Terapias emergentes en desarrollo clínico y nuevas aportaciones en dolor neuropático | Revista Española de Anestesiología y Reanimación

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In addition, in peripheral sensitisation, stimulation of TrKA stimulates TRPV1, which is the target of multiple inflammatory mediators that trigger nociceptor sensitisation. Therefore, fulranumab can indirectly modulate the response of TRPV1, but has in itself a direct inhibitory effect on the nervous response through its own membrane receptor. Source: Image courtesy of Carlos Goicoechea García." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "A. Alcántara Montero, C.I. Sánchez Carnerero, C. Goicoechea García" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Alcántara Montero" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "C.I." "apellidos" => "Sánchez Carnerero" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "C." 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(a) Mirogabalina se une a la subunidad auxiliar α2-δ de los canales de calcio voltaje dependientes, reduciendo la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas y, como consecuencia, disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores, como el glutamato. (b) BIIB074 es un bloqueador selectivo de los canales de sodio voltaje dependientes Nav1.7, los cuales se expresan principalmente en el sistema nervioso periférico. Fuente: imagen cortesía de Carlos Goicoechea García." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl dolor neuropático es difícil de tratar debido a la heterogeneidad de causas, síntomas y mecanismos subyacentes, por lo que es considerado una necesidad médica que, en gran parte, aún no se ha satisfecho a pesar del creciente número de tratamientos disponibles. La mayoría de los tratamientos que se utilizan actualmente tienen una eficacia o una seguridad modesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">1</a>. Por tanto, son bienvenidas nuevas posibilidades y alternativas terapéuticas.Se están desarrollando actualmente más de 100 moléculas que actúan en dianas específicas de potencial interés para el dolor neuropático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">2-4</a>. En ellas están incluidas los antagonistas específicos de las isoformas de los canales de sodio, antagonistas de receptores vaniloides, agonistas de los canales de potasio, antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato/NMDA o nuevos moduladores de los receptores NMDA, nuevos agonistas de receptores opioides, antagonistas del receptor H3 de la histamina, moduladores serotoninérgicos, agonistas nicotínicos, agonistas adrenérgicos, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, antagonistas de los receptores de la orexina, antagonistas de los receptores de la angiotensina tipo ii, agonistas del receptor I2 de imidazolinas, inhibidores de la apoptosis, agonistas del receptor cannabinoide CB2, antagonistas selectivos del receptor sigma-1, inhibidores de la amida hidrolasa de ácidos grasos, moléculas antifactor de crecimiento nervioso, terapia genética, etc. La mayoría de estas moléculas se encuentran en las primeras fases de desarrollo preclínico.Por otro lado, existen diversos medicamentos más antiguos que no tienen indicación, en su mayoría, para el dolor, como la toxina botulínica y la oxcarbazepina. Sin embargo, recientemente se han descubierto nuevos datos de estos fármacos en dolor neuropático, por lo que podrían considerarse como tratamientos emergentes.En esta revisión, tras un breve resumen de los medicamentos recomendados en la actualidad para el dolor neuropático, nos centraremos expresamente en nuevos tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático para los cuales ya se dispone de datos clínicos, incluyendo fármacos más conocidos con nuevos datos sobre su actividad antineuropática. Solo desarrollamos aquellos que consideramos tienen potencial relevancia clínica, basados en ensayos clínicos aleatorizados (ECA), controlados con placebo o control activo, en dolor neuropático periférico o central, utilizando las bases de datos Medline/PubMed, Google Scholar, PsycInfo y ClinicalTrials.gov.Fármacos actualmente recomendados para el tratamiento del dolor neuropáticoLa mayor parte de las guías de práctica clínica consultadas coinciden en señalar que los antidepresivos tricíclicos (particularmente amitriptilina) y duales (particularmente duloxetina), y los antiepilépticos gabapentina/pregabalina constituyen los fármacos de primera línea en el tratamiento del dolor neuropático (Recomendación Fuerte según el sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation [GRADE]), siendo el tramadol, los apósitos de lidocaína al 5% y los parches de capsaicina al 8% los fármacos de segunda línea (Recomendación Débil según el sistema GRADE), mientras que los opioides potentes constituirían una tercera línea de tratamiento (Recomendación Débil según el sistema GRADE) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">5-8</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Desafortunadamente los metaanálisis indican que solo una minoría de pacientes con dolor neuropático tiene una respuesta adecuada al tratamiento farmacológico y que muchos de estos fármacos se han visto limitados por factores negativos, como efectos secundarios sistémicos, interacciones farmacológicas, inicio de acción lento, necesidad de ajuste de la dosis, administración de múltiples dosis diarias, y posible riesgo de adicción, dependencia, síntomas de abstinencia y uso excesivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">8</a>. Otros fármacos que se espera que sean efectivos, como los cannabinoides, el tapentadol y varios antiepilépticos (lamotrigina, lacosamida, topiramato, acetato de eslicarbazepina, etc.), han dado resultados inconsistentes, aunque algunos de ellos pueden ser efectivos en algunos subgrupos de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">9,10</a>.Fármacos en desarrollo clínico que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas con potencial relevancia clínica en dolor neuropáticoMirogabalinaMirogabalina, al igual que gabapentina y pregabalina, se une a la subunidad auxiliar α2-δ de los canales de calcio dependientes de voltaje, reduciendo la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas y, como consecuencia, disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores, como el glutamato (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Desde el punto de vista farmacológico, pregabalina y mirogabalina presentan una absorción lineal y no dependiente de la dosis, mientras que la absorción intestinal de gabapentina es saturable, lo que dificulta el ajuste de dosis del fármaco. Gabapentina enacarbil ha sido desarrollada para superar este inconveniente de gabapentina y ha demostrado una absorción lineal y mayor biodisponibilidad que gabapentina. Sin embargo, gabapentina enacarbil solo está disponible en Japón y en los EE. UU. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen los principales parámetros farmacocinéticos de los gabapentinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">11</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Hasta el momento solo se ha publicado un ECA con mirogabalina en pacientes con dolor neuropático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">12</a>. Este ensayo de fase 2, doble ciego, de 5 semanas de duración, comparó la eficacia y la seguridad de 5 dosis de mirogabalina (5, 10, 15, 20 y 30mg/día) con placebo y pregabalina a 300mg/día en pacientes con dolor neuropático periférico diabético (DNPD). Mirogabalina en dosis de 5, 10 y 15mg/día se administró utilizando un régimen de una vez al día, mientras mirogabalina en dosis de 20 y 30mg/día se administró utilizando un régimen de 2veces al día. La medida del objetivo primario fue el cambio semanal en el promedio de la puntuación diaria de dolor desde el inicio hasta la semana 5; para ello se utilizó una escala de puntuación numérica de 0-10; una diferencia ≥ 1,0 punto comparada con placebo en la reducción de esta puntuación se consideró clínicamente significativa. Las diferencias con respecto a placebo en la puntuación del dolor fueron –0,22, –0,53, –0,94, –0,88 y –1,01 para mirogabalina 5, 10, 15, 20, y 30mg/día grupos de tratamiento, respectivamente, y –0,05 para el grupo de pregabalina. A pesar de que solo mirogabalina 30mg/día reunió los criterios predefinidos para un efecto clínicamente significativo, también se tuvieron en cuenta los efectos observados con 15 y 20mg/día de mirogabalina para ser considerados clínicamente significativos. De hecho, el número necesario a tratar (NNT) para que los pacientes mostraran una reducción ≥ 30% en la puntuación de dolor fue de 4,0, 5,2 y 6,9, respectivamente, para las 3 dosis más altas de mirogabalina, y el correspondiente NNT para una reducción ≥ 50% en la puntuación de dolor fue de 6,6, 5,3 y 5,1, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">12</a>. En los resultados secundarios se observó que todas las dosis de mirogabalina se asociaron a una significativa mejora global desde la perspectiva del paciente, utilizando el cuestionario de Impresión de Mejoría Global del Paciente (Patient Global Impression of Improvement [PGI-I], por sus siglas en inglés). Estas 3 dosis (15, 20 y 30mg/día) de mirogabalina han sido seleccionadas por el fabricante para la evaluación de la eficacia del fármaco y la seguridad en 2ECA fase 3, controlados con placebo, doble ciego, de 14 semanas de duración, en pacientes con DNPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">13</a> y en pacientes con neuralgia postherpética (NPH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">14</a>, realizados en Japón, pero cuyos resultados aún no han sido publicados. En un estudio de evaluación dosis-respuesta con datos del ensayo de fase 2, y teniendo en cuenta los datos de eficacia y seguridad, se estimó que la dosis de mirogabalina que proporcionaba un efecto equivalente con pregabalina 300mg sobre el dolor fue 17,7mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">15</a>; usando este modelo, el régimen de 2veces al día de mirogabalina se predijo que producía una menor incidencia de mareos, acontecimientos adversos más frecuentes y dependientes de la dosis observados en el ensayo clínico de fase 2.Los resultados de mirogabalina en pacientes con DNPD son ciertamente prometedores, mostrando un efecto clínicamente relevante sobre el dolor. La inclusión de un brazo activo con pregabalina 300mg/día en los ECA de mirogabalina, tanto en el ensayo de fase 2 en pacientes con DNPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">12</a> y en otros ensayos fase 3 en pacientes con fibromialgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">16</a>, ha sido una buena decisión del fabricante y ayudarán a caracterizar mejor el perfil de eficacia y tolerabilidad de este medicamento. Los perfiles de tolerabilidad de gabapentina y pregabalina son similares y los limitados datos disponibles sugieren que mirogabalina no difiere de los 2compuestos a este respecto. Una cuestión importante en los próximos años será la determinación de la eficacia y la tolerabilidad de mirogabalina en el tratamiento del dolor crónico de diferentes etiologías. En modelos animales mirogabalina ha demostrado que tiene un efecto analgésico superior y un margen de seguridad en el sistema nervioso central más amplio que pregabalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">17</a>. En pocos años los datos de los ensayos clínicos actualmente en curso de mirogabalina para el tratamiento de la fibromialgia y NPH es probable que estén disponibles, y será posible realizar una comparación clínica de mirogabalina con gabapentina y pregabalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">18</a>.Bloqueadores selectivos de canales de sodio dependientes de voltajeNav1.7 es un canal de sodio dependiente de voltaje (NaV) que se expresa preferentemente en neuronas periféricas, incluyendo neuronas del trigémino, y los resultados de estudios genéticos y funcionales sugieren un vínculo entre NaV1.7 y síntomas de dolor en seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">19,20</a>. La eficacia de la carbamazepina (conocida por bloquear el Nav1.7) y la oxcarbazepina refuerza la idea de considerar a NaV1.7 como diana terapéutica en la neuralgia del trigémino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">21</a>.Además, también se produce un aumento de la actividad de NaV1.7 en una variante común de NaV1.7, donde se reemplaza una arginina por un triptófano en la posición 1150 (R1150W) en la secuencia de proteínas; esta variante se presenta en el 15-30% de la población. Se ha notificado que esta variante de NaV1.7 está asociada a una mayor sensibilidad al dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">22</a>. La validación de la diana NaV1.7 facilitada por múltiples estudios de genética humana da respaldo a dicha diana como una estrategia para el desarrollo analgésico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">23</a>.BIIB074 es un bloqueador selectivo de los canales de sodio NaV1.7 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) que se encuentra en investigación para el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Los hallazgos de los estudios electrofisiológicos han demostrado que BIIB074 inhibe preferentemente las altas frecuencias de activación en neuronas, como se esperaría encontrar en los paroxismos de dolor en la neuralgia del trigémino. Los resultados de los ensayos clínicos fase 1 han sugerido que BIIB074 tiene una buena tolerabilidad en individuos sanos y se puede administrar en dosis terapéuticas sin una titulación prolongada. En un ECA fase iia, multicéntrico, controlado con placebo, realizado en 67 pacientes con neuralgia del trigémino clásica (de los cuales 29 se asignaron al azar al tratamiento doble ciego durante 28 días) no se encontró diferencia estadísticamente significativa (p=0,0974) entre BIIB074 (150mg 3veces al día) y placebo en el objetivo primario (medida compuesta por el fracaso del tratamiento), pero sí se encontró eficacia en objetivos secundarios múltiples, incluida la proporción de respondedores. La seguridad fue excelente, sin más efectos secundarios en el grupo activo en comparación con el placebo. La cefalea fue el evento adverso más frecuente con BIIB074 en la fase abierta (19%), seguido de mareo (9%). En la fase doble ciego, la cefalea, la pirexia, la nasofaringitis, el trastorno del sueño y el temblor fueron los eventos adversos más frecuentes en los pacientes asignados a BIIB074. No se informaron eventos adversos graves o serios en el grupo BIIB074 durante la fase doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">24</a>.TV-45070 es un nuevo y potente inhibidor de NaV1.7 y de otros NaV que se expresan en el sistema nervioso periférico. Existe evidencia de actividad analgésica para el principio activo de TV-45070 cuando se administra por vía oral en pacientes con eritromelalgia hereditaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">25</a>. Cada uno de estos pacientes con eritromelalgia hereditaria había heredado una mutación causal de ganancia de función de NaV1.7, lo que sugiere que el efecto analgésico de TV-45070 fue por su inhibición de NaV1.7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">25</a>. Para maximizar de manera local la inhibición de NaV en la piel y el tejido subcutáneo, y minimizar los eventos adversos sistémicos, se desarrolló TV-45070 tópico para aplicar en la piel y el tejido subyacente y mantener concentraciones plasmáticas bajas. Así, en otro ECA de prueba de concepto controlado con placebo y con diseño cruzado realizado en 70 pacientes con NPH (54 pacientes completaron el estudio) se utilizó el antagonista tópico de NaV1.7 (TV-45070) aplicado 2veces al día durante 3 semanas. Este estudio fue negativo en el objetivo primario (intensidad del dolor) pero encontró un efecto significativo en la proporción de respondedores. Además, en este estudio respondieron al fármaco el 63% de los pacientes portadores del polimorfismo de ganancia de función NaV1.7 R1150W frente al 35% de portadores de alelos de tipo natural. No se informaron efectos secundarios significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">26</a>.En general, estos 2 ensayos clínicos, aunque negativos en el objetivo primario, sugieren claramente la posible relevancia clínica de los antagonistas de NaV1.7 en el dolor neuropático y justifican continuar con su desarrollo clínico. Por este motivo, actualmente se están llevando a cabo nuevos ensayos clínicos con BIIB074 tanto en neuralgia del trigémino, como en otros modelos de dolor neuropático (como neuropatía de fibra pequeña, eritromelalgia y radiculopatía lumbosacra).Antagonistas de los receptores tipo 2 de la angiotensina iiEl esclarecimiento del sistema renina-angiotensina provocó el desarrollo de fármacos antihipertensivos (inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de la renina y antagonistas o bloqueadores selectivos del receptor tipo 1 de la angiotensina ii [AT1R])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">27</a>. Durante el desarrollo de los antagonistas de AT1R se identificó un segundo receptor de unión a angiotensina ii: el receptor de angiotensina ii tipo 2 (AT2R). Los hallazgos de estudios iniciales sugirieron que los antagonistas de AT2R no controlaban la hipertensión en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">28</a> y aún no se han establecido otras aplicaciones terapéuticas en pacientes para los antagonistas de AT2R.El sistema renina-angiotensina desempeña funciones fisiológicas fuera del sistema cardiovascular, incluso en los sistemas nerviosos central y periférico. Los estudios preclínicos de dolor neuropático en modelos de roedores mostraron que los antagonistas de AT2R altamente selectivos, como EMA401, tenían propiedades analgésicas. El AT2R se expresa en neuronas humanas sensoriales (nociceptivas), pero el AT1R no. Hallazgos de estudios funcionales en neuronas sensoriales de humanos y roedores cultivadas mostraron que EMA401 inhibía el flujo de calcio provocado por la capsaicina, lo que sugiere un efecto antinociceptivo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Por tanto, EMA401 se añadió al desarrollo clínico como tratamiento para el dolor crónico, incluido el dolor neuropático. Estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos en animales, datos farmacocinéticos en fase 1 en humanos y ensayos funcionales in vitro respaldaron una dosis potencialmente eficaz en seres humanos de 10 a 50mg/día<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">29,30</a>. Dado que EMA401 mostró suficiente seguridad en el programa de fase 1 hasta una dosis de 400mg, se realizó un ensayo clínico con 200mg/día (100mg 2veces al día). Se trató de un ECA multicéntrico, fase 2, de 28 días realizado en 183 pacientes con NPH, en el que se demostró que EMA401 era eficaz y con un perfil de seguridad muy bueno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">31</a>. Los antagonistas selectivos del AT2R pueden representar una nueva clase de analgésicos para el dolor neuropático y actualmente se encuentran en fase iii de desarrollo clínico.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Antagonistas del factor de crecimiento nerviosoLa inhibición del efecto del factor de crecimiento nervioso (NGF) ha mostrado potencial para normalizar la hiperactividad neuronal y producir alivio del dolor clínico sostenido. Por tanto, existe un interés significativo en considerar el NGF como una posible diana farmacológica en el dolor neuropático (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), de forma que actualmente se encuentran en desarrollo clínico para el tratamiento del dolor crónico, principalmente de origen nociceptivo, anticuerpos dirigidos a la actividad biológica del NGF humano, como son tanezumab, fulranumab y fasinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">32,33</a>.El fulranumab, un anticuerpo anti-NGF administrado por vía subcutánea, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor relacionado con la osteoartritis de rodilla y cadera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">34,35</a>, pero no en el dolor lumbar crónico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">36</a>.El fulranumab es el único fármaco de esta clase que se ha investigado específicamente en dolor neuropático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">37,38</a>. Hay que señalar que todos los estudios realizados con los anticuerpos anti-NGF fueron interrumpidos prematuramente (23 de diciembre del año 2010) por la Food and Drug Administration (FDA) debido a los informes de osteoartritis y osteonecrosis de progresión rápida con anti-NGF en pacientes con osteoartritis. En un ECA fase 2, doble ciego, controlado con placebo, pacientes con DNPD fueron aleatorizados a fulranumab (1, 3 o 10mg o placebo) administrado por vía subcutánea cada 4 semanas. Se incluyó en este estudio a 77 (intención de tratar) de los 200 pacientes planificados. El criterio de valoración principal, reducción media del dolor diario promedio en la semana 12 en comparación con el valor inicial, mostró una relación dosis-respuesta positiva (p=0,014); la comparación por pares entre el grupo de 10mg y el placebo fue significativa (p=0,040, sin ajustar). Un análisis reveló que una mayor proporción de pacientes en el grupo de 10mg informaron de una reducción ≥ 30% en la intensidad promedio del dolor en comparación con el placebo en la semana 12 (p=0,006). Aunque no es estadísticamente significativo, varios criterios de valoración secundarios mostraron resultados direccionalmente similares a la relación de dosis-respuesta de eficacia primaria. Durante las fases combinadas de eficacia y extensión de seguridad, los 3 principales eventos adversos emergentes del tratamiento en el grupo de fulranumab combinado fueron artralgias (11%), edema periférico (11%) y diarrea (9%). Por tanto, a pesar de la terminación temprana del estudio, el tratamiento con fulranumab resultó eficaz, aunque dependiente de la dosis (fulranumab 10mg redujo el dolor en 1,2 puntos en una escala de 11 puntos en comparación con placebo) y, en general, fue bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">37</a>.En otro ECA de fase ii pacientes con NPH fueron aleatorizados para recibir placebo o una de las 3 dosis de fulranumab subcutáneo: 1mg, 3mg o 10mg cada 4 semanas, también se incluyó a pacientes con neuropatía postraumática que fueron aleatorizados al azar para recibir placebo o fulranumab 10mg por vía subcutánea cada 4 semanas. Debido a la suspensión anteriormente comentada del estudio por la FDA, solo 49 pacientes con NPH (de 150 planificados) y 34 con neuropatía postraumática (de 50 pacientes planificados) completaron la evaluación de eficacia en la fase de doble ciego. No hubo diferencias significativas (p> 0,05 fulranumab vs. placebo) en la intensidad media del dolor desde la situación basal hasta el final de la fase doble ciego de eficacia de 12 semanas (objetivo primario). Tampoco se encontraron diferencias significativas entre fulranumab vs. placebo (p> 0,05) en otras medidas de eficacia en pacientes en ambos grupos de pacientes. Los eventos adversos más frecuentes del tratamiento (> 10% de incidencia) en pacientes con neuropatía postraumática fueron sinusitis, síndrome del túnel carpiano y cefalea, mientras que en los pacientes con NPH fueron artralgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">38</a>.Fármacos con nuevos datos sobre su actividad antineuropáticaOxcarbazepinaSi bien los antiepilépticos que actúan sobre los NaV parecen tener una eficacia limitada en dolor basada en ensayos clínicos a gran escala, esto puede deberse a que no se dirigen a los perfiles fenotípicos relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">21</a>. Curiosamente, un reciente ensayo clínico multicéntrico de prueba de concepto que utilizó el bloqueador de NaV oxcarbazepina en 83 pacientes (39 pacientes completaron el tratamiento) con dolor neuropático periférico, estratificados en 2 grupos según fenotipos clínicos, sugiriendo posibles mecanismos subyacentes (nociceptores «irritables» con posible función nociceptiva conservada frente a desaferentación), informó de que solo los pacientes con función nociceptiva conservada respondían significativamente a la oxcarbazepina, lo que sugiere que este fármaco se dirige principalmente a las fibras nociceptivas hiperexcitables restantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">39</a>. Esto sugiere que los fármacos más antiguos que actúan sobre los NaV pueden tener una eficacia significativa, al menos en subgrupos de pacientes con dolor neuropático, y deben investigarse en el futuro utilizando un enfoque basado en fenotipos y no en pacientes categorizados etiológicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">21</a>.Toxina botulínica tipo ALa toxina botulínica tipo A (BTX-A) se usa ampliamente para tratar la hiperactividad muscular y se basa en su capacidad para inhibir la exocitosis sináptica y, por tanto, para deshabilitar la transmisión neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">40</a>. Varios estudios experimentales en animales o modelos clínicos de dolor en sujetos sanos han indicado que la BTX-A puede tener actividad analgésica independientemente de su efecto sobre el tono muscular, posiblemente a través de una disminución de la inflamación neurogénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">41</a>.Cuatro ECA pilotos de un único centro que incluyeron de 20 a 60 pacientes informaron sobre la eficacia a largo plazo de la BTX-A (un solo conjunto de inyecciones subcutáneas o intradérmicas en el área dolorosa en dosis fijas o en dosis adaptadas al área dolorosa, de 50 a 200 unidades) en dolor neuropático periférico (NPH, lesión nerviosa traumática o DNPD) y se caracterizaron por una alta tasa de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">42-45</a>. En estos estudios el inicio de la eficacia (aproximadamente una semana) y la duración de los efectos (3 meses) fueron notablemente similares. Sin embargo, un ECA multicéntrico de prueba de concepto no publicado fue negativo en 117 pacientes con NPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">46</a>. Otros 3pequeños ECA controlados con placebo de un único centro también informaron sobre la eficacia de la BTX-A administrada por vía intradérmica en la cara, mucosa o en los puntos desencadenantes de la neuralgia del trigémino clásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">47</a>.Un ECA reciente, controlado con placebo, doble ciego y de 3 centros, evaluó la eficacia y la seguridad prolongada de 2 administraciones subcutáneas de la BTX-A (hasta 300 unidades según el área dolorosa), con 12 semanas de diferencia en 66 pacientes con dolor neuropático periférico (NPH, lesión nerviosa postraumática y polineuropatía dolorosa) con o sin alodinia. Los resultados mostraron que la BTX-A mejoró la intensidad promedio del dolor durante 24 semanas en comparación con el placebo (objetivo primario) y que la segunda inyección fue de mayor beneficio terapéutico. La BTX-A fue particularmente efectiva en algunos síntomas neuropáticos (alodinia y dolor paroxístico) y redujo la alodinia mecánica y la hiperalgesia evaluadas mediante pruebas sensoriales cuantitativas. La seguridad fue excelente, con dolor principalmente durante las inyecciones. La respuesta a la BTX-A al final del tratamiento se predijo por la presencia o la gravedad de la alodinia mecánica y la preservación de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas en la biopsia de punción cutánea (al inicio), y hubo una correlación entre la preservación de los déficits térmicos y la respuesta a la BTX-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">48</a>. Estos datos sugieren que los mejores perfiles de respuesta a la BTX-A se caracterizaron por la preservación de la entrada nociceptiva. En este estudio también se examinó si un efecto sobre la inflamación neurogénica mediaba en la respuesta a la BTX-A. Para este propósito se midieron los niveles de neuropéptidos (péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la sustancia P) a partir de una biopsia de piel al inicio del estudio y un mes después. A diferencia de lo que se esperaba, el nivel de estos neuropéptidos no fue modificado por el tratamiento ni vinculado a su eficacia. Según estos datos la BTX-A podría actuar sobre otros mecanismos, preferentemente centrales, presumiblemente mediante el transporte retrógrado axonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">49</a>. De acuerdo con esta hipótesis, un reciente ECA controlado con placebo, de un único centro, doble ciego y realizado en 40 pacientes con lesión en la médula espinal, informó de un efecto beneficioso de la BTX-A en el dolor por debajo del nivel de lesión, que fue más acentuado en pacientes con preservación sensorial o función motora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">50</a>. Estos datos han dado lugar a la recomendación de la BTX-A como una tercera opción en el arsenal terapéutico del dolor neuropático periférico para pacientes refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">8</a>.ConclusionesLos nuevos tratamientos médicos para el dolor neuropático incluyen fármacos que actúan sobre nuevas dianas para el dolor. La mayoría de ellos se encuentran en desarrollo preclínico o en sus primeras fases de desarrollo clínico, pero algunos ensayos clínicos han sugerido que la mirogabalina, los antagonistas de NaV1.7 y los antagonistas de AT2R tienen potencial relevancia clínica en dolor neuropático. Otra opción podrían ser fármacos utilizados, en su mayoría, para otras indicaciones y que presentan un efecto analgésico en subgrupos de pacientes con dolor neuropático, como es el caso de la oxcarbazepina y la BTX-A.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se resumen los ECA realizados en dolor neuropático con los fármacos incluidos en esta revisión.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Conflicto de interesesHemos tenido en cuenta las instrucciones, las responsabilidades éticas, cumplimos los requisitos de autoría y declaramos la no existencia de conflicto de intereses." 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(b) Fulranumab es un anticuerpo anti-NGF, bloquea el TrkA, que es el receptor del NGF. En condiciones normales, cuando el NGF se une a su receptor facilita la transmisión de la señal nociceptiva. Además, en sensibilización periférica, la estimulación de TrKA estimula el TRPV1, el cual es diana de múltiples mediadores infamatorios que desencadenan la sensibilización de los nociceptores. Por tanto, fulranumab puede modular indirectamente la respuesta del TRPV1 pero, por sí mismo, tiene efecto inhibidor directo sobre la respuesta nerviosa a través de su propio receptor de membrana. Fuente: imagen cortesía de Carlos Goicoechea García." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "ATC: antidepresivos tricíclicos; CPS: Canadian Pain Society; EFNS: European Federation of Neurological Societies; NeuPSIG: Neuropathic Pain Special Interest Group; NICE: National Institute for Health and Care Excellence." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EFNS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a></th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NICE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">6</a></th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a></th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NeuPSIG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">8</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuropatía diabética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia postherpética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia del trigémino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dolor neuropático central \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las condiciones de dolor neuropático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia del trigémino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las condiciones de dolor neuropático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia del trigémino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las condiciones de dolor neuropático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Primera línea de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DuloxetinaGabapentinaPregabalinaATCVenlafaxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATCApósitos de lidocaína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CarbamazepinaOxcarbazepina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AmitriptilinaDuloxetinaGabapentinaPregabalinaCrema de capsaicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>(dolor localizadoen pacientesque deseanevitar ono toleren tratamiento por vía oral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbamazepina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATCDuloxetinaVenlafaxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbamazepina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATCDuloxetinaVenlafaxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Segunda línea de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tramadol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opioides potentesCrema de capsaicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TramadolOpioides potentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uno de los 3 fármacos restantes de primera línea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TramadolOpioides potentesLidocaína tópica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Apósitos de lidocaína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>Parches de capsaicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>Tramadol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tercera línea de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opioides potentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opioides potentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uno de los 3 fármacos restantes de primera línea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cannabinoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxina botulínica tipo AOpioides potentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuarta línea de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lamotrigina(en dolor central postictus)Cannabinoides(en esclerosis múltiple) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MetadonaLamotriginaLacosamidaTapentadol Toxina botulínicaLidocaína tópica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2039427.png" ] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Uso en ancianos." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Uso en dolor localizado." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "Uso en neuralgia postherpética." ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "d" "nota" => "En la mayoría de los países europeos, incluido España, la venlafaxina no está aprobada para la indicación en «dolor neuropático» y, por lo tanto, cualquier uso en dolor neuropático debe considerarse «off label»." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de recomendaciones para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático (adaptada citas 5-8)" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Clr: aclaramiento renal; N/A: no disponible; PP: proteínas plasmáticas; Tmáx: tiempo para alcanzar la máxima concentración en sangre tras la administración oral; T1/2: vida media de eliminación; Vd: volumen de distribución aparente.Tomado de Calandre et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">11</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gabapentina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pregabalina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mirogabalina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tmáx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≈ 3 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≤ 1 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≈ 1 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biodisponibilidad (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dependiente de la dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≥ 90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Unión PP (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vd \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8 l/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 l/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clr \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">125 ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">218 ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T1/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5-6 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,5-6,7 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2039428.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales parámetros farmacocinéticos de los gabapentinoides" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "BID: 2 veces al día; BTX-A: toxina botulínica tipo A; ECA: ensayo clínico aleatorizado; FDA: Food and Drug Administration; NNT: número necesario a tratar; PGI-I: Impresión de Mejoría Global del Paciente (Patient Global Impression of Improvement); TID: 3 veces al día." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagnóstico/pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales resultados en eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fármacos en desarrollo clínico que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mirogabalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">12</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2: mirogabalina (5, 10, 15, 20 y 30mg/día) vs. placebo y pregabalina (300mg/día) durante 5 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuropatía diabética periférica (n=452) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mirogabalina 30mg/día reunió los criterios predefinidos para un efecto clínicamente significativo (cambio semanal en el promedio de la puntuación diaria de dolor desde el inicio hasta la semana 5). En los resultados secundarios se observó que todas las dosis de mirogabalina se asociaron a una significativa mejora global desde la perspectiva del paciente, utilizando el cuestionario de PGI-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BIIB074<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">24</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2a: BIIB074, 150mg TID durante 21 días (fase abierta), luego 28 días (doble ciego vs. placebo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuralgia del trigémino clásica, n=67(fase abierta), n=29 (fase doble ciego) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ningún efecto sobre el objetivo primario (medida compuesta por el fracaso del tratamiento), pero efectos en la proporción de respondedores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TV-45070<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">26</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA de prueba de concepto controlado con placebo y con diseño cruzado: TV-45070, ungüento, BID durante 3 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuralgia postherpética, n=70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin efectos en el objetivo primario (intensidad media del dolor), pero efecto significativo sobre la proporción de respondedores (50% de alivio del dolor); el 63% de los pacientes portadores del polimorfismo de ganancia de función NaV1.7 R1150W respondieron al fármaco frente al 35% de los portadores de alelos de tipo natural \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EMA401<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">31</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2: EMA401, 100mg BID vs. placebo durante 28 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuralgia postherpética, n=183 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resultados favorables para el objetivo primario (intensidad del dolor) y múltiples objetivos secundarios, incluyendo la proporción de respondedores y cuestionarios de calidad de vida. El NNT para el alivio del dolor del 50% fue de 6,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fulranumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">37</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2: fulranumab (1, 3 o 10 mg) administrado por vía subcutánea cada 4 semanas vs. placebo durante 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuropatía diabética periférica (n=77)(Estudio detenido prematuramente por la FDA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fulranumab demostró una eficacia dependiente de la dosis y la dosis de 10mg produjo un alivio superior en comparación con el placebo a las 12 semanas. A la dosis de 10mg, el 60,9 y el 30,4% de los pacientes reportaron un alivio del dolor ≥ 30% y ≥ 50%, respectivamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fulranumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">38</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2: fulranumab (1, 3 o 10 mg) administrado por vía subcutánea cada 4 semanas vs. placebo durante 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuralgia postherpética, n=65;neuropatía postraumática, n=46(estudio detenido prematuramente por la FDA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resultados negativos para objetivos primarios y secundarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fármacos con nuevos datos sobre su actividad antineuropática</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oxcarbazepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">39</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA, doble ciego, controlado con placebo: oxcarbazepina (1.800-2.400 mg) con 2 períodos de tratamiento de 6 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dolor neuropático periférico (n=83) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efecto moderado en el objetivo primario (intensidad del dolor). Efecto potenciado en el grupo «nociceptivo irritable» (déficit sensorial leve); mayor efecto en pacientes con dolor paroxístico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BTX-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">48</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA, doble ciego, controlado con placebo: 2 administraciones subcutáneas de BTX-A (hasta 300 unidades según el área dolorosa), con 12 semanas de diferencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dolor neuropático periférico (n=66) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efecto positivo en el objetivo primario (intensidad del dolor hasta 24 semanas) y algunos objetivos secundarios, incluyendo varios síntomas neuropáticos y alodiniaEfecto potenciado en pacientes con alodinia mecánica y conservación de la función nociceptiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2039426.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de los ensayos clínicos aleatorizados realizados en dolor neuropático con los fármacos incluidos en esta revisión" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:50 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pharmacotherapy of neuropathic pain: Which drugs, which treatment algorithms?" 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FORMACIÓN CONTINUADA

Terapias emergentes en desarrollo clínico y nuevas aportaciones en dolor neuropático

Emerging therapies in clinical development and new contributions for neuropathic pain

A. Alcántara Monteroa,

Autor para correspondencia

a.alcantara.montero@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, C.I. Sánchez Carnererob, C. Goicoechea Garcíac

a Centro de Salud Manuel Encinas, Consultorio de Malpartida de Cáceres, Cáceres, España

b Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres, Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres, España

c Departamento de Ciencias Básicas de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, España

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En ellas est&#225;n incluidas los antagonistas espec&#237;ficos de las isoformas de los canales de sodio&#44; antagonistas de receptores vaniloides&#44; agonistas de los canales de potasio&#44; antagonistas de los receptores metabotr&#243;picos del glutamato&#47;NMDA o nuevos moduladores de los receptores NMDA&#44; nuevos agonistas de receptores opioides&#44; antagonistas del receptor H3 de la histamina&#44; moduladores serotonin&#233;rgicos&#44; agonistas nicot&#237;nicos&#44; agonistas adren&#233;rgicos&#44; inhibidores de la &#243;xido n&#237;trico sintasa&#44; antagonistas de los receptores de la orexina&#44; antagonistas de los receptores de la angiotensina tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; agonistas del receptor I2 de imidazolinas&#44; inhibidores de la apoptosis&#44; agonistas del receptor cannabinoide CB2&#44; antagonistas selectivos del receptor sigma-1&#44; inhibidores de la amida hidrolasa de &#225;cidos grasos&#44; mol&#233;culas antifactor de crecimiento nervioso&#44; terapia gen&#233;tica&#44; etc&#46; La mayor&#237;a de estas mol&#233;culas se encuentran en las primeras fases de desarrollo precl&#237;nico&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; existen diversos medicamentos m&#225;s antiguos que no tienen indicaci&#243;n&#44; en su mayor&#237;a&#44; para el dolor&#44; como la toxina botul&#237;nica y la oxcarbazepina&#46; Sin embargo&#44; recientemente se han descubierto nuevos datos de estos f&#225;rmacos en dolor neurop&#225;tico&#44; por lo que podr&#237;an considerarse como tratamientos emergentes&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n&#44; tras un breve resumen de los medicamentos recomendados en la actualidad para el dolor neurop&#225;tico&#44; nos centraremos expresamente en nuevos tratamientos farmacol&#243;gicos para el dolor neurop&#225;tico para los cuales ya se dispone de datos cl&#237;nicos&#44; incluyendo f&#225;rmacos m&#225;s conocidos con nuevos datos sobre su actividad antineurop&#225;tica&#46; Solo desarrollamos aquellos que consideramos tienen potencial relevancia cl&#237;nica&#44; basados en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;ECA&#41;&#44; controlados con placebo o control activo&#44; en dolor neurop&#225;tico perif&#233;rico o central&#44; utilizando las bases de datos Medline&#47;PubMed&#44; Google Scholar&#44; PsycInfo y ClinicalTrials&#46;gov&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">F&#225;rmacos actualmente recomendados para el tratamiento del dolor neurop&#225;tico</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica consultadas coinciden en se&#241;alar que los antidepresivos tric&#237;clicos &#40;particularmente amitriptilina&#41; y duales &#40;particularmente duloxetina&#41;&#44; y los antiepil&#233;pticos gabapentina&#47;pregabalina constituyen los f&#225;rmacos de primera l&#237;nea en el tratamiento del dolor neurop&#225;tico &#40;Recomendaci&#243;n Fuerte seg&#250;n el sistema <span class="elsevierStyleItalic">Grading of Recommendations&#44; Assessment&#44; Development and Evaluation</span> &#91;GRADE&#93;&#41;&#44; siendo el tramadol&#44; los ap&#243;sitos de lidoca&#237;na al 5&#37; y los parches de capsaicina al 8&#37; los f&#225;rmacos de segunda l&#237;nea &#40;Recomendaci&#243;n D&#233;bil seg&#250;n el sistema GRADE&#41;&#44; mientras que los opioides potentes constituir&#237;an una tercera l&#237;nea de tratamiento &#40;Recomendaci&#243;n D&#233;bil seg&#250;n el sistema GRADE&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desafortunadamente los metaan&#225;lisis indican que solo una minor&#237;a de pacientes con dolor neurop&#225;tico tiene una respuesta adecuada al tratamiento farmacol&#243;gico y que muchos de estos f&#225;rmacos se han visto limitados por factores negativos&#44; como efectos secundarios sist&#233;micos&#44; interacciones farmacol&#243;gicas&#44; inicio de acci&#243;n lento&#44; necesidad de ajuste de la dosis&#44; administraci&#243;n de m&#250;ltiples dosis diarias&#44; y posible riesgo de adicci&#243;n&#44; dependencia&#44; s&#237;ntomas de abstinencia y uso excesivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Otros f&#225;rmacos que se espera que sean efectivos&#44; como los cannabinoides&#44; el tapentadol y varios antiepil&#233;pticos &#40;lamotrigina&#44; lacosamida&#44; topiramato&#44; acetato de eslicarbazepina&#44; etc&#46;&#41;&#44; han dado resultados inconsistentes&#44; aunque algunos de ellos pueden ser efectivos en algunos subgrupos de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">F&#225;rmacos en desarrollo cl&#237;nico que act&#250;an sobre nuevas dianas terap&#233;uticas con potencial relevancia cl&#237;nica en dolor neurop&#225;tico</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mirogabalina</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mirogabalina&#44; al igual que gabapentina y pregabalina&#44; se une a la subunidad auxiliar &#945;2-&#948; de los canales de calcio dependientes de voltaje&#44; reduciendo la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas y&#44; como consecuencia&#44; disminuye la liberaci&#243;n de neurotransmisores excitadores&#44; como el glutamato &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Desde el punto de vista farmacol&#243;gico&#44; pregabalina y mirogabalina presentan una absorci&#243;n lineal y no dependiente de la dosis&#44; mientras que la absorci&#243;n intestinal de gabapentina es saturable&#44; lo que dificulta el ajuste de dosis del f&#225;rmaco&#46; Gabapentina enacarbil ha sido desarrollada para superar este inconveniente de gabapentina y ha demostrado una absorci&#243;n lineal y mayor biodisponibilidad que gabapentina&#46; Sin embargo&#44; gabapentina enacarbil solo est&#225; disponible en Jap&#243;n y en los EE&#46; UU&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen los principales par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de los gabapentinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento solo se ha publicado un ECA con mirogabalina en pacientes con dolor neurop&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Este ensayo de fase 2&#44; doble ciego&#44; de 5 semanas de duraci&#243;n&#44; compar&#243; la eficacia y la seguridad de 5 dosis de mirogabalina &#40;5&#44; 10&#44; 15&#44; 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; con placebo y pregabalina a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en pacientes con dolor neurop&#225;tico perif&#233;rico diab&#233;tico &#40;DNPD&#41;&#46; Mirogabalina en dosis de 5&#44; 10 y 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a se administr&#243; utilizando un r&#233;gimen de una vez al d&#237;a&#44; mientras mirogabalina en dosis de 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a se administr&#243; utilizando un r&#233;gimen de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a&#46; La medida del objetivo primario fue el cambio semanal en el promedio de la puntuaci&#243;n diaria de dolor desde el inicio hasta la semana 5&#59; para ello se utiliz&#243; una escala de puntuaci&#243;n num&#233;rica de 0-10&#59; una diferencia &#8805; 1&#44;0 punto comparada con placebo en la reducci&#243;n de esta puntuaci&#243;n se consider&#243; cl&#237;nicamente significativa&#46; Las diferencias con respecto a placebo en la puntuaci&#243;n del dolor fueron &#8211;0&#44;22&#44; &#8211;0&#44;53&#44; &#8211;0&#44;94&#44; &#8211;0&#44;88 y &#8211;1&#44;01 para mirogabalina 5&#44; 10&#44; 15&#44; 20&#44; y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a grupos de tratamiento&#44; respectivamente&#44; y &#8211;0&#44;05 para el grupo de pregabalina&#46; A pesar de que solo mirogabalina 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a reuni&#243; los criterios predefinidos para un efecto cl&#237;nicamente significativo&#44; tambi&#233;n se tuvieron en cuenta los efectos observados con 15 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de mirogabalina para ser considerados cl&#237;nicamente significativos&#46; De hecho&#44; el n&#250;mero necesario a tratar &#40;NNT&#41; para que los pacientes mostraran una reducci&#243;n &#8805; 30&#37; en la puntuaci&#243;n de dolor fue de 4&#44;0&#44; 5&#44;2 y 6&#44;9&#44; respectivamente&#44; para las 3 dosis m&#225;s altas de mirogabalina&#44; y el correspondiente NNT para una reducci&#243;n &#8805; 50&#37; en la puntuaci&#243;n de dolor fue de 6&#44;6&#44; 5&#44;3 y 5&#44;1&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En los resultados secundarios se observ&#243; que todas las dosis de mirogabalina se asociaron a una significativa mejora global desde la perspectiva del paciente&#44; utilizando el cuestionario de Impresi&#243;n de Mejor&#237;a Global del Paciente &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Patient Global Impression of Improvement</span> &#91;PGI-I&#93;&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#46; Estas 3 dosis &#40;15&#44; 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; de mirogabalina han sido seleccionadas por el fabricante para la evaluaci&#243;n de la eficacia del f&#225;rmaco y la seguridad en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ECA fase 3&#44; controlados con placebo&#44; doble ciego&#44; de 14 semanas de duraci&#243;n&#44; en pacientes con DNPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y en pacientes con neuralgia postherp&#233;tica &#40;NPH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; realizados en Jap&#243;n&#44; pero cuyos resultados a&#250;n no han sido publicados&#46; En un estudio de evaluaci&#243;n dosis-respuesta con datos del ensayo de fase 2&#44; y teniendo en cuenta los datos de eficacia y seguridad&#44; se estim&#243; que la dosis de mirogabalina que proporcionaba un efecto equivalente con pregabalina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg sobre el dolor fue 17&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#59; usando este modelo&#44; el r&#233;gimen de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a de mirogabalina se predijo que produc&#237;a una menor incidencia de mareos&#44; acontecimientos adversos m&#225;s frecuentes y dependientes de la dosis observados en el ensayo cl&#237;nico de fase 2&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de mirogabalina en pacientes con DNPD son ciertamente prometedores&#44; mostrando un efecto cl&#237;nicamente relevante sobre el dolor&#46; La inclusi&#243;n de un brazo activo con pregabalina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en los ECA de mirogabalina&#44; tanto en el ensayo de fase 2 en pacientes con DNPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y en otros ensayos fase 3 en pacientes con fibromialgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; ha sido una buena decisi&#243;n del fabricante y ayudar&#225;n a caracterizar mejor el perfil de eficacia y tolerabilidad de este medicamento&#46; Los perfiles de tolerabilidad de gabapentina y pregabalina son similares y los limitados datos disponibles sugieren que mirogabalina no difiere de los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>compuestos a este respecto&#46; Una cuesti&#243;n importante en los pr&#243;ximos a&#241;os ser&#225; la determinaci&#243;n de la eficacia y la tolerabilidad de mirogabalina en el tratamiento del dolor cr&#243;nico de diferentes etiolog&#237;as&#46; En modelos animales mirogabalina ha demostrado que tiene un efecto analg&#233;sico superior y un margen de seguridad en el sistema nervioso central m&#225;s amplio que pregabalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En pocos a&#241;os los datos de los ensayos cl&#237;nicos actualmente en curso de mirogabalina para el tratamiento de la fibromialgia y NPH es probable que est&#233;n disponibles&#44; y ser&#225; posible realizar una comparaci&#243;n cl&#237;nica de mirogabalina con gabapentina y pregabalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Bloqueadores selectivos de canales de sodio dependientes de voltaje</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nav1&#46;7 es un canal de sodio dependiente de voltaje &#40;NaV&#41; que se expresa preferentemente en neuronas perif&#233;ricas&#44; incluyendo neuronas del trig&#233;mino&#44; y los resultados de estudios gen&#233;ticos y funcionales sugieren un v&#237;nculo entre NaV1&#46;7 y s&#237;ntomas de dolor en seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; La eficacia de la carbamazepina &#40;conocida por bloquear el Nav1&#46;7&#41; y la oxcarbazepina refuerza la idea de considerar a NaV1&#46;7 como diana terap&#233;utica en la neuralgia del trig&#233;mino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se produce un aumento de la actividad de NaV1&#46;7 en una variante com&#250;n de NaV1&#46;7&#44; donde se reemplaza una arginina por un tript&#243;fano en la posici&#243;n 1150 &#40;R1150W&#41; en la secuencia de prote&#237;nas&#59; esta variante se presenta en el 15-30&#37; de la poblaci&#243;n&#46; Se ha notificado que esta variante de NaV1&#46;7 est&#225; asociada a una mayor sensibilidad al dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La validaci&#243;n de la diana NaV1&#46;7 facilitada por m&#250;ltiples estudios de gen&#233;tica humana da respaldo a dicha diana como una estrategia para el desarrollo analg&#233;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">BIIB074 es un bloqueador selectivo de los canales de sodio NaV1&#46;7 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; que se encuentra en investigaci&#243;n para el tratamiento de la neuralgia del trig&#233;mino&#46; Los hallazgos de los estudios electrofisiol&#243;gicos han demostrado que BIIB074 inhibe preferentemente las altas frecuencias de activaci&#243;n en neuronas&#44; como se esperar&#237;a encontrar en los paroxismos de dolor en la neuralgia del trig&#233;mino&#46; Los resultados de los ensayos cl&#237;nicos fase 1 han sugerido que BIIB074 tiene una buena tolerabilidad en individuos sanos y se puede administrar en dosis terap&#233;uticas sin una titulaci&#243;n prolongada&#46; En un ECA fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>a&#44; multic&#233;ntrico&#44; controlado con placebo&#44; realizado en 67 pacientes con neuralgia del trig&#233;mino cl&#225;sica &#40;de los cuales 29 se asignaron al azar al tratamiento doble ciego durante 28 d&#237;as&#41; no se encontr&#243; diferencia estad&#237;sticamente significativa &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0974&#41; entre BIIB074 &#40;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a&#41; y placebo en el objetivo primario &#40;medida compuesta por el fracaso del tratamiento&#41;&#44; pero s&#237; se encontr&#243; eficacia en objetivos secundarios m&#250;ltiples&#44; incluida la proporci&#243;n de respondedores&#46; La seguridad fue excelente&#44; sin m&#225;s efectos secundarios en el grupo activo en comparaci&#243;n con el placebo&#46; La cefalea fue el evento adverso m&#225;s frecuente con BIIB074 en la fase abierta &#40;19&#37;&#41;&#44; seguido de mareo &#40;9&#37;&#41;&#46; En la fase doble ciego&#44; la cefalea&#44; la pirexia&#44; la nasofaringitis&#44; el trastorno del sue&#241;o y el temblor fueron los eventos adversos m&#225;s frecuentes en los pacientes asignados a BIIB074&#46; No se informaron eventos adversos graves o serios en el grupo BIIB074 durante la fase doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TV-45070 es un nuevo y potente inhibidor de NaV1&#46;7 y de otros NaV que se expresan en el sistema nervioso perif&#233;rico&#46; Existe evidencia de actividad analg&#233;sica para el principio activo de TV-45070 cuando se administra por v&#237;a oral en pacientes con eritromelalgia hereditaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Cada uno de estos pacientes con eritromelalgia hereditaria hab&#237;a heredado una mutaci&#243;n causal de ganancia de funci&#243;n de NaV1&#46;7&#44; lo que sugiere que el efecto analg&#233;sico de TV-45070 fue por su inhibici&#243;n de NaV1&#46;7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Para maximizar de manera local la inhibici&#243;n de NaV en la piel y el tejido subcut&#225;neo&#44; y minimizar los eventos adversos sist&#233;micos&#44; se desarroll&#243; TV-45070 t&#243;pico para aplicar en la piel y el tejido subyacente y mantener concentraciones plasm&#225;ticas bajas&#46; As&#237;&#44; en otro ECA de prueba de concepto controlado con placebo y con dise&#241;o cruzado realizado en 70 pacientes con NPH &#40;54 pacientes completaron el estudio&#41; se utiliz&#243; el antagonista t&#243;pico de NaV1&#46;7 &#40;TV-45070&#41; aplicado 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a durante 3 semanas&#46; Este estudio fue negativo en el objetivo primario &#40;intensidad del dolor&#41; pero encontr&#243; un efecto significativo en la proporci&#243;n de respondedores&#46; Adem&#225;s&#44; en este estudio respondieron al f&#225;rmaco el 63&#37; de los pacientes portadores del polimorfismo de ganancia de funci&#243;n NaV1&#46;7 R1150W frente al 35&#37; de portadores de alelos de tipo natural&#46; No se informaron efectos secundarios significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; estos 2 ensayos cl&#237;nicos&#44; aunque negativos en el objetivo primario&#44; sugieren claramente la posible relevancia cl&#237;nica de los antagonistas de NaV1&#46;7 en el dolor neurop&#225;tico y justifican continuar con su desarrollo cl&#237;nico&#46; Por este motivo&#44; actualmente se est&#225;n llevando a cabo nuevos ensayos cl&#237;nicos con BIIB074 tanto en neuralgia del trig&#233;mino&#44; como en otros modelos de dolor neurop&#225;tico &#40;como neuropat&#237;a de fibra peque&#241;a&#44; eritromelalgia y radiculopat&#237;a lumbosacra&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Antagonistas de los receptores tipo 2 de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El esclarecimiento del sistema renina-angiotensina provoc&#243; el desarrollo de f&#225;rmacos antihipertensivos &#40;inhibidores de la enzima conversora de angiotensina&#44; inhibidores de la renina y antagonistas o bloqueadores selectivos del receptor tipo 1 de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#91;AT1R&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Durante el desarrollo de los antagonistas de AT1R se identific&#243; un segundo receptor de uni&#243;n a angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#58; el receptor de angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> tipo 2 &#40;AT2R&#41;&#46; Los hallazgos de estudios iniciales sugirieron que los antagonistas de AT2R no controlaban la hipertensi&#243;n en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y a&#250;n no se han establecido otras aplicaciones terap&#233;uticas en pacientes para los antagonistas de AT2R&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema renina-angiotensina desempe&#241;a funciones fisiol&#243;gicas fuera del sistema cardiovascular&#44; incluso en los sistemas nerviosos central y perif&#233;rico&#46; Los estudios precl&#237;nicos de dolor neurop&#225;tico en modelos de roedores mostraron que los antagonistas de AT2R altamente selectivos&#44; como EMA401&#44; ten&#237;an propiedades analg&#233;sicas&#46; El AT2R se expresa en neuronas humanas sensoriales &#40;nociceptivas&#41;&#44; pero el AT1R no&#46; Hallazgos de estudios funcionales en neuronas sensoriales de humanos y roedores cultivadas mostraron que EMA401 inhib&#237;a el flujo de calcio provocado por la capsaicina&#44; lo que sugiere un efecto antinociceptivo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Por tanto&#44; EMA401 se a&#241;adi&#243; al desarrollo cl&#237;nico como tratamiento para el dolor cr&#243;nico&#44; incluido el dolor neurop&#225;tico&#46; Estudios farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos en animales&#44; datos farmacocin&#233;ticos en fase 1 en humanos y ensayos funcionales in vitro respaldaron una dosis potencialmente eficaz en seres humanos de 10 a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Dado que EMA401 mostr&#243; suficiente seguridad en el programa de fase 1 hasta una dosis de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; se realiz&#243; un ensayo cl&#237;nico con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a&#41;&#46; Se trat&#243; de un ECA multic&#233;ntrico&#44; fase 2&#44; de 28 d&#237;as realizado en 183 pacientes con NPH&#44; en el que se demostr&#243; que EMA401 era eficaz y con un perfil de seguridad muy bueno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Los antagonistas selectivos del AT2R pueden representar una nueva clase de analg&#233;sicos para el dolor neurop&#225;tico y actualmente se encuentran en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de desarrollo cl&#237;nico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Antagonistas del factor de crecimiento nervioso</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n del efecto del factor de crecimiento nervioso &#40;NGF&#41; ha mostrado potencial para normalizar la hiperactividad neuronal y producir alivio del dolor cl&#237;nico sostenido&#46; Por tanto&#44; existe un inter&#233;s significativo en considerar el NGF como una posible diana farmacol&#243;gica en el dolor neurop&#225;tico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; de forma que actualmente se encuentran en desarrollo cl&#237;nico para el tratamiento del dolor cr&#243;nico&#44; principalmente de origen nociceptivo&#44; anticuerpos dirigidos a la actividad biol&#243;gica del NGF humano&#44; como son tanezumab&#44; fulranumab y fasinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fulranumab&#44; un anticuerpo anti-NGF administrado por v&#237;a subcut&#225;nea&#44; ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor relacionado con la osteoartritis de rodilla y cadera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#44; pero no en el dolor lumbar cr&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fulranumab es el &#250;nico f&#225;rmaco de esta clase que se ha investigado espec&#237;ficamente en dolor neurop&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Hay que se&#241;alar que todos los estudios realizados con los anticuerpos anti-NGF fueron interrumpidos prematuramente &#40;23 de diciembre del a&#241;o 2010&#41; por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; debido a los informes de osteoartritis y osteonecrosis de progresi&#243;n r&#225;pida con anti-NGF en pacientes con osteoartritis&#46; En un ECA fase 2&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo&#44; pacientes con DNPD fueron aleatorizados a fulranumab &#40;1&#44; 3 o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o placebo&#41; administrado por v&#237;a subcut&#225;nea cada 4 semanas&#46; Se incluy&#243; en este estudio a 77 &#40;intenci&#243;n de tratar&#41; de los 200 pacientes planificados&#46; El criterio de valoraci&#243;n principal&#44; reducci&#243;n media del dolor diario promedio en la semana 12 en comparaci&#243;n con el valor inicial&#44; mostr&#243; una relaci&#243;n dosis-respuesta positiva &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#41;&#59; la comparaci&#243;n por pares entre el grupo de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y el placebo fue significativa &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;040&#44; sin ajustar&#41;&#46; Un an&#225;lisis revel&#243; que una mayor proporci&#243;n de pacientes en el grupo de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg informaron de una reducci&#243;n &#8805; 30&#37; en la intensidad promedio del dolor en comparaci&#243;n con el placebo en la semana 12 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;006&#41;&#46; Aunque no es estad&#237;sticamente significativo&#44; varios criterios de valoraci&#243;n secundarios mostraron resultados direccionalmente similares a la relaci&#243;n de dosis-respuesta de eficacia primaria&#46; Durante las fases combinadas de eficacia y extensi&#243;n de seguridad&#44; los 3 principales eventos adversos emergentes del tratamiento en el grupo de fulranumab combinado fueron artralgias &#40;11&#37;&#41;&#44; edema perif&#233;rico &#40;11&#37;&#41; y diarrea &#40;9&#37;&#41;&#46; Por tanto&#44; a pesar de la terminaci&#243;n temprana del estudio&#44; el tratamiento con fulranumab result&#243; eficaz&#44; aunque dependiente de la dosis &#40;fulranumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg redujo el dolor en 1&#44;2 puntos en una escala de 11 puntos en comparaci&#243;n con placebo&#41; y&#44; en general&#44; fue bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro ECA de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> pacientes con NPH fueron aleatorizados para recibir placebo o una de las 3 dosis de fulranumab subcut&#225;neo&#58; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4 semanas&#44; tambi&#233;n se incluy&#243; a pacientes con neuropat&#237;a postraum&#225;tica que fueron aleatorizados al azar para recibir placebo o fulranumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por v&#237;a subcut&#225;nea cada 4 semanas&#46; Debido a la suspensi&#243;n anteriormente comentada del estudio por la FDA&#44; solo 49 pacientes con NPH &#40;de 150 planificados&#41; y 34 con neuropat&#237;a postraum&#225;tica &#40;de 50 pacientes planificados&#41; completaron la evaluaci&#243;n de eficacia en la fase de doble ciego&#46; No hubo diferencias significativas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;05 fulranumab vs&#46; placebo&#41; en la intensidad media del dolor desde la situaci&#243;n basal hasta el final de la fase doble ciego de eficacia de 12 semanas &#40;objetivo primario&#41;&#46; Tampoco se encontraron diferencias significativas entre fulranumab vs&#46; placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;05&#41; en otras medidas de eficacia en pacientes en ambos grupos de pacientes&#46; Los eventos adversos m&#225;s frecuentes del tratamiento &#40;&#62; 10&#37; de incidencia&#41; en pacientes con neuropat&#237;a postraum&#225;tica fueron sinusitis&#44; s&#237;ndrome del t&#250;nel carpiano y cefalea&#44; mientras que en los pacientes con NPH fueron artralgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">F&#225;rmacos con nuevos datos sobre su actividad antineurop&#225;tica</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Oxcarbazepina</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien los antiepil&#233;pticos que act&#250;an sobre los NaV parecen tener una eficacia limitada en dolor basada en ensayos cl&#237;nicos a gran escala&#44; esto puede deberse a que no se dirigen a los perfiles fenot&#237;picos relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Curiosamente&#44; un reciente ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico de prueba de concepto que utiliz&#243; el bloqueador de NaV oxcarbazepina en 83 pacientes &#40;39 pacientes completaron el tratamiento&#41; con dolor neurop&#225;tico perif&#233;rico&#44; estratificados en 2 grupos seg&#250;n fenotipos cl&#237;nicos&#44; sugiriendo posibles mecanismos subyacentes &#40;nociceptores &#171;irritables&#187; con posible funci&#243;n nociceptiva conservada frente a desaferentaci&#243;n&#41;&#44; inform&#243; de que solo los pacientes con funci&#243;n nociceptiva conservada respond&#237;an significativamente a la oxcarbazepina&#44; lo que sugiere que este f&#225;rmaco se dirige principalmente a las fibras nociceptivas hiperexcitables restantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Esto sugiere que los f&#225;rmacos m&#225;s antiguos que act&#250;an sobre los NaV pueden tener una eficacia significativa&#44; al menos en subgrupos de pacientes con dolor neurop&#225;tico&#44; y deben investigarse en el futuro utilizando un enfoque basado en fenotipos y no en pacientes categorizados etiol&#243;gicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Toxina botul&#237;nica tipo A</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxina botul&#237;nica tipo A &#40;BTX-A&#41; se usa ampliamente para tratar la hiperactividad muscular y se basa en su capacidad para inhibir la exocitosis sin&#225;ptica y&#44; por tanto&#44; para deshabilitar la transmisi&#243;n neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Varios estudios experimentales en animales o modelos cl&#237;nicos de dolor en sujetos sanos han indicado que la BTX-A puede tener actividad analg&#233;sica independientemente de su efecto sobre el tono muscular&#44; posiblemente a trav&#233;s de una disminuci&#243;n de la inflamaci&#243;n neurog&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuatro ECA pilotos de un &#250;nico centro que incluyeron de 20 a 60 pacientes informaron sobre la eficacia a largo plazo de la BTX-A &#40;un solo conjunto de inyecciones subcut&#225;neas o intrad&#233;rmicas en el &#225;rea dolorosa en dosis fijas o en dosis adaptadas al &#225;rea dolorosa&#44; de 50 a 200 unidades&#41; en dolor neurop&#225;tico perif&#233;rico &#40;NPH&#44; lesi&#243;n nerviosa traum&#225;tica o DNPD&#41; y se caracterizaron por una alta tasa de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42-45</span></a>&#46; En estos estudios el inicio de la eficacia &#40;aproximadamente una semana&#41; y la duraci&#243;n de los efectos &#40;3 meses&#41; fueron notablemente similares&#46; Sin embargo&#44; un ECA multic&#233;ntrico de prueba de concepto no publicado fue negativo en 117 pacientes con NPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Otros 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>peque&#241;os ECA controlados con placebo de un &#250;nico centro tambi&#233;n informaron sobre la eficacia de la BTX-A administrada por v&#237;a intrad&#233;rmica en la cara&#44; mucosa o en los puntos desencadenantes de la neuralgia del trig&#233;mino cl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ECA reciente&#44; controlado con placebo&#44; doble ciego y de 3 centros&#44; evalu&#243; la eficacia y la seguridad prolongada de 2 administraciones subcut&#225;neas de la BTX-A &#40;hasta 300 unidades seg&#250;n el &#225;rea dolorosa&#41;&#44; con 12 semanas de diferencia en 66 pacientes con dolor neurop&#225;tico perif&#233;rico &#40;NPH&#44; lesi&#243;n nerviosa postraum&#225;tica y polineuropat&#237;a dolorosa&#41; con o sin alodinia&#46; Los resultados mostraron que la BTX-A mejor&#243; la intensidad promedio del dolor durante 24 semanas en comparaci&#243;n con el placebo &#40;objetivo primario&#41; y que la segunda inyecci&#243;n fue de mayor beneficio terap&#233;utico&#46; La BTX-A fue particularmente efectiva en algunos s&#237;ntomas neurop&#225;ticos &#40;alodinia y dolor parox&#237;stico&#41; y redujo la alodinia mec&#225;nica y la hiperalgesia evaluadas mediante pruebas sensoriales cuantitativas&#46; La seguridad fue excelente&#44; con dolor principalmente durante las inyecciones&#46; La respuesta a la BTX-A al final del tratamiento se predijo por la presencia o la gravedad de la alodinia mec&#225;nica y la preservaci&#243;n de la densidad de las fibras nerviosas intraepid&#233;rmicas en la biopsia de punci&#243;n cut&#225;nea &#40;al inicio&#41;&#44; y hubo una correlaci&#243;n entre la preservaci&#243;n de los d&#233;ficits t&#233;rmicos y la respuesta a la BTX-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Estos datos sugieren que los mejores perfiles de respuesta a la BTX-A se caracterizaron por la preservaci&#243;n de la entrada nociceptiva&#46; En este estudio tambi&#233;n se examin&#243; si un efecto sobre la inflamaci&#243;n neurog&#233;nica mediaba en la respuesta a la BTX-A&#46; Para este prop&#243;sito se midieron los niveles de neurop&#233;ptidos &#40;p&#233;ptido relacionado con el gen de la calcitonina y la sustancia P&#41; a partir de una biopsia de piel al inicio del estudio y un mes despu&#233;s&#46; A diferencia de lo que se esperaba&#44; el nivel de estos neurop&#233;ptidos no fue modificado por el tratamiento ni vinculado a su eficacia&#46; Seg&#250;n estos datos la BTX-A podr&#237;a actuar sobre otros mecanismos&#44; preferentemente centrales&#44; presumiblemente mediante el transporte retr&#243;grado axonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; De acuerdo con esta hip&#243;tesis&#44; un reciente ECA controlado con placebo&#44; de un &#250;nico centro&#44; doble ciego y realizado en 40 pacientes con lesi&#243;n en la m&#233;dula espinal&#44; inform&#243; de un efecto beneficioso de la BTX-A en el dolor por debajo del nivel de lesi&#243;n&#44; que fue m&#225;s acentuado en pacientes con preservaci&#243;n sensorial o funci&#243;n motora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Estos datos han dado lugar a la recomendaci&#243;n de la BTX-A como una tercera opci&#243;n en el arsenal terap&#233;utico del dolor neurop&#225;tico perif&#233;rico para pacientes refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos tratamientos m&#233;dicos para el dolor neurop&#225;tico incluyen f&#225;rmacos que act&#250;an sobre nuevas dianas para el dolor&#46; La mayor&#237;a de ellos se encuentran en desarrollo precl&#237;nico o en sus primeras fases de desarrollo cl&#237;nico&#44; pero algunos ensayos cl&#237;nicos han sugerido que la mirogabalina&#44; los antagonistas de NaV1&#46;7 y los antagonistas de AT2R tienen potencial relevancia cl&#237;nica en dolor neurop&#225;tico&#46; Otra opci&#243;n podr&#237;an ser f&#225;rmacos utilizados&#44; en su mayor&#237;a&#44; para otras indicaciones y que presentan un efecto analg&#233;sico en subgrupos de pacientes con dolor neurop&#225;tico&#44; como es el caso de la oxcarbazepina y la BTX-A&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se resumen los ECA realizados en dolor neurop&#225;tico con los f&#225;rmacos incluidos en esta revisi&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos tenido en cuenta las instrucciones&#44; las responsabilidades &#233;ticas&#44; cumplimos los requisitos de autor&#237;a y declaramos la no existencia de conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El dolor neurop&#225;tico es dif&#237;cil de tratar debido a la heterogeneidad de causas&#44; s&#237;ntomas y mecanismos subyacentes&#46; Los tratamientos orales convencionales se han visto limitados por factores negativos&#44; como efectos secundarios sist&#233;micos&#44; interacciones farmacol&#243;gicas&#44; inicio de acci&#243;n lento&#44; necesidad de ajuste de la dosis&#44; administraci&#243;n de m&#250;ltiples dosis diarias&#44; y posible riesgo de adicci&#243;n&#44; dependencia&#44; s&#237;ntomas de abstinencia y uso excesivo&#46; Por tanto&#44; se justifican nuevas perspectivas terap&#233;uticas&#46; Actualmente se encuentran en desarrollo precl&#237;nico o en sus primeras fases de desarrollo cl&#237;nico nuevos f&#225;rmacos que act&#250;an sobre diferentes dianas terap&#233;uticas&#46; En esta revisi&#243;n nos centraremos expresamente en nuevos tratamientos farmacol&#243;gicos para el dolor neurop&#225;tico para los cuales ya se dispone de datos cl&#237;nicos&#44; incluyendo f&#225;rmacos m&#225;s antiguos y conocidos con nuevos datos sobre su actividad antineurop&#225;tica&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EFNS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NICE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NeuPSIG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuropat&#237;a diab&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia postherp&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia del trig&#233;mino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dolor neurop&#225;tico central&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las condiciones de dolor neurop&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia del trig&#233;mino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las condiciones de dolor neurop&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia del trig&#233;mino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las condiciones de dolor neurop&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Primera l&#237;nea de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DuloxetinaGabapentinaPregabalinaATCVenlafaxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATCAp&#243;sitos de lidoca&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CarbamazepinaOxcarbazepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AmitriptilinaDuloxetinaGabapentinaPregabalinaCrema de capsaicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#40;dolor localizadoen pacientesque deseanevitar ono toleren tratamiento por v&#237;a oral&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carbamazepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATCDuloxetinaVenlafaxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carbamazepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATCDuloxetinaVenlafaxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Segunda l&#237;nea de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Opioides potentesCrema de capsaicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Uno de los 3 f&#225;rmacos restantes de primera l&#237;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TramadolOpioides potentesLidoca&#237;na t&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ap&#243;sitos de lidoca&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>Parches de capsaicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>Tramadol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tercera l&#237;nea de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Opioides potentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Uno de los 3 f&#225;rmacos restantes de primera l&#237;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lamotrigina&#40;en dolor central postictus&#41;Cannabinoides&#40;en esclerosis m&#250;ltiple&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MetadonaLamotriginaLacosamidaTapentadol Toxina botul&#237;nicaLidoca&#237;na t&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gabapentina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pregabalina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mirogabalina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Tm&#225;x&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8776; 3 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8804; 1 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8776; 1 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Biodisponibilidad &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dependiente de la dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8805; 90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Uni&#243;n PP &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vd&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;8 l&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;5 l&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clr&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;5-6&#44;7 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagn&#243;stico&#47;pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales resultados en eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos en desarrollo cl&#237;nico que act&#250;an sobre nuevas dianas terap&#233;uticas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mirogabalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ECA fase 2&#58; mirogabalina &#40;5&#44; 10&#44; 15&#44; 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; vs&#46; placebo y pregabalina &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; durante 5 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuropat&#237;a diab&#233;tica perif&#233;rica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>452&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mirogabalina 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a reuni&#243; los criterios predefinidos para un efecto cl&#237;nicamente significativo &#40;cambio semanal en el promedio de la puntuaci&#243;n diaria de dolor desde el inicio hasta la semana 5&#41;&#46; En los resultados secundarios se observ&#243; que todas las dosis de mirogabalina se asociaron a una significativa mejora global desde la perspectiva del paciente&#44; utilizando el cuestionario de PGI-I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BIIB074<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECA fase 2a&#58; BIIB074&#44; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg TID durante 21 d&#237;as &#40;fase abierta&#41;&#44; luego 28 d&#237;as &#40;doble ciego vs&#46; placebo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuralgia del trig&#233;mino cl&#225;sica&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>67&#40;fase abierta&#41;&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>29 &#40;fase doble ciego&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ning&#250;n efecto sobre el objetivo primario &#40;medida compuesta por el fracaso del tratamiento&#41;&#44; pero efectos en la proporci&#243;n de respondedores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TV-45070<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECA de prueba de concepto controlado con placebo y con dise&#241;o cruzado&#58; TV-45070&#44; ung&#252;ento&#44; BID durante 3 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuralgia postherp&#233;tica&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin efectos en el objetivo primario &#40;intensidad media del dolor&#41;&#44; pero efecto significativo sobre la proporci&#243;n de respondedores &#40;50&#37; de alivio del dolor&#41;&#59; el 63&#37; de los pacientes portadores del polimorfismo de ganancia de funci&#243;n NaV1&#46;7 R1150W respondieron al f&#225;rmaco frente al 35&#37; de los portadores de alelos de tipo natural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMA401<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECA fase 2&#58; EMA401&#44; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID vs&#46; placebo durante 28 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuralgia postherp&#233;tica&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>183&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados favorables para el objetivo primario &#40;intensidad del dolor&#41; y m&#250;ltiples objetivos secundarios&#44; incluyendo la proporci&#243;n de respondedores y cuestionarios de calidad de vida&#46; El NNT para el alivio del dolor del 50&#37; fue de 6&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fulranumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECA fase 2&#58; fulranumab &#40;1&#44; 3 o 10 mg&#41; administrado por v&#237;a subcut&#225;nea cada 4 semanas vs&#46; placebo durante 12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuropat&#237;a diab&#233;tica perif&#233;rica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>77&#41;&#40;Estudio detenido prematuramente por la FDA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fulranumab demostr&#243; una eficacia dependiente de la dosis y la dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg produjo un alivio superior en comparaci&#243;n con el placebo a las 12 semanas&#46; A la dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; el 60&#44;9 y el 30&#44;4&#37; de los pacientes reportaron un alivio del dolor &#8805; 30&#37; y &#8805; 50&#37;&#44; respectivamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fulranumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECA fase 2&#58; fulranumab &#40;1&#44; 3 o 10 mg&#41; administrado por v&#237;a subcut&#225;nea cada 4 semanas vs&#46; placebo durante 12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuralgia postherp&#233;tica&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65&#59;neuropat&#237;a postraum&#225;tica&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>46&#40;estudio detenido prematuramente por la FDA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados negativos para objetivos primarios y secundarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos con nuevos datos sobre su actividad antineurop&#225;tica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Oxcarbazepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECA&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo&#58; oxcarbazepina &#40;1&#46;800-2&#46;400 mg&#41; con 2 per&#237;odos de tratamiento de 6 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor neurop&#225;tico perif&#233;rico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Efecto moderado en el objetivo primario &#40;intensidad del dolor&#41;&#46; Efecto potenciado en el grupo &#171;nociceptivo irritable&#187; &#40;d&#233;ficit sensorial leve&#41;&#59; mayor efecto en pacientes con dolor parox&#237;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BTX-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECA&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo&#58; 2 administraciones subcut&#225;neas de BTX-A &#40;hasta 300 unidades seg&#250;n el &#225;rea dolorosa&#41;&#44; con 12 semanas de diferencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor neurop&#225;tico perif&#233;rico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Efecto positivo en el objetivo primario &#40;intensidad del dolor hasta 24 semanas&#41; y algunos objetivos secundarios&#44; incluyendo varios s&#237;ntomas neurop&#225;ticos y alodiniaEfecto potenciado en pacientes con alodinia mec&#225;nica y conservaci&#243;n de la funci&#243;n nociceptiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 00349356
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.redar.2019.02.003

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2024 Octubre	1	1	2
2024 Enero	1	0	1
2023 Julio	3	3	6
2023 Marzo	7	4	11
2023 Febrero	2	0	2
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2022 Noviembre	2	3	5
2022 Mayo	1	0	1
2021 Octubre	1	2	3
2021 Julio	1	0	1
2021 Mayo	4	4	8
2021 Marzo	70	2	72
2021 Febrero	1	0	1
2021 Enero	29	6	35
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2020 Junio	2	2	4
2020 Mayo	2	0	2
2020 Abril	2	2	4
2020 Febrero	3	4	7
2020 Enero	1	0	1
2019 Noviembre	9	6	15
2019 Octubre	127	12	139
2019 Septiembre	46	19	65
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2019 Julio	83	46	129
2019 Junio	94	68	162
2019 Mayo	37	18	55

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