Mecanismos fisiopatológicos de la disfunción diafragmática asociada a ventilación mecánica | Revista Española de Anestesiología y Reanimación

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Su uso entre los años 1997 y 2011 presentó un aumento del 56%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">2</a>. A pesar de sus beneficios, la VM puede ocasionar complicaciones directas a nivel pulmonar y sistémico. Aproximadamente el 34% de los pacientes que requieren VM presentan problemas en el momento de la retirada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">3</a>. El uso mayor de 7 días implica incremento de la mortalidad en un 12,1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>. Para el 2020, se estima un aumento de costos asociados a VM de alrededor 64 mil millones de dólares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">2</a>. La disfunción diafragmática asociada a VM (DDVI) resulta ser un problema de gran impacto clínico dada su aparición temprana (en las primeras 12 a 24 h de ventilación controlada) y el porcentaje de pacientes afectados, que es aproximadamente el 64%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a>.El término DDVI fue introducido en el año 2004 por Theodoros Vassilakopoulos y Basil J. Petrof; la definieron como la pérdida de la fuerza diafragmática relacionada específicamente al uso de VM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">6</a>. Demoule et al., entre otros autores, demostraron que la VM produce disfunción progresiva del diafragma y se observa con frecuencia en pacientes con enfermedades críticas como shock séptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a>. Tradicionalmente, se han clasificado 4mecanismos de lesión pulmonar inducida por la ventilación asistida: barotrauma, volutrauma, atelectrauma y biotrauma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a>. Sin embargo, solo el biotrauma es la forma de lesión más relacionada con procesos de DDVI. Resulta importante conocer los mecanismos fisiopatológicos que pueden desencadenar un fallo multiorgánico a causa de la DDVI con el fin de crear estrategias preventivas enfocadas a disminuir sus complicaciones. El objetivo del presente artículo es describir los mecanismos fisiopatológico del biotrauma y cómo este da origen a la disfunción diafragmática, por diversas vías que confluyen en la proteólisis o la disminución de la síntesis de las proteínas musculares, que histológicamente ha sido evidenciada como atrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">8</a>.MetodologíaSe realizó una revisión narrativa de la literatura no sistemática en: Clinical Key, Pubmed y Google Scholar. Los términos empleados fueron: «Diaphragmatic Dysfunction», «Mechanical Ventilation», «Biotrauma», «Proteolysis» y «Surface electromyography». Se buscaron de manera individual y se realizaron cruces usando los conectores de búsqueda «AND» y «OR». Los cruces empleados para la búsqueda finalmente fueron «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Mechanical Ventilation» AND «Biotrauma» AND «Proteolysis» AND «Surface electromyography», OR «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Mechanically Ventilation» AND «Biotrauma» AND «Surface electromyography», OR «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Mechanical Ventilation» AND «Proteolysis» AND «Surface electromyography», OR «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Mechanical Ventilation» AND «Surface electromyography», OR «Mechanic Ventilation» AND «Proteolysis» AND «Surface electromyography», OR «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Proteolysis», OR «Mechanic Ventilation» AND «Biotrauma». A 16 de octubre del 2019 se obtuvieron 101 artículos en Pubmed, 4.209 Artículos en Google Scholar y 130 artículos en Clinical Key.Luego se procedió a realizar una revisión de los títulos y resúmenes filtrando aquellos que fueran artículos originales y que abordaran temas como la fisiopatología de la disfunción diafragmática a causa de la VM, los factores asociados y las cascadas moleculares implicadas en esta complicación. También se limitaron a una antigüedad máxima de 9 años.Por otra parte, se amplió la búsqueda a través de la consulta de las referencias de los artículos identificados en la búsqueda inicial y a través de la opción «artículos similares» presentes en Pubmed. Finalmente, se seleccionaron 50 artículos, de los cuales 13 fueron anteriores a 2010 y contenían hallazgos importantes que hasta la fecha son vigentes o introducían terminología nueva. Estos manuscritos se examinaron de manera independiente por cada autor, se realizaron la redacción, la edición y la corrección de los mismos una vez acordaron los conceptos más relevantes.Cambios histológicos de la musculatura diafragmáticaEl biotrauma es un tipo de lesión pulmonar promovida por una respuesta biológica compleja que implica la activación de citocinas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">9</a>. Los mecanismos por los cuales se inducen estos sistemas de proteólisis aún no están bien descritos, pero se sabe que pueden ser activados por el aumento del estrés oxidativo o la disminución del flujo sanguíneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">10</a>. Esta cascada puede generar lesiones en regiones pulmonares que no presentan daño mecánico y ocasionar lesiones extrapulmonares que dan origen a fallo multiorgánico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">11</a>.El diafragma es un músculo estriado, sin embargo, tiene particularidades fisiológicas, en comparación con los músculos esqueléticos en general, que lo hacen más sensible a eventos que generen estrés oxidativo. Este músculo tiene predominio de células con oxidación lenta de tipo i, con un importante flujo sanguíneo y presencia de numerosas mitocondrias, con unidades motoras múltiples dependientes del nervio frénico, tolerantes a la fatiga, combinado con la presencia de fibras glucolíticas de tipo iib y iix que, aunque son altamente fatigables, le dan la propiedad de llevar cabo trabajo de potencia, como soportar la ventilación en ejercicio o en capacidad vital por cortos periodos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">12</a>.La formación y la diferenciación de fibras musculoesqueléticas diafragmáticas está estrechamente relacionada con los mecanismos conocidos de la atrofia muscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">8,12</a>. Su proceso de diferenciación puede ocurrir incluso antes de la inervación y en algunas uniones neuromusculares la formación ocurre tiempo después del nacimiento. Inicialmente, antes de ser inervadas, se asemejan a las células lentas tipo i y los receptores de acetilcolina se ubican por todo el sarcolema, siendo altamente sensibles a los neurotransmisores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">13</a>.La placa terminal se forma cuando la primera terminación nerviosa se conecta con una célula muscular y se van generando las asociaciones de las fibras musculares con los nervios. Los receptores de acetilcolina se agrupan en la membrana de la placa terminal muscular para facilitar dicho proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">13</a>. La inervación genera cambios a nivel celular muscular, como la síntesis de isoformas de miosina, e incide en forma directa en el tipo de fibra muscular que se formará (tipo i, iib o iix). Las células que son inervadas por motoneuronas pequeñas darán lugar a las fibras musculares lentas (tipo i) y las células inervadas por unidades motoras grandes darán origen a las fibras musculares rápidas (tipo ii). En el diafragma hay predominio de unidades motoras pequeñas, es decir, que habrá aumento de fibras musculares de tipo i<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">13</a>. La tipificación de las fibras musculares y la asociación con la inervación se han relacionado con la liberación de Ca++ a nivel sarcoplasmático. Las unidades motoras pequeñas generan potenciales de acción de baja intensidad, que liberan calcio de manera prolongada, estimulando receptores nucleares que dan origen a ARNm, lo que está asociado a la síntesis de proteínas para fibras musculares con características oxidativas de tipo i; si la liberación de Ca++ fuera más explosiva a frecuencias de potenciales de acción más altas daría origen a fibras de tipo ii. Hoy se cree que este calcio atraviesa la membrana nuclear generando cambios transcripcionales y postranscripcionales de estas proteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">14</a>.Además de las diferencias ya descritas, existen proteínas que se expresan dependiendo del tipo de fibra, como en el caso de las proteínas sarcolémicas de calcio (SERCA), las 3subunidades de la troponina, la tropomiosina y la proteína C. Las diferencias entre los tipos de SERCA permite determinar la capacidad de velocidad de relajación entre una fibra lenta y otra rápida (SERCA 1 y SERCA 2 en fibras rápidas y lentas, respectivamente). SERCA 1 tiene mayor actividad frente a SERCA 2 y, por tanto, su recaptación de Ca++ hacia el retículo sarcoplásmico es más rápido; esto permite que las fibras lleguen al periodo de relajación en menor tiempo. Respecto a las isoformas de troponina y tropomiosina es que se condiciona la dependencia del Ca++ para permitir la contracción; las fibras lentas diafragmáticas requieren menor concentración de calcio para desarrollar tensión y esto se debe, en gran parte, a que la isoforma de troponina C solo tiene un sitio de unión de baja afinidad para el Ca++, mientras que la isoforma de las fibras rápidas posee 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">14</a>.Secuencias de señalización molecular que contribuyen al desarrollo de la atrofia muscular diafragmáticaA nivel histopatológico, la DDVI se caracteriza por presentar atrofia muscular y disminución de la síntesis proteica, con una disminución de la relación longitud-tensión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">15</a>. La atrofia muscular hace referencia a la disminución del número de sarcómeros musculares causado por la inactividad muscular, enfermedades desencadenantes de caquexia (diabetes, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, sepsis, inanición, entre otras), ayuno y atrofia asociada a la edad o sarcopenia. Como consecuencia, se produce una disminución del área transversal de la fibra muscular, se reducen la fuerza y la capacidad de potencia, y se presenta mayor resistencia a la insulina junto con aumento de fatiga muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">15</a>.Los mecanismos moleculares que dan origen a la activación de sistemas proteolíticos desencadenantes de la atrofia muscular son complejos y se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. Se ha descrito el papel de las ligasas de ubiquitina muscular y la caspasa-3, la disminución de la actividad de la vía del factor de crecimiento insulínico/fosfoinositol 3-cinasas/proteína cinasa B (IGF/PI3K/AKT), la actividad de Forkhead box O (FOXO) y la señalización de factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-kB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">16</a>. La vía IGF/PI3K/AKT participa en la síntesis de proteínas involucradas en la hipertrofia muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">17</a>. Específicamente, la función de AKT es mantener la integridad y el tamaño de la fibra muscular. El IGF tipo 1 (IGF-1) es un potente estimulador de efectos mitogénicos y de crecimiento, por lo que favorece el crecimiento de miofibrillas y ayuda fortalecimiento muscular durante la realización del ejercicio físico intenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">17</a>. Por su parte, PI3K regula funciones a nivel intracelular, tales como la inhibición de la apoptosis, la diferenciación celular, el metabolismo, el crecimiento, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">18</a>. A nivel muscular, la subunidad p85 de PI3K, mediante la interacción de IGF con la activación del piruvato deshidrogenasa cinasa, fosforila AKT/PKB haciendo que se facilite la síntesis de proteínas mediante la activación de la cinasa P70 S6 (p70S6K) y la proteína de unión del factor de iniciación de la traducción eucariótica multisubunidad 1 (4E-BP1), regulando así la hipertrofia del músculo esquelético<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">17,18</a>. La reducción en la actividad de esta vía se ha asociado al desarrollo de atrofia muscular mediante la activación de la caspasa 3, expresión de genes de atrofia, como la ubiquitina ligasa atrogina, y reducción en la síntesis proteica al estimular la activación del inhibidor de traducción 4E-BP1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">17,18</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>La pérdida de la actividad de la vía PI3K/AKT también provoca la activación del factor de transcripción FOXO, específicamente la sobreexpresión de FOXO3a y la estimulación de atrogina-1, junto con factores de transcripción proteolíticos mencionados anteriormente (ubiquitin-ligasas), factores transcripcionales decisivos en el desarrollo rápido de atrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">18</a>. En el año 2010 Hussain et al. realizaron un estudio para identificar la función del factor de transcripción FOXO en la activación de la vía autofagia-lisosoma (ALP) en respuesta a la VM; tomaron biopsias musculares del diafragma de pacientes ventilados y encontraron que la inducción de la vía ALP y el sistema de ubiquitina-proteasoma responsable de degradar proteínas a nivel citosólico, nuclear y miofibrilar estaban estrechamente relacionados con el aumento de expresión de genes implicados en la autofagia (atrogina-1 y MURF1) y un incremento en la oxidación de proteínas, mayor expresión y fosforilación del gen FOXO1 e inhibición de la expresión de AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">19</a>.Otro tipo de ubiquitina implicada es la ligasa Muscle RING-finger protein-2 de la titina (MuRF2), que se libera en los periodos de inactividad mecánica e inhibe la transcripción al exportar el factor de respuesta sérico del núcleo al mioplasma. MuRF2 también provoca la degradación proteica mediante su unión a la ubiquitina y está involucrada en la inhibición de la cascada de transmisión PI3K<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">13</a>. Por otra parte, Muscle RING-finger protein-1 (MuRF1) aumenta en las primeras 24 h posteriores a la inactividad muscular; esta ligasa se encarga de delimitar proteínas musculares para su posterior degeneración, entre las cuales se encuentra la titina, la miotilina, la cadena pesada de miosina y la troponina i<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">20,21</a>. Otro factor implicado en la apoptosis muscular es la caspasa-3. Corresponde a una endoproteasa que se activa gracias a las especies reactivas de oxígeno y tiene la capacidad de desintegrar el complejo de actina-miosina, dando paso a la activación de la actividad ubiquitina-proteasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">22</a>.Finalmente, la señalización de NF-κB implicada en la regulación de atrofia es activada por la citocina factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">21</a>. El TNF-α es una citocina inflamatoria que se produce en condiciones de desgaste muscular en los periodos de enfermedad y es un componente importante en el desarrollo de atrofia en estas condiciones puesto que es un potente activador de esta vía y posee efecto catabólico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">21</a>. En concentraciones elevadas, el TNF-α se encarga de degradar mioproteínas e inhibir la diferenciación muscular. El efecto catabólico de esta citocina está determinado por NF-κB y la activación de p38 proteína cinasa activada por mitógenos (p38MAPK), la cuales elevan la actividad de la vía ubiquitina-proteasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">23</a>. Además, el TNF-α produce translocación nuclear del p65, que corresponde a un componente de la familia del NF-κB, lo que genera mayor expresión de MuRF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">24</a>. Otro efecto del aumento de esta citocina es una mayor expresión de atrogina-1, que se produce como respuesta a la activación de la p38MAPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">23</a>.Descripción fisiopatológica de los factores asociados a disfunción diafragmáticaDurante un consenso en 1999 entre las sociedades American Thoracic Society, European Society of Intensive Care Medicine y Société de Réanimation de Langue Française se llegó a la conclusión de que existe daño pulmonar asociado a ventilador. Esto incluye daños histológicos a nivel alveolar, edema intersticial y alveolar, hemorragias alveolares, alveolitis neutrofílica, daño alveolar difuso y membranas hialinas con abundante proliferación de neumocitos tipo ii. Se encontró que, a medida que la lesión y la duración de la ventilación progresan, hay una compleja remodelación de la arquitectura pulmonar manifestada como fibroproliferación, formación de quistes y enfisema local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">25</a>. Otros efectos deletéreos evidenciados fueron cambios en la fuerza muscular, mecánica ventilatoria y asincronía con el ventilador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">26</a>.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se describen los factores que han sido asociados a disfunción diafragmática, como la edad, la duración y el tipo de ventilación, el estado nutricional y metabólico del paciente, algunas comorbilidades y el uso diversos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">27,28</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>EdadEl término sarcopenia hace referencia a la pérdida de la masa y fuerza muscular relacionada con el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">29</a>. La pérdida de músculo que se da a partir de los 40 años es del 8% por cada década hasta los 70 años, cuando la pérdida de masa muscular asciende al 15% por década. Existe una reducción entre el 20 y el 30% de la masa muscular (pérdida masa muscular cerca al 0,5-1,0% por año)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">28</a>. Una de las principales características de la sarcopenia en el músculo diafragma es la atrofia selectiva y la reducción de las fibras musculares tipo iix o iib; esto se debe a que son las fibras que generan mayor fuerza y, por tanto, son más susceptibles de lesión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">30</a>. Existe, además, un aumento del índice de fatiga en un 15% y una disminución de la fuerza muscular del 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">31</a>.Estudios realizados para evaluar las consecuencias de la sarcopenia en el diafragma a nivel funcional determinaron que la presión transdiafragmática máxima que se generaba mediante la maniobra de expulsión-Mueller estaba reducida entre un 13 y un 25% en el grupo poblacional entre los 65-83 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">31</a>. También se determinó que las maniobras de evacuación, tales como estornudar o toser, se ven afectadas, ya que requieren mayor cantidad de fuerza muscular y en los pacientes de edad avanzada que se encuentra afectada tenían mayor predisposición al desarrollo de enfermedades respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">29</a>. En los músculos respiratorios existe evidencia de la disminución de la fuerza que se acompaña de una caída de 0,8 a 2,7cmH2O/año de la presión inspiratoria máxima entre los 65 y los 85 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">32</a>.Se ha postulado que, con el paso de los años, aparece remodelación de las fibras musculares, en la que las fibras de miosina rápidas son reemplazadas por isoformas de tipo lento; esto se ha asociado con los cambios en las frecuencias de descarga de los potenciales de acción y la presencia del fenómeno de denervación en las fibras musculares sarcopénicas del músculo diafragma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">29,30</a>.Los factores que dan paso al desarrollo de la sarcopenia son diversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">33</a>. Entre ellos se encuentran las alteraciones en la síntesis y la degradación de proteínas, la inflamación, las alteraciones hormonales y la disfunción mitocondrial; la mayoría de estos se relacionan con el incremento del estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">33</a>, que concuerda con la teoría de los radicales libres implicados en el envejecimiento que fue propuesta por Denham Harman en 1956<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">34</a>. En cuanto a la disfunción mitocondrial y su asociación con el envejecimiento, se han encontrado mutaciones y reducciones en el ADN mitocondrial, alteraciones de señalización en las vías de apoptosis, disminución en la actividad de la cadena de transporte de electrones y aumento en la producción mitocondrial de radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">33</a>. El mecanismo por el cual se desarrollan todas estas alteraciones aún no es claro, pero se ha asociado al coactivador-1α del receptor-γ activado por proliferación de los peroxisomas como un factor clave en la disminución de la mitocondriogénesis presente en el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">33</a>. Adicionalmente con la edad, se incrementan interleucinas (IL) implicadas en la disfunción muscular (IL-1, IL-6), así como el TNF-α, que se une a los receptores del sarcolema estimulando la síntesis de radicales libres. Así mismo, el NF-κB se encuentra elevado y su activación de forma crónica es uno de los factores más importantes en la pérdida de masa muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">33</a>.Dentro de la disminución de hormonas con efecto anabólico a nivel muscular, los esteroides sexuales, específicamente testosterona y estrógeno, son los más importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">35</a>. La disminución de la testosterona se relaciona con la pérdida de masa y fuerza muscular en hombres y mujeres; la deficiencia de estrógenos en la mujer durante la menopausia tiene efectos parecidos. Estas 2hormonas tienen la capacidad de inhibir la síntesis de IL-1 e IL-6 y al disminuirse permiten que las interleucinas inflamatorias den paso al daño muscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">33,35</a>.Duración y tipo de ventilación mecánicaEl modo de ventilación más utilizado es el asistida-controlado (71,6%), seguido de ventilación mandatoria intermitente sincronizada con presión de soporte (6,5%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">36</a>. El modo ventilatorio es determinante, al igual que el tiempo de duración de la VM para la aparición de disfunción muscular diafragmática. La VM puede generar atrofia y debilidad diafragmática si la presión y el flujo administrado se hacen de manera excesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">26</a>. Adem s, en algunos pacientes, se ha evidenciado que la atrofia diafragmática por desuso disminuye en promedio cerca del 6% al día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">37</a>.La evidencia indica que después de 12 h de VM controlada se presenta un aumento de la actividad de calpaína y proteasoma, y la degradación de la proteína diafragmática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">22</a>. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo i (IFG-I) y la proteína 1 de diferenciación miogénica (MyoD) están implicados en la regulación, la producción y la transcripción de las proteínas contráctiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">38</a>. La actividad de IFG-I y MyoD pasadas las 18-24 h de VM controlada o pasividad diafragmática presentan supresión de su actividad; tras 18 h aumenta el estrés oxidativo y la actividad de proteasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">38</a>. La reducción de la sección transversal diafragmática también se observó en este periodo de VM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">38</a>. El mecanismo que más se asocia a atrofia es el incremento de la proteólisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">19</a>; en animales se ha encontrado que existe además disminución de la síntesis proteica; en mayor medida, la síntesis de proteína de cadena pesada de miosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">39</a>. Otro problema asociado a la VM es la pérdida de la actividad eléctrica en el diafragma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">40</a>. Este hecho genera como consecuencia problemas en el proceso de transcripción de factores reguladores musculares, que se traducen en cambios de los tipos de fibra muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">40</a>.Estado nutricional y metabólicoLa prevalencia de malnutrición en los pacientes hospitalizados oscila entre el 30 y 60%, y es más alta en los pacientes críticos. Durante la anorexia, la pérdida muscular ocurre con mayor rapidez, incluso podría llegar a una disminución de 1% por día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">28</a>. Las alteraciones metabólicas implican mayor gasto energético y déficit de nutrientes, así como disminución de la absorción o la disponibilidad de estos nutrientes durante el periodo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">41</a>. En estados hipermetabólicos se produce incremento de hormonas catabólicas (glucagón, adrenalina y cortisol) y citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">42</a>, así como la inhibición de hormonas anabólicas (insulina y testosterona). Al prolongarse el estado catabólico, se induce la disminución de la masa muscular, la fuerza muscular y la respuesta inmunitaria, aumentando la susceptibilidad a infecciones graves y el fallo de órganos vitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">42</a>.El desequilibrio hormonal ha sido fuertemente asociado a la aparición de hiperglucemia con valores por encima de 150mg/dl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">43</a>. La hiperglucemia como resultado de la resistencia a la insulina es común en los pacientes que se encuentran en cuidados crítico, aun si no tienen antecedentes de diabetes mellitus, lo cual es un factor pronóstico negativo a corto, medio y largo plazo en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">44</a>. Este estado hiperglucémico favorece el almacenamiento de lípidos en forma de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">44</a>. Adicionalmente, las proteínas de fase aguda asociadas con lesión, inflamación o sepsis reducen el colesterol plasmático, ya que disminuye el contenido de lipoproteínas de alta densidad y empeoran la situación metabólica de estos pacientes. También se producen cambios en la composición de proteínas y lípidos de las lipoproteínas, aumentando las propiedades aterogénicas e inflamatorias de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">44</a>. La disminución de la utilización de sustratos lipídicos como fuente energética provoca proteólisis, generando una disminución de la masa muscular, mayor riesgo de infecciones, fallo multiorgánico y en el peor de los casos la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">44</a>.ComorbilidadesLas comorbilidades más frecuentes en pacientes que requieren VM son: diabetes mellitus, sepsis, hipertensión e infarto agudo de miocardio. Otras complicaciones que pueden estar presente durante la ventilación son: el síndrome de distrés respiratorio agudo, la neumonía asociada a VM, la sepsis, el shock cardiogénico, la insuficiencia renal aguda, la insuficiencia hepática, la coagulopatía multifactorial, quemaduras, acidosis respiratoria y acidosis metabólica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">22,42,45</a>. Varios de estos síndromes o estados patológicos pueden potenciar la disfunción del diafragma por la alteración metabólica en las proteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">45</a>. En la sepsis, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica aumenta las citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1, IL-1β), el óxido nítrico y los radicales libres que favorecen la actividad de las vías proteolíticas, por lo que se espera que, al inhibir estas vías, se puedan alterar el curso y la progresión de la miopatía séptica, y reducir potencialmente la aparición de debilidad muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">46</a>. La IL-1β disminuye la fosforilación de factor de iniciación de la traducción eucariótica 4 gamma (eIF4G), alterando la traducción de las proteínas sarcoplásmicas y miofibrilares en los músculos de contracción rápida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">47</a>.Fármacos y su asociación con la disfunción diafragmáticaLos glucocorticoides (GC) exacerban las anomalías metabólicas inducidas por la enfermedad crítica aguda y a altas dosis generan trastornos neuromusculares que producen disfunción muscular periférica y respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">48</a>.El uso de los GC está asociado a disfunción muscular por la inhibición del anabolismo y el efecto catabólico proteico. Al inhibirse el anabolismo, la síntesis de proteínas se inhibe por diversos mecanismos; entre de ellos están la inhibición en el transporte de aminoácidos a nivel muscular y la inhibición de la acción estimuladora de la insulina y de IGF-1 sobre la fosforilación de la proteína de unión el F4G y la proteincinasa ribosomal S6, factores determinantes en la traducción del ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">49</a>. La miogénesis también se ve afectada debido a la baja regulación de la miogenina, factor de transcripción indispensable para la diferenciación de las células satélite en fibras musculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490">48,49</a>. Se ha encontrado que los mediadores intracelulares relacionados con el desgaste muscular, como FOXO, GSK3β, C/EBPb, p300, REDD1 y ATF4, se encuentran elevados por el exceso de GC, mientras que la fosforilación de S6K1 y 4E-BP1 se reduce<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490">48,49</a>.Otro grupo de medicamentos responsables de estimular atrofia por reposo y desuso muscular son los bloqueadores neuromusculares (BNM), que disminuyen la excitación celular provocando alteraciones en la neurotransmisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">50</a>. El uso prolongado de BNM en conjunto con esteroides y en presencia de inmovilización prolongada estimula la debilidad muscular y, en algunos casos, la miopatía aguda necrosante. Este tipo de miopatía es de recuperación lenta y genera secuelas discapacitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">50</a>.ConclusionesEl biotrauma corresponde a una reacción inflamatoria de los músculos respiratorios. Las bases vías moleculares principales que sustentan el desarrollo de esta lesión se basan en el aumento de la concentración de las ligasas de ubiquitina muscular y caspasa-3; estas favorecen la atrofia y el desgaste muscular por activación de la vía ALP, la disminución de la actividad de la vía IGF/PI3K/AKT responsable de mantener la integridad muscular, la sobreexpresión de FOXO, que favorece el desarrollo rápido de atrofia, y la señalización NF-kappa B, que produce activación de TNF-α. La familia de citocinas proinflamatorias, de la cual forma parte el TNF-α, tiene la capacidad de producir translocación en uno de los componentes del NF-kB (p65) y activar a p38MAPK. Este proceso genera, en última instancia, la inhibición de la diferenciación celular, la degradación de mioproteínas y una mayor expresión de genes atróficos, tales como MuRF1 y atrogina 1.Existen condiciones que estimulan la activación de estas vías con mayor velocidad; entre los factores más conocidos se encuentran la edad, el tipo y el tiempo de VM utilizada, el estado nutricional y metabólico del paciente, la presencia de comorbilidades, entre las que destaca la sepsis, y el uso de fármacos, como los glucocorticoides y los bloqueadores neuromusculares. Todas estas alteraciones moleculares o condiciones implican un elevado riesgo de fracaso en la extubación, por lo que se hacen necesario nuevos estudios que aporten información sobre cómo disminuir su impacto sobre la disfunción diafragmática.FinanciaciónEl presente trabajo no contó con ninguna fuente de financiación.Conflicto de interesesNo existe conflicto de intereses." 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La evidencia reciente relaciona esa pérdida de función diafragmática con alteraciones de la vía del factor de crecimiento insulínico/fosfoinositol 3-cinasas/proteína cinasa B (IGF/PI3K/AKT), sobreexpresión de FOXO, señalización NF-kB, mayor función de ligasas de ubiquitina muscular y activación de la caspasa-3. La DDVI tiene un impacto negativo en los días de ventilación mecánica, la retirada de la asistencia ventilatoria, la calidad de vida y los costos hospitalarios. Es importante realizar nuevos estudios encaminados a mitigar la aparición o incidencia de esta lesión. 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REVISIÓN

Mecanismos fisiopatológicos de la disfunción diafragmática asociada a ventilación mecánica

Physiopathological mechanisms of diaphragmatic dysfunction associated with mechanical ventilation

M.E. Molina Peñaa,

Autor para correspondencia

maria.molina@uninavarra.edu.co

Autor para correspondencia.

, C.M. Sáncheza, C.Y. Rodríguez-Triviñob,c

a Semillero de Fisiología Pr ctica aplicada, Grupo Navarra Medicina, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Fundación Universitaria Navarra-UNINAVARRA, Neiva, Huila, Colombia

b Grupo Navarra Medicina, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Fundación Universitaria Navarra-UNINAVARRA, Neiva, Huila, Colombia

c Grupo Cuidar, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Surcolombiana, Neiva, Huila, Colombia

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El uso mayor de 7 d&#237;as implica incremento de la mortalidad en un 12&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Para el 2020&#44; se estima un aumento de costos asociados a VM de alrededor 64 mil millones de d&#243;lares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La disfunci&#243;n diafragm&#225;tica asociada a VM &#40;DDVI&#41; resulta ser un problema de gran impacto cl&#237;nico dada su aparici&#243;n temprana &#40;en las primeras 12 a 24 h de ventilaci&#243;n controlada&#41; y el porcentaje de pacientes afectados&#44; que es aproximadamente el 64&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino DDVI fue introducido en el a&#241;o 2004 por Theodoros Vassilakopoulos y Basil J&#46; Petrof&#59; la definieron como la p&#233;rdida de la fuerza diafragm&#225;tica relacionada espec&#237;ficamente al uso de VM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Demoule et al&#46;&#44; entre otros autores&#44; demostraron que la VM produce disfunci&#243;n progresiva del diafragma y se observa con frecuencia en pacientes con enfermedades cr&#237;ticas como shock s&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Tradicionalmente&#44; se han clasificado 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mecanismos de lesi&#243;n pulmonar inducida por la ventilaci&#243;n asistida&#58; barotrauma&#44; volutrauma&#44; atelectrauma y biotrauma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Sin embargo&#44; solo el biotrauma es la forma de lesi&#243;n m&#225;s relacionada con procesos de DDVI&#46; Resulta importante conocer los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que pueden desencadenar un fallo multiorg&#225;nico a causa de la DDVI con el fin de crear estrategias preventivas enfocadas a disminuir sus complicaciones&#46; El objetivo del presente art&#237;culo es describir los mecanismos fisiopatol&#243;gico del biotrauma y c&#243;mo este da origen a la disfunci&#243;n diafragm&#225;tica&#44; por diversas v&#237;as que confluyen en la prote&#243;lisis o la disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de las prote&#237;nas musculares&#44; que histol&#243;gicamente ha sido evidenciada como atrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una revisi&#243;n narrativa de la literatura no sistem&#225;tica en&#58; Clinical Key&#44; Pubmed y Google Scholar&#46; Los t&#233;rminos empleados fueron&#58; &#171;Diaphragmatic Dysfunction&#187;&#44; &#171;Mechanical Ventilation&#187;&#44; &#171;Biotrauma&#187;&#44; &#171;Proteolysis&#187; y &#171;Surface electromyography&#187;&#46; Se buscaron de manera individual y se realizaron cruces usando los conectores de b&#250;squeda &#171;AND&#187; y &#171;OR&#187;&#46; Los cruces empleados para la b&#250;squeda finalmente fueron &#171;Diaphragmatic Dysfunction&#187; 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a realizar una revisi&#243;n de los t&#237;tulos y res&#250;menes filtrando aquellos que fueran art&#237;culos originales y que abordaran temas como la fisiopatolog&#237;a de la disfunci&#243;n diafragm&#225;tica a causa de la VM&#44; los factores asociados y las cascadas moleculares implicadas en esta complicaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se limitaron a una antig&#252;edad m&#225;xima de 9 a&#241;os&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se ampli&#243; la b&#250;squeda a trav&#233;s de la consulta de las referencias de los art&#237;culos identificados en la b&#250;squeda inicial y a trav&#233;s de la opci&#243;n &#171;art&#237;culos similares&#187; presentes en Pubmed&#46; Finalmente&#44; se seleccionaron 50 art&#237;culos&#44; de los cuales 13 fueron anteriores a 2010 y conten&#237;an hallazgos importantes que hasta la fecha son vigentes o introduc&#237;an terminolog&#237;a nueva&#46; Estos manuscritos se examinaron de manera independiente por cada autor&#44; se realizaron la redacci&#243;n&#44; la edici&#243;n y la correcci&#243;n de los mismos una vez acordaron los conceptos m&#225;s relevantes&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Cambios histol&#243;gicos de la musculatura diafragm&#225;tica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El biotrauma es un tipo de lesi&#243;n pulmonar promovida por una respuesta biol&#243;gica compleja que implica la activaci&#243;n de citocinas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los mecanismos por los cuales se inducen estos sistemas de prote&#243;lisis a&#250;n no est&#225;n bien descritos&#44; pero se sabe que pueden ser activados por el aumento del estr&#233;s oxidativo o la disminuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esta cascada puede generar lesiones en regiones pulmonares que no presentan da&#241;o mec&#225;nico y ocasionar lesiones extrapulmonares que dan origen a fallo multiorg&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diafragma es un m&#250;sculo estriado&#44; sin embargo&#44; tiene particularidades fisiol&#243;gicas&#44; en comparaci&#243;n con los m&#250;sculos esquel&#233;ticos en general&#44; que lo hacen m&#225;s sensible a eventos que generen estr&#233;s oxidativo&#46; Este m&#250;sculo tiene predominio de c&#233;lulas con oxidaci&#243;n lenta de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; con un importante flujo sangu&#237;neo y presencia de numerosas mitocondrias&#44; con unidades motoras m&#250;ltiples dependientes del nervio fr&#233;nico&#44; tolerantes a la fatiga&#44; combinado con la presencia de fibras glucol&#237;ticas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>x que&#44; aunque son altamente fatigables&#44; le dan la propiedad de llevar cabo trabajo de potencia&#44; como soportar la ventilaci&#243;n en ejercicio o en capacidad vital por cortos periodos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La formaci&#243;n y la diferenciaci&#243;n de fibras musculoesquel&#233;ticas diafragm&#225;ticas est&#225; estrechamente relacionada con los mecanismos conocidos de la atrofia muscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12</span></a>&#46; Su proceso de diferenciaci&#243;n puede ocurrir incluso antes de la inervaci&#243;n y en algunas uniones neuromusculares la formaci&#243;n ocurre tiempo despu&#233;s del nacimiento&#46; Inicialmente&#44; antes de ser inervadas&#44; se asemejan a las c&#233;lulas lentas tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y los receptores de acetilcolina se ubican por todo el sarcolema&#44; siendo altamente sensibles a los neurotransmisores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La placa terminal se forma cuando la primera terminaci&#243;n nerviosa se conecta con una c&#233;lula muscular y se van generando las asociaciones de las fibras musculares con los nervios&#46; Los receptores de acetilcolina se agrupan en la membrana de la placa terminal muscular para facilitar dicho proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La inervaci&#243;n genera cambios a nivel celular muscular&#44; como la s&#237;ntesis de isoformas de miosina&#44; e incide en forma directa en el tipo de fibra muscular que se formar&#225; &#40;tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b o <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>x&#41;&#46; Las c&#233;lulas que son inervadas por motoneuronas peque&#241;as dar&#225;n lugar a las fibras musculares lentas &#40;tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41; y las c&#233;lulas inervadas por unidades motoras grandes dar&#225;n origen a las fibras musculares r&#225;pidas &#40;tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;&#46; En el diafragma hay predominio de unidades motoras peque&#241;as&#44; es decir&#44; que habr&#225; aumento de fibras musculares de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La tipificaci&#243;n de las fibras musculares y la asociaci&#243;n con la inervaci&#243;n se han relacionado con la liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span> a nivel sarcoplasm&#225;tico&#46; Las unidades motoras peque&#241;as generan potenciales de acci&#243;n de baja intensidad&#44; que liberan calcio de manera prolongada&#44; estimulando receptores nucleares que dan origen a ARNm&#44; lo que est&#225; asociado a la s&#237;ntesis de prote&#237;nas para fibras musculares con caracter&#237;sticas oxidativas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#59; si la liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span> fuera m&#225;s explosiva a frecuencias de potenciales de acci&#243;n m&#225;s altas dar&#237;a origen a fibras de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; Hoy se cree que este calcio atraviesa la membrana nuclear generando cambios transcripcionales y postranscripcionales de estas prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las diferencias ya descritas&#44; existen prote&#237;nas que se expresan dependiendo del tipo de fibra&#44; como en el caso de las prote&#237;nas sarcol&#233;micas de calcio &#40;SERCA&#41;&#44; las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subunidades de la troponina&#44; la tropomiosina y la prote&#237;na C&#46; Las diferencias entre los tipos de SERCA permite determinar la capacidad de velocidad de relajaci&#243;n entre una fibra lenta y otra r&#225;pida &#40;SERCA 1 y SERCA 2 en fibras r&#225;pidas y lentas&#44; respectivamente&#41;&#46; SERCA 1 tiene mayor actividad frente a SERCA 2 y&#44; por tanto&#44; su recaptaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span> hacia el ret&#237;culo sarcopl&#225;smico es m&#225;s r&#225;pido&#59; esto permite que las fibras lleguen al periodo de relajaci&#243;n en menor tiempo&#46; Respecto a las isoformas de troponina y tropomiosina es que se condiciona la dependencia del Ca<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span> para permitir la contracci&#243;n&#59; las fibras lentas diafragm&#225;ticas requieren menor concentraci&#243;n de calcio para desarrollar tensi&#243;n y esto se debe&#44; en gran parte&#44; a que la isoforma de troponina C solo tiene un sitio de uni&#243;n de baja afinidad para el Ca<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span>&#44; mientras que la isoforma de las fibras r&#225;pidas posee 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Secuencias de se&#241;alizaci&#243;n molecular que contribuyen al desarrollo de la atrofia muscular diafragm&#225;tica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel histopatol&#243;gico&#44; la DDVI se caracteriza por presentar atrofia muscular y disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica&#44; con una disminuci&#243;n de la relaci&#243;n longitud-tensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La atrofia muscular hace referencia a la disminuci&#243;n del n&#250;mero de sarc&#243;meros musculares causado por la inactividad muscular&#44; enfermedades desencadenantes de caquexia &#40;diabetes&#44; c&#225;ncer&#44; enfermedad cardiovascular&#44; enfermedad renal&#44; sepsis&#44; inanici&#243;n&#44; entre otras&#41;&#44; ayuno y atrofia asociada a la edad o sarcopenia&#46; Como consecuencia&#44; se produce una disminuci&#243;n del &#225;rea transversal de la fibra muscular&#44; se reducen la fuerza y la capacidad de potencia&#44; y se presenta mayor resistencia a la insulina junto con aumento de fatiga muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos moleculares que dan origen a la activaci&#243;n de sistemas proteol&#237;ticos desencadenantes de la atrofia muscular son complejos y se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Se ha descrito el papel de las ligasas de ubiquitina muscular y la caspasa-3&#44; la disminuci&#243;n de la actividad de la v&#237;a del factor de crecimiento insul&#237;nico&#47;fosfoinositol 3-cinasas&#47;prote&#237;na cinasa B &#40;IGF&#47;PI3K&#47;AKT&#41;&#44; la actividad de Forkhead box O &#40;FOXO&#41; y la se&#241;alizaci&#243;n de factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las c&#233;lulas B activadas &#40;NF-kB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La v&#237;a IGF&#47;PI3K&#47;AKT participa en la s&#237;ntesis de prote&#237;nas involucradas en la hipertrofia muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Espec&#237;ficamente&#44; la funci&#243;n de AKT es mantener la integridad y el tama&#241;o de la fibra muscular&#46; El IGF tipo 1 &#40;IGF-1&#41; es un potente estimulador de efectos mitog&#233;nicos y de crecimiento&#44; por lo que favorece el crecimiento de miofibrillas y ayuda fortalecimiento muscular durante la realizaci&#243;n del ejercicio f&#237;sico intenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por su parte&#44; PI3K regula funciones a nivel intracelular&#44; tales como la inhibici&#243;n de la apoptosis&#44; la diferenciaci&#243;n celular&#44; el metabolismo&#44; el crecimiento&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; A nivel muscular&#44; la subunidad p85 de PI3K&#44; mediante la interacci&#243;n de IGF con la activaci&#243;n del piruvato deshidrogenasa cinasa&#44; fosforila AKT&#47;PKB haciendo que se facilite la s&#237;ntesis de prote&#237;nas mediante la activaci&#243;n de la cinasa P70 S6 &#40;p70S6K&#41; y la prote&#237;na de uni&#243;n del factor de iniciaci&#243;n de la traducci&#243;n eucari&#243;tica multisubunidad 1 &#40;4E-BP1&#41;&#44; regulando as&#237; la hipertrofia del m&#250;sculo esquel&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; La reducci&#243;n en la actividad de esta v&#237;a se ha asociado al desarrollo de atrofia muscular mediante la activaci&#243;n de la caspasa 3&#44; expresi&#243;n de genes de atrofia&#44; como la ubiquitina ligasa atrogina&#44; y reducci&#243;n en la s&#237;ntesis proteica al estimular la activaci&#243;n del inhibidor de traducci&#243;n 4E-BP1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La p&#233;rdida de la actividad de la v&#237;a PI3K&#47;AKT tambi&#233;n provoca la activaci&#243;n del factor de transcripci&#243;n FOXO&#44; espec&#237;ficamente la sobreexpresi&#243;n de FOXO3a y la estimulaci&#243;n de atrogina-1&#44; junto con factores de transcripci&#243;n proteol&#237;ticos mencionados anteriormente &#40;ubiquitin-ligasas&#41;&#44; factores transcripcionales decisivos en el desarrollo r&#225;pido de atrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En el a&#241;o 2010 Hussain et al&#46; realizaron un estudio para identificar la funci&#243;n del factor de transcripci&#243;n FOXO en la activaci&#243;n de la v&#237;a autofagia-lisosoma &#40;ALP&#41; en respuesta a la VM&#59; tomaron biopsias musculares del diafragma de pacientes ventilados y encontraron que la inducci&#243;n de la v&#237;a ALP y el sistema de ubiquitina-proteasoma responsable de degradar prote&#237;nas a nivel citos&#243;lico&#44; nuclear y miofibrilar estaban estrechamente relacionados con el aumento de expresi&#243;n de genes implicados en la autofagia &#40;atrogina-1 y MURF1&#41; y un incremento en la oxidaci&#243;n de prote&#237;nas&#44; mayor expresi&#243;n y fosforilaci&#243;n del gen FOXO1 e inhibici&#243;n de la expresi&#243;n de AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro tipo de ubiquitina implicada es la ligasa Muscle RING-finger protein-2 de la titina &#40;MuRF2&#41;&#44; que se libera en los periodos de inactividad mec&#225;nica e inhibe la transcripci&#243;n al exportar el factor de respuesta s&#233;rico del n&#250;cleo al mioplasma&#46; MuRF2 tambi&#233;n provoca la degradaci&#243;n proteica mediante su uni&#243;n a la ubiquitina y est&#225; involucrada en la inhibici&#243;n de la cascada de transmisi&#243;n PI3K<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Por otra parte&#44; Muscle RING-finger protein-1 &#40;MuRF1&#41; aumenta en las primeras 24 h posteriores a la inactividad muscular&#59; esta ligasa se encarga de delimitar prote&#237;nas musculares para su posterior degeneraci&#243;n&#44; entre las cuales se encuentra la titina&#44; la miotilina&#44; la cadena pesada de miosina y la troponina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Otro factor implicado en la apoptosis muscular es la caspasa-3&#46; Corresponde a una endoproteasa que se activa gracias a las especies reactivas de ox&#237;geno y tiene la capacidad de desintegrar el complejo de actina-miosina&#44; dando paso a la activaci&#243;n de la actividad ubiquitina-proteasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la se&#241;alizaci&#243;n de NF-&#954;B implicada en la regulaci&#243;n de atrofia es activada por la citocina factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El TNF-&#945; es una citocina inflamatoria que se produce en condiciones de desgaste muscular en los periodos de enfermedad y es un componente importante en el desarrollo de atrofia en estas condiciones puesto que es un potente activador de esta v&#237;a y posee efecto catab&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En concentraciones elevadas&#44; el TNF-&#945; se encarga de degradar mioprote&#237;nas e inhibir la diferenciaci&#243;n muscular&#46; El efecto catab&#243;lico de esta citocina est&#225; determinado por NF-&#954;B y la activaci&#243;n de p38 prote&#237;na cinasa activada por mit&#243;genos &#40;p38MAPK&#41;&#44; la cuales elevan la actividad de la v&#237;a ubiquitina-proteasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el TNF-&#945; produce translocaci&#243;n nuclear del p65&#44; que corresponde a un componente de la familia del NF-&#954;B&#44; lo que genera mayor expresi&#243;n de MuRF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Otro efecto del aumento de esta citocina es una mayor expresi&#243;n de atrogina-1&#44; que se produce como respuesta a la activaci&#243;n de la p38MAPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Descripci&#243;n fisiopatol&#243;gica de los factores asociados a disfunci&#243;n diafragm&#225;tica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante un consenso en 1999 entre las sociedades American Thoracic Society&#44; European Society of Intensive Care Medicine y Soci&#233;t&#233; de R&#233;animation de Langue Fran&#231;aise se lleg&#243; a la conclusi&#243;n de que existe da&#241;o pulmonar asociado a ventilador&#46; Esto incluye da&#241;os histol&#243;gicos a nivel alveolar&#44; edema intersticial y alveolar&#44; hemorragias alveolares&#44; alveolitis neutrof&#237;lica&#44; da&#241;o alveolar difuso y membranas hialinas con abundante proliferaci&#243;n de neumocitos tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; Se encontr&#243; que&#44; a medida que la lesi&#243;n y la duraci&#243;n de la ventilaci&#243;n progresan&#44; hay una compleja remodelaci&#243;n de la arquitectura pulmonar manifestada como fibroproliferaci&#243;n&#44; formaci&#243;n de quistes y enfisema local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Otros efectos delet&#233;reos evidenciados fueron cambios en la fuerza muscular&#44; mec&#225;nica ventilatoria y asincron&#237;a con el ventilador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se describen los factores que han sido asociados a disfunci&#243;n diafragm&#225;tica&#44; como la edad&#44; la duraci&#243;n y el tipo de ventilaci&#243;n&#44; el estado nutricional y metab&#243;lico del paciente&#44; algunas comorbilidades y el uso diversos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Edad</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino sarcopenia hace referencia a la p&#233;rdida de la masa y fuerza muscular relacionada con el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La p&#233;rdida de m&#250;sculo que se da a partir de los 40 a&#241;os es del 8&#37; por cada d&#233;cada hasta los 70 a&#241;os&#44; cuando la p&#233;rdida de masa muscular asciende al 15&#37; por d&#233;cada&#46; Existe una reducci&#243;n entre el 20 y el 30&#37; de la masa muscular &#40;p&#233;rdida masa muscular cerca al 0&#44;5-1&#44;0&#37; por a&#241;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Una de las principales caracter&#237;sticas de la sarcopenia en el m&#250;sculo diafragma es la atrofia selectiva y la reducci&#243;n de las fibras musculares tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>x o <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b&#59; esto se debe a que son las fibras que generan mayor fuerza y&#44; por tanto&#44; son m&#225;s susceptibles de lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Existe&#44; adem&#225;s&#44; un aumento del &#237;ndice de fatiga en un 15&#37; y una disminuci&#243;n de la fuerza muscular del 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios realizados para evaluar las consecuencias de la sarcopenia en el diafragma a nivel funcional determinaron que la presi&#243;n transdiafragm&#225;tica m&#225;xima que se generaba mediante la maniobra de expulsi&#243;n-Mueller estaba reducida entre un 13 y un 25&#37; en el grupo poblacional entre los 65-83 a&#241;os de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Tambi&#233;n se determin&#243; que las maniobras de evacuaci&#243;n&#44; tales como estornudar o toser&#44; se ven afectadas&#44; ya que requieren mayor cantidad de fuerza muscular y en los pacientes de edad avanzada que se encuentra afectada ten&#237;an mayor predisposici&#243;n al desarrollo de enfermedades respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En los m&#250;sculos respiratorios existe evidencia de la disminuci&#243;n de la fuerza que se acompa&#241;a de una ca&#237;da de 0&#44;8 a 2&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#47;a&#241;o de la presi&#243;n inspiratoria m&#225;xima entre los 65 y los 85 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha postulado que&#44; con el paso de los a&#241;os&#44; aparece remodelaci&#243;n de las fibras musculares&#44; en la que las fibras de miosina r&#225;pidas son reemplazadas por isoformas de tipo lento&#59; esto se ha asociado con los cambios en las frecuencias de descarga de los potenciales de acci&#243;n y la presencia del fen&#243;meno de denervaci&#243;n en las fibras musculares sarcop&#233;nicas del m&#250;sculo diafragma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores que dan paso al desarrollo de la sarcopenia son diversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Entre ellos se encuentran las alteraciones en la s&#237;ntesis y la degradaci&#243;n de prote&#237;nas&#44; la inflamaci&#243;n&#44; las alteraciones hormonales y la disfunci&#243;n mitocondrial&#59; la mayor&#237;a de estos se relacionan con el incremento del estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; que concuerda con la teor&#237;a de los radicales libres implicados en el envejecimiento que fue propuesta por Denham Harman en 1956<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En cuanto a la disfunci&#243;n mitocondrial y su asociaci&#243;n con el envejecimiento&#44; se han encontrado mutaciones y reducciones en el ADN mitocondrial&#44; alteraciones de se&#241;alizaci&#243;n en las v&#237;as de apoptosis&#44; disminuci&#243;n en la actividad de la cadena de transporte de electrones y aumento en la producci&#243;n mitocondrial de radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El mecanismo por el cual se desarrollan todas estas alteraciones a&#250;n no es claro&#44; pero se ha asociado al coactivador-1&#945; del receptor-&#947; activado por proliferaci&#243;n de los peroxisomas como un factor clave en la disminuci&#243;n de la mitocondriog&#233;nesis presente en el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Adicionalmente con la edad&#44; se incrementan interleucinas &#40;IL&#41; implicadas en la disfunci&#243;n muscular &#40;IL-1&#44; IL-6&#41;&#44; as&#237; como el TNF-&#945;&#44; que se une a los receptores del sarcolema estimulando la s&#237;ntesis de radicales libres&#46; As&#237; mismo&#44; el NF-&#954;B se encuentra elevado y su activaci&#243;n de forma cr&#243;nica es uno de los factores m&#225;s importantes en la p&#233;rdida de masa muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la disminuci&#243;n de hormonas con efecto anab&#243;lico a nivel muscular&#44; los esteroides sexuales&#44; espec&#237;ficamente testosterona y estr&#243;geno&#44; son los m&#225;s importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La disminuci&#243;n de la testosterona se relaciona con la p&#233;rdida de masa y fuerza muscular en hombres y mujeres&#59; la deficiencia de estr&#243;genos en la mujer durante la menopausia tiene efectos parecidos&#46; Estas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hormonas tienen la capacidad de inhibir la s&#237;ntesis de IL-1 e IL-6 y al disminuirse permiten que las interleucinas inflamatorias den paso al da&#241;o muscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Duraci&#243;n y tipo de ventilaci&#243;n mec&#225;nica</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modo de ventilaci&#243;n m&#225;s utilizado es el asistida-controlado &#40;71&#44;6&#37;&#41;&#44; seguido de ventilaci&#243;n mandatoria intermitente sincronizada con presi&#243;n de soporte &#40;6&#44;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; El modo ventilatorio es determinante&#44; al igual que el tiempo de duraci&#243;n de la VM para la aparici&#243;n de disfunci&#243;n muscular diafragm&#225;tica&#46; La VM puede generar atrofia y debilidad diafragm&#225;tica si la presi&#243;n y el flujo administrado se hacen de manera excesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem s&#44; en algunos pacientes&#44; se ha evidenciado que la atrofia diafragm&#225;tica por desuso disminuye en promedio cerca del 6&#37; al d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia indica que despu&#233;s de 12 h de VM controlada se presenta un aumento de la actividad de calpa&#237;na y proteasoma&#44; y la degradaci&#243;n de la prote&#237;na diafragm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; El factor de crecimiento similar a la insulina tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;IFG-I&#41; y la prote&#237;na 1 de diferenciaci&#243;n miog&#233;nica &#40;MyoD&#41; est&#225;n implicados en la regulaci&#243;n&#44; la producci&#243;n y la transcripci&#243;n de las prote&#237;nas contr&#225;ctiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La actividad de IFG-I y MyoD pasadas las 18-24 h de VM controlada o pasividad diafragm&#225;tica presentan supresi&#243;n de su actividad&#59; tras 18 h aumenta el estr&#233;s oxidativo y la actividad de proteasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La reducci&#243;n de la secci&#243;n transversal diafragm&#225;tica tambi&#233;n se observ&#243; en este periodo de VM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El mecanismo que m&#225;s se asocia a atrofia es el incremento de la prote&#243;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#59; en animales se ha encontrado que existe adem&#225;s disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica&#59; en mayor medida&#44; la s&#237;ntesis de prote&#237;na de cadena pesada de miosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Otro problema asociado a la VM es la p&#233;rdida de la actividad el&#233;ctrica en el diafragma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Este hecho genera como consecuencia problemas en el proceso de transcripci&#243;n de factores reguladores musculares&#44; que se traducen en cambios de los tipos de fibra muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Estado nutricional y metab&#243;lico</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de malnutrici&#243;n en los pacientes hospitalizados oscila entre el 30 y 60&#37;&#44; y es m&#225;s alta en los pacientes cr&#237;ticos&#46; Durante la anorexia&#44; la p&#233;rdida muscular ocurre con mayor rapidez&#44; incluso podr&#237;a llegar a una disminuci&#243;n de 1&#37; por d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Las alteraciones metab&#243;licas implican mayor gasto energ&#233;tico y d&#233;ficit de nutrientes&#44; as&#237; como disminuci&#243;n de la absorci&#243;n o la disponibilidad de estos nutrientes durante el periodo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En estados hipermetab&#243;licos se produce incremento de hormonas catab&#243;licas &#40;glucag&#243;n&#44; adrenalina y cortisol&#41; y citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; as&#237; como la inhibici&#243;n de hormonas anab&#243;licas &#40;insulina y testosterona&#41;&#46; Al prolongarse el estado catab&#243;lico&#44; se induce la disminuci&#243;n de la masa muscular&#44; la fuerza muscular y la respuesta inmunitaria&#44; aumentando la susceptibilidad a infecciones graves y el fallo de &#243;rganos vitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desequilibrio hormonal ha sido fuertemente asociado a la aparici&#243;n de hiperglucemia con valores por encima de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La hiperglucemia como resultado de la resistencia a la insulina es com&#250;n en los pacientes que se encuentran en cuidados cr&#237;tico&#44; aun si no tienen antecedentes de diabetes mellitus&#44; lo cual es un factor pron&#243;stico negativo a corto&#44; medio y largo plazo en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Este estado hipergluc&#233;mico favorece el almacenamiento de l&#237;pidos en forma de triglic&#233;ridos y lipoprote&#237;nas de baja densidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; las prote&#237;nas de fase aguda asociadas con lesi&#243;n&#44; inflamaci&#243;n o sepsis reducen el colesterol plasm&#225;tico&#44; ya que disminuye el contenido de lipoprote&#237;nas de alta densidad y empeoran la situaci&#243;n metab&#243;lica de estos pacientes&#46; Tambi&#233;n se producen cambios en la composici&#243;n de prote&#237;nas y l&#237;pidos de las lipoprote&#237;nas&#44; aumentando las propiedades aterog&#233;nicas e inflamatorias de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La disminuci&#243;n de la utilizaci&#243;n de sustratos lip&#237;dicos como fuente energ&#233;tica provoca prote&#243;lisis&#44; generando una disminuci&#243;n de la masa muscular&#44; mayor riesgo de infecciones&#44; fallo multiorg&#225;nico y en el peor de los casos la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Comorbilidades</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las comorbilidades m&#225;s frecuentes en pacientes que requieren VM son&#58; diabetes mellitus&#44; sepsis&#44; hipertensi&#243;n e infarto agudo de miocardio&#46; Otras complicaciones que pueden estar presente durante la ventilaci&#243;n son&#58; el s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo&#44; la neumon&#237;a asociada a VM&#44; la sepsis&#44; el shock cardiog&#233;nico&#44; la insuficiencia renal aguda&#44; la insuficiencia hep&#225;tica&#44; la coagulopat&#237;a multifactorial&#44; quemaduras&#44; acidosis respiratoria y acidosis metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;42&#44;45</span></a>&#46; Varios de estos s&#237;ndromes o estados patol&#243;gicos pueden potenciar la disfunci&#243;n del diafragma por la alteraci&#243;n metab&#243;lica en las prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; En la sepsis&#44; el s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria sist&#233;mica aumenta las citocinas proinflamatorias &#40;TNF-&#945;&#44; IL-6&#44; IL-1&#44; IL-1&#946;&#41;&#44; el &#243;xido n&#237;trico y los radicales libres que favorecen la actividad de las v&#237;as proteol&#237;ticas&#44; por lo que se espera que&#44; al inhibir estas v&#237;as&#44; se puedan alterar el curso y la progresi&#243;n de la miopat&#237;a s&#233;ptica&#44; y reducir potencialmente la aparici&#243;n de debilidad muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; La IL-1&#946; disminuye la fosforilaci&#243;n de factor de iniciaci&#243;n de la traducci&#243;n eucari&#243;tica 4 gamma &#40;eIF4G&#41;&#44; alterando la traducci&#243;n de las prote&#237;nas sarcopl&#225;smicas y miofibrilares en los m&#250;sculos de contracci&#243;n r&#225;pida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">F&#225;rmacos y su asociaci&#243;n con la disfunci&#243;n diafragm&#225;tica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los glucocorticoides &#40;GC&#41; exacerban las anomal&#237;as metab&#243;licas inducidas por la enfermedad cr&#237;tica aguda y a altas dosis generan trastornos neuromusculares que producen disfunci&#243;n muscular perif&#233;rica y respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los GC est&#225; asociado a disfunci&#243;n muscular por la inhibici&#243;n del anabolismo y el efecto catab&#243;lico proteico&#46; Al inhibirse el anabolismo&#44; la s&#237;ntesis de prote&#237;nas se inhibe por diversos mecanismos&#59; entre de ellos est&#225;n la inhibici&#243;n en el transporte de amino&#225;cidos a nivel muscular y la inhibici&#243;n de la acci&#243;n estimuladora de la insulina y de IGF-1 sobre la fosforilaci&#243;n de la prote&#237;na de uni&#243;n el F4G y la proteincinasa ribosomal S6&#44; factores determinantes en la traducci&#243;n del ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; La miog&#233;nesis tambi&#233;n se ve afectada debido a la baja regulaci&#243;n de la miogenina&#44; factor de transcripci&#243;n indispensable para la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas sat&#233;lite en fibras musculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Se ha encontrado que los mediadores intracelulares relacionados con el desgaste muscular&#44; como FOXO&#44; GSK3&#946;&#44; C&#47;EBPb&#44; p300&#44; REDD1 y ATF4&#44; se encuentran elevados por el exceso de GC&#44; mientras que la fosforilaci&#243;n de S6K1 y 4E-BP1 se reduce<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro grupo de medicamentos responsables de estimular atrofia por reposo y desuso muscular son los bloqueadores neuromusculares &#40;BNM&#41;&#44; que disminuyen la excitaci&#243;n celular provocando alteraciones en la neurotransmisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; El uso prolongado de BNM en conjunto con esteroides y en presencia de inmovilizaci&#243;n prolongada estimula la debilidad muscular y&#44; en algunos casos&#44; la miopat&#237;a aguda necrosante&#46; Este tipo de miopat&#237;a es de recuperaci&#243;n lenta y genera secuelas discapacitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El biotrauma corresponde a una reacci&#243;n inflamatoria de los m&#250;sculos respiratorios&#46; Las bases v&#237;as moleculares principales que sustentan el desarrollo de esta lesi&#243;n se basan en el aumento de la concentraci&#243;n de las ligasas de ubiquitina muscular y caspasa-3&#59; estas favorecen la atrofia y el desgaste muscular por activaci&#243;n de la v&#237;a ALP&#44; la disminuci&#243;n de la actividad de la v&#237;a IGF&#47;PI3K&#47;AKT responsable de mantener la integridad muscular&#44; la sobreexpresi&#243;n de FOXO&#44; que favorece el desarrollo r&#225;pido de atrofia&#44; y la se&#241;alizaci&#243;n NF-kappa B&#44; que produce activaci&#243;n de TNF-&#945;&#46; La familia de citocinas proinflamatorias&#44; de la cual forma parte el TNF-&#945;&#44; tiene la capacidad de producir translocaci&#243;n en uno de los componentes del NF-kB &#40;p65&#41; y activar a p38MAPK&#46; Este proceso genera&#44; en &#250;ltima instancia&#44; la inhibici&#243;n de la diferenciaci&#243;n celular&#44; la degradaci&#243;n de mioprote&#237;nas y una mayor expresi&#243;n de genes atr&#243;ficos&#44; tales como MuRF1 y atrogina 1&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen condiciones que estimulan la activaci&#243;n de estas v&#237;as con mayor velocidad&#59; entre los factores m&#225;s conocidos se encuentran la edad&#44; el tipo y el tiempo de VM utilizada&#44; el estado nutricional y metab&#243;lico del paciente&#44; la presencia de comorbilidades&#44; entre las que destaca la sepsis&#44; y el uso de f&#225;rmacos&#44; como los glucocorticoides y los bloqueadores neuromusculares&#46; Todas estas alteraciones moleculares o condiciones implican un elevado riesgo de fracaso en la extubaci&#243;n&#44; por lo que se hacen necesario nuevos estudios que aporten informaci&#243;n sobre c&#243;mo disminuir su impacto sobre la disfunci&#243;n diafragm&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo no cont&#243; con ninguna fuente de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 00349356
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.redar.2019.12.002

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2021 Enero	2	5	7
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2020 Septiembre	10	4	14
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2020 Julio	3	4	7
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