base A por una interfase RS232. El software Anestfusor Pro Series II (<a href="http://www.smb.cl/en/anestfusor_serie2_proen.html">http://www.smb.cl/en/anestfusor_serie2_proen.html</a>) recupera los datos de BIS cada segundo e incorpora los algoritmos necesarios para administrar propofol en TCI plasma o efecto. En este caso Anestfusor controló la perfusión según el cálculo de la concentración plasmática usando los parámetros cinéticos del modelo tricompartimental publicado por Schnider et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el procedimiento todos los pacientes recibieron oxígeno FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> 50% con una máscara facial. Luego de tener una señal de BIS con un índice de calidad de señal mayor de 90% y una impedancia menor de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kΩ, se inició una perfusión de propofol en TCI modelo Schnider con diana 12 μg/ml para ser alcanzada en 4 min. Después de los 4 min de perfusión, y alcanzada la diana propuesta y un BIS menor de 50, se suspendió la administración de propofol y se dejó despertar espontáneamente al paciente. Se obtuvo así una curva de BIS dormir-despertar completa que se relacionó con los valores plasmáticos calculados para obtener la representación de concentración en el sitio efector. Se programó apoyo hemodinámico con efedrina o asistencia respiratoria si se producía hipotensión arterial o apnea/desaturación arterial de oxígeno.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al despertar se evaluó la recuperación de la conciencia (ROC), que se definió como la respuesta positiva del paciente al ser llamado por su nombre que se realizó cada 10 s desde que se alcanzó un BIS de 60. Los tiempos al momento de LOC y ROC fueron registrados junto a los valores de BIS y las Cp calculadas.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los datos, incluyendo la curva completa del efecto reflejada en el BIS desde el período basal hasta la recuperación de la conciencia y los valores de Cp calculados por el método de Schnider, fueron almacenados por Anestfusor cada segundo en una planilla Excel Microsoft. La concentración efecto de propofol de 5,4 μg/ml fue elegida de acuerdo a la bibliografía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2,4</span></a> que la asocia a un LOC en el 95% de los sujetos que permite observar una depresión en el EEG adecuada para construir una completa curva de respuesta del BIS. Esta concentración efectiva se alcanza con una Cp de 12 μg/ml según Schnider.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terminado el estudio, la anestesia continuó de acuerdo a lo planificado para la cirugía por el anestesiólogo a cargo.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cálculo del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span></span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Normalmente, posteriormente a un bolo o infusión rápida existe un retraso entre la Cp y la manifestación del Ce. Este retraso o histéresis es evidenciado en la relación concentración–efecto como un área que se puede colapsar cambiando el valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>. El mejor colapso conseguido define el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>. Esto se realiza usando el «<span class="elsevierStyleItalic">K</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> objective function»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> del software PKPD Tools para Excel desarrollado por Charles Minto y Thomas Schnider (www.pkpdtools.com). Los cálculos se realizan usando la herramienta Solver de Excel (Microsoft Corporation, Redmond, WA, EE. UU.).</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para calcular la Ce se requiere la Cp calculada por el modelo de Schnider para cada paciente y la curva de respuesta individual al efecto. Por medio de un análisis matemático de regresión no lineal minimizando el cuadrado de las diferencias entre los valores de los efectos observados y predichos es posible obtener la <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> para cada paciente y para la población. El <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido es el que mejor colapsa la histéresis de la Cp que representa la Ce. El método paramétrico es descriptivo y no hay relación matemática entre Ce y el efecto en el EEG. Con este método, se obtiene la concentración en el compartimento del sitio efecto que se asume como relacionada con la Cp de propofol calculada por el método de Schnider en el tiempo y es estimada despejando Ce en la ecuación:<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tiempo de efecto pico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para un mismo fármaco, el tiempo de efecto pico (T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>) es un parámetro farmacodinámico independiente de la cinética, es decir, el máximo efecto obtenido posterior a un bolo se alcanza siempre a igual tiempo, aunque cada modelo farmacocinético calcule diferentes Cp para ese momento. En este caso el tiempo de efecto pico es obtenido posterior a un bolo a máxima velocidad del perfusor entendiendo que ese es el contexto en que será utilizado posteriormente con los sistemas TCI. Se asume que tras el bolo de carga el efecto de propofol (C<span class="elsevierStyleInf">e</span>) se iguala a la Cp al momento del T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> sin producir una «sobrepresión» (overshoot) en el sitio de efecto.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> puede estimarse por 2 métodos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">inspección visual simulando a cada paciente usando el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido. En nuestro caso con el editor de modelos de Anestfusor PRO. Esta es la técnica usada en nuestro estudio</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">otra opción es con la técnica matemática para calcular <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> a partir del T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>, descrita por Minto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> donde la Ce al T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> se calcula con la ecuación:</p></li></ul><elsevierMultimedia ident="eq0010"></elsevierMultimedia></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Donde A y λ son parámetros farmacocinéticos. Luego conociendo el valor Ce a T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de la ecuación 1, resolvemos la ecuación 2 <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> al tiempo (t)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>.<elsevierMultimedia ident="eq0015"></elsevierMultimedia></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta ecuación se resuelve para cada paciente usando la función «Solver» de Excel (Microsoft Corporation, Redmond, WA, EE. UU.). Ambas técnicas obtienen iguales resultados.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis estadístico</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comparar los valores predichos por el modelo original y los resultantes del estudio se realizó un test de Student para muestras pareadas. Para encontrar una diferencia de 20% y una potencia de 90% con una p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 se requerían 35 pacientes. Además, para calcular la habilidad de predicción entre la nueva Ce calculada y los respectivos valores de BIS se realizó un análisis de Pearson evaluando la significación bilateral y también el cálculo de predicción (Pk) desarrollado por Smith et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a> usando el PKDMACRO para Excel (1996<span class="elsevierStyleSup">©</span>, Warren D. Smith). Los rangos Pk van de 0,5 a 1, donde un valor de Pk de 0,5 significa que no hay habilidad predictiva (50% chance) y un valor de Pk de 1 que la Ce siempre predice correctamente aumentos o disminuciones en el nivel de los valores de BIS.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados son presentados como promedios (DE) o medianas (rango).</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las características demográficas de los pacientes y datos generales se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Se obtuvieron 26.627 valores de BIS y sus respectivas Cp calculadas. El valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> poblacional obtenido fue 0,144 (± 0,048) min<span class="elsevierStyleSup">−1</span> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). No hubo diferencias en el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> según el sexo pero sí por edad (<span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,26 − [edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0022]) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05), que se ve reflejada en un valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> a los 18 años de 0,22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">−1</span> y a los 90 años de 0,062<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">−1</span>. Con el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> poblacional obtenido aplicado a cada paciente y promediando la población, se obtiene un valor poblacional de T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 3,16 (2,20-4,38) min. La variabilidad de este T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> es consecuente al cambio del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> con la edad.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> muestra los valores de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>, T1/2<span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> y T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> para diferentes edades.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento del BIS en el tiempo se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> muestra el mejor colapso de la histéresis de la Cp para estimar el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra la relación <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> en relación con la edad y la ecuación que representa este cambio.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La LOC se produjo a los 144 s de iniciada la perfusión con un BIS de 77 (±9,63) lo que para el modelo original representó una Ce de 5,9 (±1,37) μg/ml y para el modelo obtenido en el estudio de 2,3 (±0,36) μg/ml (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01). La ROC se observó a un BIS de 74 (±6,3) con una Ce calculada por método de Schnider de 1,08 (±0,32) μg/ml y para nuestro estudio de 2,0 (±0,65) μg/ml (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01). No hubo diferencia significativa entre el valor Ce LOC y ROC para el nuevo modelo descrito, ni para el BIS a los mismos momentos pero sí lo hubo para la Ce calculada del modelo original (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rendimiento predictivo (Pk Smith) para el nuevo modelo fue de 0,9 (±0,03) frente a 0,78 (±0,06) del modelo original (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>), mostrando alta correlación entre BIS y el nuevo modelo sitio efecto. La correlación bilateral de Pearson fue 0,8 para el modelo modificado y solo 0,593 para el original para los respectivos valores de BIS.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio utilizamos un método clásico de obtención del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> para el modelo FC calculado por el método de Schnider. Los resultados muestran valores significativamente diferentes al modelo original, con mejor grado de predicción y asociación a condiciones EEG similares (valor del BIS) tanto en la inducción como durante el despertar. Un segundo hallazgo es que el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> y su consecuente T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> varía a medida que el paciente envejece.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos FC compartimentales convencionales asumen erróneamente una mezcla instantánea en el compartimento central, produciendo una predicción defectuosa de la Cp en los primeros minutos, afectando la descripción del modelo farmacodinámico. El <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>, que es un concepto que unifica la FC con la FD, se ve afectado por ese error de predicción. Cuando hacemos inducciones rápidas, como son los bolos manuales, se produce un mayor error en la descripción que al usar velocidades de inducción más lentas, debido a la mayor disociación entre la Cp y el efecto.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferencia de resultados con el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> incluido en el modelo de Schnider es probablemente producto de la metodología con que se extrajeron los datos. Ese estudio fue hecho con bolos manuales y perfusiones una hora posterior y con análisis del EEG complejo, no usado en clínica. Las experiencias usando TCI muestran que el curso de la Ce predicha por este modelo sería muy rápido.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para obtener el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de propofol se han validado diversos métodos, entre ellos las curvas concentración efecto versus respuesta que incluyen datos completos desde la inducción hasta el despertar, las cuales usamos en este caso aplicando un método paramétrico ampliamente conocido y validado.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como método alternativo para calcular el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> se ha propuesto la técnica del T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> posterior a un bolo. Este último método fue introducido por Shafer y Gregg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y tendría la ventaja de ser un descriptor independiente de la cinética. Es decir, cualquier modelo cinético utilizado para calcular las Cp el valor T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> debiera resultar igual. Este método asume que el punto de corte (pseudoequilibrio) entre la Cp y el efecto permite, sin requerir una completa curva de efecto, calcular el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>. La limitación de este método es que solo ha sido validado comparándolo con los métodos tradicionales para bloqueantes neuromusculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> pero no para hipnóticos. Otro de los cuestionamientos, que es altamente sugerente, es que el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> sería afectado por la velocidad de administración, impactando en el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido. De todas formas es un método que permite hacer comparaciones entre los modelos siempre y cuando se estandaricen las condiciones de estudio.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de propofol, el valor de T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 1,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min obtenido por método de Schnider posterior a un bolo manual de 20 s ha producido gran controversia explicada precisamente por no corresponder al escenario del TCI. El otro modelo comercial de Marsh incluido en el TCI Diprifusor, describe un T1/2 <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de 3,6 min y un T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min 14 s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Doufas et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> describen que una velocidad de infusión menor a 1.200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/h no tendría influencia en el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>, pero Doufas al utilizar las velocidades máximas de las infusoras (1.200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/h) y no bolos manuales como Schnider, obtuvo un T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 2,7 min, bastante cercano a nuestros resultados. La inyección de un bolo por el perfusor está limitado por la restricción física a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en 30 s diferenciándose en mucho del modelo de trabajo de Schnider.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio, extraemos un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> a una velocidad menor que la máxima permitida por el perfusor asumiendo que no tendría impacto sobre el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> según Doufas, y permitiendo evaluar mejor la progresión del efecto.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparando además el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido por los métodos tradicionales con el resultante de un T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> original de 1,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, obtenemos una diferencia significativa 0,36 frente a 1,14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">−1</span> (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05). En nuestro caso del valor T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>, extraído de la conversión del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> a T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>, se obtiene un valor poblacional promedio de 3,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. Si el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> es un valor FC independiente debiera concordar con el de 1,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min reportado con el método de Schinder, pero nuestro resultado difiere significativamente, concordando más con el propuesto por Doufas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparece en nuestros resultados un hallazgo adicional no descrito antes en pacientes adultos en las cinéticas de propofol: que un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> variable con la edad hace variar el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 3 a 4,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min para las edades extremas. Esto sí fue descrito en población pediátrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Schnider describe un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de valor fijo pero con un T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> que tiene una pequeña variación debida al modelo cinético, producto de una transferencia mayor a V2 en pacientes de más edad, enlenteciendo por esa razón el equilibrio.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado práctico de nuestro estudio es que la masa total infundida para inducir es mayor que la descrita por Schnider, producto del equilibrio más tardío que produce un mayor impacto de la distribución y exige al modelo una mayor masa compensatoria. En un paciente tipo de 45 años, 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg, 170<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, el bolo de carga para alcanzar una diana de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/ml sería de 104,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg del modelo modificado y solo de 51,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg que aporta el original, a nuestro entender insuficiente para ese paciente. El modelo modificado alcanza el equilibrio a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min 42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s, un minuto más tarde de lo descrito por el método de Schnider, y aun así, a pesar de que el modelo de Schnider reinicia antes la perfusión, a los 2:42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min solo ha administrado 62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg. El efecto clínico es que, por el método de Schnider, a una diana fija de inducción y mantenimiento continúa descendiendo el BIS aun encontrándose en un teórico pseudoequilibrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio presenta la debilidad de no haber medido niveles plasmáticos asociados, pero dado que el modelo de Schnider es un modelo validado por instancias reguladoras no lo consideramos imprescindible para mostrar nuestros resultados. Es probable que evaluando un modelo completo FC/FD se pueda confirmar nuestro hallazgo.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo de reacción del BIS podría también ser considerado en el análisis, pero en realidad no se sabe exactamente cuánto es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y consideramos que si las decisiones clínicas se hacen a partir del número que aporta el monitor, debemos usar ese valor de trabajo.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ahora se requieren más estudios integrando una población amplia en edades para validar nuestros hallazgos, idealmente incluyendo datos FD, para optimizar el modelo cinético de Schnider. De hecho el modelo de Schnider original incluye escasos pacientes mayores, que le den solidez al <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido como covariable significativa.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto de la edad es un hecho asumido intuitivamente por los anestesiólogos, tanto en la disminución de la dosis como en el mayor tiempo que se debe esperar para evidenciar el efecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20–22</span></a>, pero el modelo FC y efector de Schnider ha sido escasamente evaluado en pacientes ancianos y nuestros resultados podrían ser diferentes si el modelo cinético no fuera adecuado.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, este estudio construido en un escenario más cercano a la práctica clínica del TCI, encuentra un equilibrio plasma-efecto más lento para el modelo FC de propofol de Schnider que el descrito en el modelo original y que además se ve impactado por la edad del paciente.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres113979" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec101298" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres113980" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Background" 2 => "Methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec101297" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Cálculo del k" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Tiempo de efecto pico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-06-24" "fechaAceptado" => "2012-07-24" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec101298" "palabras" => array:4 [ 0 => "Propofol" 1 => "Modelo farmacocinético de Schnider" 2 => "Curso temporal" 3 => "Concentraciones plasmáticas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec101297" "palabras" => array:4 [ 0 => "Propofol" 1 => "Schnider pharmacokinetic model" 2 => "Effect time course" 3 => "Plasma concentrations" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La constante de primer orden que representa el equilibrio entre el plasma y el sitio efector <span class="elsevierStyleItalic">(k</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">e0</span></span><span class="elsevierStyleItalic">)</span> unifica la farmacocinética y la farmacodinamia de un fármaco. Esta constante se extrae para cada modelo farmacocinético específico y nos permite predecir el curso temporal del efecto en las perfusiones que usan TCI. El modelo PKPD de propofol publicado por Schnider et al. calcula un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de 0,456<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">−1</span> con un correspondiente tiempo de efecto máximo (t peak) de 1,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. El objetivo de este estudio fue reevaluar el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> predicho por Schnider, con datos de una curva de efecto completa obtenida con control del BIS.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pacientes programados para cirugía electiva, con monitorización estándar y BIS XP, recibieron una perfusión de propofol en modo TCI para alcanzar una diana plasmática de 12 μg/ml en 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. Alcanzada esta, se detenía la perfusión y se obtenía una curva completa de efecto (pérdida y recuperación de la conciencia). El programa Anestfusor (Universidad de Chile) fue usado para controlar los infusores y calcular las concentraciones según el modelo farmacocinético de Schnider, y además guardar los datos de BIS cada segundo. La pérdida (LOC) y la recuperación de la conciencia (ROC) fue evaluada y registrada. Usando un método paramétrico tradicional con el programa <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> objectfix de PKPD tools, se extrajo el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de cada individuo y de la población.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Treinta y cinco pacientes adultos sanos (entre 18 y 90 años) fueron evaluados (21 varones y 14 mujeres) se obtuvo 1.001<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>182 datos EEG y sus correspondientes concentraciones plasmáticas calculadas. El <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> poblacional obtenido fue de 0,144<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">−1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,048, muy diferente del original (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Este valor corresponde a un t peak de 2,45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. El rendimiento predictivo (Pk) para el nuevo modelo fue 0,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03 pero solo 0,78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,06 para el original (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Partiendo de un BIS basal de 95,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,34, el BIS a LOC fue 77,48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9,6 y al ROC de 74,65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6,3 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,027). La Ce calculada en el modelo original para LOC y ROC fue de 5,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,35 y 1,08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,32 μg/ml respectivamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001) y 2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,63 y 2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,65 μg/ml (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns) para el nuevo modelo. Los valores entre LOC/ROC fueron significativamente diferentes entre los 2 modelos (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). No se encontraron diferencias de sexo en el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>, pero sí se observó un impacto de la edad en el valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,26-(edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0022) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las relaciones entre las concentraciones plasmáticas predichas por el modelo farmacocinético de Schnider y el efecto observado en el BIS fueron mejor caracterizadas con un valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> más pequeño (t1/2 <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> más lento) que el del modelo original y con un impacto de la edad antes no descrito.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Background</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The first order plasma–effect-site equilibration rate constant <span class="elsevierStyleItalic">(k</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">e0</span></span><span class="elsevierStyleItalic">)</span> links the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of a given drug. This constant, calculated for each specific PK drug model, allowed us to predict the course of the effect in a target controlled infusion (TCI). The PK-PD model of propofol, published by Schnider et al., calculated a <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> value of 0.456<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">−1</span> and a corresponding time to peak effect (t peak) of 1.6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. The aim of this study was to reevaluate the <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> value for the predicted Schnider model of propofol, with data from a complete effect curve obtained by monitoring the bispectral index (BIS).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The study included 35 healthy adult patients (18-90 years) scheduled for elective surgery with standard monitoring and using the BIS XP<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Aspect), and who received a propofol infusion to reach a plasma target of 12 μg/ml in 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. The infusion was then stopped, obtaining a complete effect curve when the patient woke up. The Anestfusor™ (University of Chile) software was used to control the infusion pumps, calculate the plasma concentration plotted by Schnider PK model, and to store the BIS data every second. Loss (LOC) and recovery (ROC) of consciousness was assessed and recorded. Using a traditional parametric method using the “<span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> Objective function” of the PK-PD tools for Excel, the individual and population <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> was calculated. Predictive Smith tests (Pk) and Student <span class="elsevierStyleItalic">t</span> test were used for statistical analysis. A <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.05 indicated significance.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The evaluation included 21 male and 14 female patients (18 to 90 years). We obtained 1,001 (±182) EEG data and the corresponding calculated plasma concentration for each case. The population <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtained was 0.144<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">−1</span> (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.048), very different from the original model (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001). This value corresponds with a t peak of 2.45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. The predictive performance (Pk) for the new model was 0.9 (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.03), but only 0.78 (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.06) for the original (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001). With a baseline BIS of 95.8 (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.34), the BIS at LOC was 77.48 (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9.6) and 74.65(SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6.3) at ROC (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.027). The calculated Ce in the original model at LOC and ROC were 5.9 (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.35)/1.08 μg/ml (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.32) (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001), respectively, and 2.3 (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.63)/2.0 μg/ml (SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.65) (NS) for the new model. The values between LOC/ROC were significantly different between the 2 models (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001). No differences in <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> value were found between males and females, but in the new model the <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> was affected by age as a covariable (0.26-[age<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.0022]) (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.05).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The dynamic relationship between propofol plasma concentrations predicted by Schnider's pharmacokinetic model and its hypnotic effect measured with BIS was better characterized with a smaller <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> value (slower t½ <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>) than that present in the original model, with an age effect also not described before.</p>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Este artículo pertenece al Programa de Formación Médica Continuada en Anestesiología y Reanimación. La evaluación de las preguntas de este artículo se podrá realizar a través de internet accediendo a la siguiente página web: <span class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.elsevierfmc.com/">www.elsevierfmc.com</span>.</p>" ] ] "multimedia" => array:10 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1011 "Ancho" => 1660 "Tamanyo" => 116464 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BIS frente a tiempo de perfusión. Se observa el comportamiento del monitor BIS en el tiempo producto de infundir y suspender la administración de propofol.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1035 "Ancho" => 1423 "Tamanyo" => 103996 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se observa el mejor colapso de la curva de histéresis de BIS (disociación entre Cp y valor BIS), asociando así cada valor de BIS a una sola Ce, permitiendo obtener un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> para cada caso o población.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 976 "Ancho" => 1576 "Tamanyo" => 74198 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se observa relación entre valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> y la edad del paciente. Apréciese que a mayor edad el valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> es más bajo, lo que significa que los pacientes tardan más tiempo en manifestar el efecto.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1581 "Ancho" => 1425 "Tamanyo" => 169172 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Correlación de Pearson bilateral para el modelo original (azul) y el modificado (verde) comparándola con el valor BIS obtenido.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 (18–90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo (varón/mujer) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21/13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peso (kg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">73 (48–117) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Talla (cm) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">170 (149–198) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PA media basal (mmHg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97 (76–108) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FC basal (lat/min) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">73 (64–86) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BIS basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95 (89–98) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total valores BIS por caso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.001 (±182) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valor mínimo de BIS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 (19–48) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Duración del periodo de estudio (min) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,5 (12,9–23,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab201908.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características demográficas (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35)</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Original \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modificado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Significación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">−1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,456 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,144 (±0,048) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Predictibilidad Pk \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,78 (±0,06) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,9 (±0,03) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BIS al LOC/ROC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77,48 (±9,6)/74,65 (±6,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,027 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ce al LOC/ROC μg/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,9 (±1,37)/1,08 (±0,32) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,3 (±0,63)/2,0 (± 0,65) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001/NS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab201907.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> del modelo original frente al obtenido, la predicción de Smith, y los valores de BIS y Ce al momento de pérdida (LOC) y recuperación de la conciencia (ROC)</p>" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,26-(edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0022)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">K</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">T1/2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab201906.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> para diferentes edades</p>" ] ] 7 => array:5 [ "identificador" => "eq0005" "tipo" => "MULTIMEDIAFORMULA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Formula" => array:5 [ "Matematica" => "dCe/dt=ke0(Cp−Ce)" "Fichero" => "si1.jpeg" "Tamanyo" => 1436 "Alto" => 16 "Ancho" => 159 ] ] 8 => array:6 [ "identificador" => "eq0010" "etiqueta" => "(1)" "tipo" => "MULTIMEDIAFORMULA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true 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| 2024 Octubre | 0 | 18 | 18 |
| 2024 Septiembre | 0 | 16 | 16 |
| 2024 Agosto | 0 | 22 | 22 |
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| 2013 Agosto | 3 | 3 | 6 |
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| 2012 Diciembre | 650 | 0 | 650 |
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